CN112481319B - 一种氨基甲酸酯的绿色合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种氨基甲酸酯的绿色合成方法。本发明属于氨基甲酸酯的制备领域。本发明为解决现有氨基甲酸酯类化合物合成过程中存在的合成步骤多、副产物较多、分离纯化困难、金属催化剂失活、反应条件苛刻的技术问题。本发明的方法：步骤1、室温搅拌状态下，向反应容器中加入碳酸二酯类化合物、反应溶剂、催化剂和氨基供体，于25～60℃下反应4h～48h；步骤2、反应液冷却后过滤回收催化剂，向所得滤液加入有机溶剂A，随后加入pH调节剂，调节pH至中性，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入有机溶剂B，过滤浓缩，得到氨基甲酸酯。本发明以碳酸二酯类化合物为原料，经高效酶催化胺解反应制备氨基甲酸酯类化合物，整体技术路线简单、副产物少、反应条件温和、原子利用率高。

Description

一种氨基甲酸酯的绿色合成方法
技术领域
本发明属于氨基甲酸酯的制备领域，具体涉及一种氨基甲酸酯的绿色合成方法。
背景技术
氨基甲酸酯类化合物是指结构中含有-NH(CO)-基团的一类化合物，化学结构通式如下所示：
Figure BDA0002827763460000011
其中R1为烷基或芳香基，R2，R3为H、烷基、芳香基或不饱和烃基，因此氨基甲酸酯类化合物可视为氨基甲酸的之类化合物。氨基甲酸类化合物具有广泛的应用，如甲萘威、呋喃丹、涕灭威、灭多威、拉维因、西维因等都是典型的氨基甲酸酯类农药，在医药领域氨基甲酸酯类主要应用为局部麻醉药，在纺织领域纤维素氨基甲酸酯被誉为环境友好型纤维素纤维，此外氨基甲酸酯类化合物还被广泛应用于有机合成中间体、树脂合成等领域。
传统工业合成氨基甲酸酯类化合物主要由剧毒光气、胺类及醇反应制得，此方法技术复杂，合成步骤长，分离纯化困难，所得产品中残留氯难以去除，且副产物盐酸易腐蚀设备，因此非光气法合成氨基甲酸酯类化合物成为研究热点。目前报道的新合成路线有如下几种：1.硝基还原羰基化法，主要指以羰基源CO和有机胺为原料进行的反应，如刘长春等(TiO2负载Pd-Fe催化氟代硝基苯羰基化合成氨基甲酸酯[J]有机化学，2010,6(30)：843-848)采用TiO2负载Pd-Fe催化氟代硝基苯羰基化合成氨基甲酸酯，利用Fe和Pd共存催化剂提高了该反应的催化活性、转化率和产物选择性，但此类方法存在CO利用率较低、反应条件苛刻、催化剂失活等问题。2.氨基氧化羰化法，以有机胺为底物，CO为羰基化试剂，在催化剂存在下有机胺、CO、氧气和醇合成氨基甲酸酯的方法，如华中科技大学陈丽娟(催化羰化法合成氨基甲酸酯研究进展[J]现代化工，2009，66(29):11-18)采用Co-salen催化体系催化苯胺氧化羰化合成苯胺基甲酸甲酯，制备的苯氨基甲酸甲酯收率为51.8％，但该类方法副反应较多、易爆炸、限制了工业应用。3.尿素醇解法，以尿素和醇类为原料一步醇解合成氨基甲酸酯的方法，此方法易于合成小分子的氨基甲酸酯，经济效益很高，如戴春华(间歇法合成氨基甲酸正丙酯的研究[J]天然气化工,2007,33:24-36)采用尿素和醇类在间歇反应釜中合成氨基甲酸酯，可以70％以上收率制备氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯等化合物，但该类方法会有大量副产物氨气生成抑制反应的正向进行，且反应条件需高温高压。
除上述技术外，有机碳酸酯法以有机碳酸酯和胺为原料合成氨基甲酸酯，此路线工艺明确，反应条件较温和，且反应过程中生成的醇类可被回收再利用生产此反应原料有机碳酸酯，因此原子利用率高，如孙大雷等人以碳酸二甲酯在均相催化剂Zn(OAc)2、多相催化剂ZnAlPO4(碳酸酯胺解合成氨基甲酸酯反应动力学研究[J]湖南大学学报，2006，3(33)：102-105；ZnAlPO4催化绿色合成六亚甲基二氨基甲酸甲酯[J]分子催化，2007,8：409-410)催化下发生氨解，合成六亚甲基二氨基甲酸甲酯，康友贵等人(正丁基氨基甲酸甲酯的清洁合成研究[D]宁夏：宁夏大学.2006)以醋酸铅为催化剂催化碳酸二甲酯和正丁胺合成正丁基氨基甲酸甲酯，但该类反应过程中有机碳酸酯同时担任羰基化试剂和甲基化试剂，反应的转化率和收率较低，且存在催化剂易失活、分离纯化复杂等问题，制约了该类技术的发展。因此，采用高活性、温和的催化剂提高碳酸酯类化合物与有机胺的转化率、减少副反应发生，成为该技术的核心问题。
发明内容
本发明为解决现有氨基甲酸酯类化合物合成过程中存在的合成步骤多、副产物较多、分离纯化困难、金属催化剂失活、反应条件苛刻的技术问题，而提供了一种氨基甲酸酯的绿色合成方法。
本发明的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法按以下步骤进行：
步骤1、室温搅拌状态下，向反应容器中加入碳酸二酯类化合物、反应溶剂、催化剂和氨基供体，于25～60℃下反应4h～48h；
步骤2、反应液冷却后过滤回收催化剂，向所得滤液加入有机溶剂A，随后加入pH调节剂，调节pH至中性，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入有机溶剂B，过滤浓缩，得到氨基甲酸酯。
进一步限定，步骤1中所述碳酸二酯类化合物为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二正丙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二正丁酯、碳酸二苄酯中的一种。
进一步限定，步骤1中所述反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、叔丁醇、离子液体、超临界二氧化碳中的一种或几种按任意比的混合物。
进一步限定，步骤1中所述碳酸二酯类化合物的质量与反应溶剂的体积的比为1g：
(5～20)mL。
进一步限定，步骤1中所述催化剂为生物酶催化剂或固定化酶催化剂。
进一步限定，所述生物酶催化剂为脂肪酶PS-CI、CAL-B、PPL，酯水解酶，木瓜蛋白酶，猪胰蛋白酶，蛋白酶K中的一种或几种按任意比的混合物，所述生物酶催化剂与碳酸二酯类化合物的质量比为(0.01～0.25)：1。
进一步限定，所述固定化酶催化剂为固定于固相多孔材料的生物酶催化剂，所述固定化酶催化剂与碳酸二酯类化合物的质量比为(0.1～1)：1。
进一步限定，所述固定方法具体为：将多孔材料和缓冲液于室温下搅拌混合，然后加入交联剂，于30～35℃下振荡活化0.5h～2h，加入生物酶催化剂，于35～40℃下振荡反应6h～12h，抽滤，水洗，20～35℃下真空干燥，得到固定化酶催化剂，所得固定化酶催化剂于4℃低温保存。
进一步限定，所述多孔材料为聚苯乙烯骨架多孔材料、氧化硅骨架多孔材料、壳聚糖复合水凝胶材料或金属有机骨架材料。
进一步限定，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液(PBS)、三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲液(Tris-HCl)、碳酸钠缓冲液中的一种；所述缓冲液pH值为7.0～14。
进一步限定，所述交联剂为戊二醛、二乙烯基砜、(3-氨丙基)三甲氧基硅烷、(3-巯丙基)三甲氧基硅烷或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐。
进一步限定，所述多孔材料与生物酶催化剂的质量比为(1～20)：1。
进一步限定，所述多孔材料的质量与缓冲液的体积的比为1g：(10～100)mL。
进一步限定，所述交联剂与生物酶催化剂的质量比为(5～20)：1。
进一步限定，步骤1中所述氨基供体为氨水溶液、氨气、苯胺、甲胺、乙胺中的一种或几种按任意比的混合物；其中氨水溶液的质量分数为10％～28％。
进一步限定，步骤1中所述氨基供体与碳酸二酯类化合物的物质的量的比为(1～5)：1。
进一步限定，步骤1中于45℃下反应12h。
进一步限定，步骤2中所述有机溶剂A为乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种按任意比的混合物。
进一步限定，步骤2中所述有机溶剂A与滤液的体积比为(1～3):1。
进一步限定，步骤2中所述pH调节剂为稀盐酸、稀硫酸或冰乙酸。
进一步限定，步骤2中所述有机溶剂B为乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿中的一种或几种按任意比的混合物。
进一步限定，步骤2中所述有机溶剂B与浓缩后滤液的体积比为(0.25～1)：1。
本发明与现有技术相比具有的显著效果：
1)本发明选取便宜的碳酸二酯类化合物为原料，以高效温和的酶催化反应制备氨基酯类化合物，是一条绿色安全的制备方法。
2)本发明解决了现有氨基酯类化合物合成过程存在步骤多、需高温高压等苛刻反应条件、金属催化剂失活等问题，以碳酸二酯类化合物为原料，选取高效生物酶并构建相关酶固载材料，以酶催化氨解反应制备氨基甲酸酯类化合物，反应条件温和、原子利用率高、路线短。
3)本发明制备的氨基甲酸酯类化合物，能够快速的与酶催化剂分离，经简单高效的中和、萃取、浓缩即可分离纯化，避免了产品变质分解，具有经济高效的优势。
附图说明
图1为碳酸二甲酯标准品气相色谱谱图；
图2为氨基甲酸甲酯标准品气相色谱谱图；
图3为具体实施方式二的氨基甲酸甲酯酶催化反应1h跟踪检测结果；
图4为具体实施方式二的氨基甲酸甲酯酶催化反应12h跟踪检测结果；
图5为具体实施方式二的氨基甲酸甲酯定量标准曲线图；
图6为具体实施方式二的氨基甲酸甲酯产品气相色谱谱图；
图7为具体实施方式二的氨基甲酸甲酯核磁表征(1H NMR in d6-DMSO)；
图8为具体实施方式二的氨基甲酸甲酯核磁表征(13C NMR in d6-DMSO)。
具体实施方式
具体实施方式一(氨基甲酸甲酯合成)：本实施方式的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法按以下步骤进行：
步骤1.室温搅拌状态下，向500mL茄形瓶中加入碳酸二甲酯(22.5g，250mmol)、甲苯(250mL)、脂肪酶(源自褶皱假丝酵母Type VII酶活力单位≥700unit/mg，1.25g)和质量分数为25％的氨水(51mL，750mmol)，于45℃下反应12h；
步骤2.反应液冷却后过滤回收催化剂，向所得滤液加入无水乙醇250mL，随后加入冰乙酸调节pH＝7，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入乙酸乙酯(100mL)，过滤浓缩，得到氨基甲酸甲酯13.1g，收率83％。
具体实施方式二(氨基甲酸甲酯合成)：本实施方式的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法按以下步骤进行：
步骤1.室温搅拌状态下，向500mL茄形瓶中加入碳酸二甲酯(22.5g，250mmol)、甲苯(250mL)、固定化酶催化剂NKA-II-A(10g)和质量分数为25％的氨水(51mL，750mmol)，于45℃下反应12h；
其中，所述固定化酶催化剂NKA-II-A的制备方法如下：将NKA-II超高交联树脂(10g)和PBS缓冲液(0.1mol/L，100mL，pH＝7.5)于室温下搅拌混合20min，然后加入戊二醛水溶液(5mL，20％,w/v)，于30℃下振荡活化0.5h，加入脂肪酶(1.25g，源自褶皱假丝酵母Type VII酶活力单位≥700unit/mg)，于37℃下振荡反应6h，抽滤，蒸馏水洗3次(50mL*3)，25℃下真空干燥24h，得到固定化酶催化剂NKA-II-A，于4℃低温保存；
步骤2.反应液冷却后过滤回收树脂，向所得滤液加入无水乙醇100mL，随后加入冰乙酸调节pH＝7，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入乙酸乙酯(100mL)，过滤浓缩，得到氨基甲酸甲酯13.70g，收率81％。
具体实施方式三(氨基甲酸甲酯合成)：本实施方式的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法按以下步骤进行：
步骤1.室温搅拌状态下，向500mL茄形瓶中加入碳酸二甲酯(22.5g，250mmol)、甲苯(250mL)、固定化酶催化剂CTS-A(10g)和质量分数为25％的氨水(51mL，750mmol)，于45℃下反应12h；
其中，所述固定化酶催化剂CTS-A的制备方法如下：将壳聚糖复合水凝胶材料(10g)和碳酸钠缓冲液(333mmol/L，200mL，pH＝12.5)于室温下搅拌混合，然后加入二乙烯基砜(7.5mL)，于30℃下振荡活化0.5h，加入脂肪酶(0.5g，源自褶皱假丝酵母TypeVII酶活力单位≥700unit/mg)，于37℃下振荡反应12h，抽滤，蒸馏水洗3次(50mL*3)，25℃下真空干燥24h，得到固定化酶催化剂CTS-A，于4℃低温保存；
步骤2.反应液冷却后过滤回收树脂，向所得滤液加入无水乙醇100mL，随后加入冰乙酸调节pH＝7，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入乙酸乙酯(100mL)，过滤浓缩，得到氨基甲酸酯13.70g，收率81％。
具体实施方式四(氨基甲酸乙酯合成)：本实施方式的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法按以下步骤进行：
步骤1.室温搅拌状态下，向500mL茄形瓶中加入碳酸二乙酯(29.65g，250mmol)、甲苯(250mL)、固定化酶催化剂NKA-II-A(10g)和质量分数为25％的氨水(51mL，750mmol)，于45℃下反应12h；
其中，所述固定化酶催化剂NKA-II-A的制备方法如下：将NKA-II超高交联树脂(10g)和PBS缓冲液(0.1mol/L，100mL，pH＝7.5)于室温下搅拌混合20min，然后加入戊二醛水溶液(5mL，20％,w/v)，于30℃下振荡活化0.5h，加入脂肪酶(1.25g，源自褶皱假丝酵母Type VII酶活力单位≥700unit/mg)，于37℃下振荡反应6h，抽滤，蒸馏水洗3次(50mL*3)，25℃下真空干燥24h，得到固定化酶催化剂NKA-II-A，于4℃低温保存；
步骤2.反应液冷却后过滤回收树脂，向所得滤液加入无水乙醇100mL，随后加入冰乙酸调节pH＝7，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入乙酸乙酯(100mL)，过滤浓缩，得到氨基甲酸乙酯18.46g，收率83％。
具体实施方式五(氨基甲酸丙酯合成)：本实施方式的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法按以下步骤进行：
步骤1.室温搅拌状态下，向500mL茄形瓶中加入碳酸二异丙酯(36.5g，250mmol)、甲苯(250mL)、固定化酶催化剂NKA-II-A(10g)和质量分数为25％的氨水(51mL，750mmol)，于45℃下反应12h；
其中，所述固定化酶催化剂NKA-II-A的制备方法如下：将NKA-II超高交联树脂(10g)和PBS缓冲液(0.1mol/L，100mL，pH＝7.5)于室温下搅拌混合20min，然后加入戊二醛水溶液(5mL，20％,w/v)，于30℃下振荡活化0.5h，加入脂肪酶(1.25g，源自褶皱假丝酵母Type VII酶活力单位≥700unit/mg)，于37℃下振荡反应6h，抽滤，蒸馏水洗3次(50mL*3)，25℃下真空干燥24h，得到固定化酶催化剂NKA-II-A，于4℃低温保存；
步骤2.反应液冷却后过滤回收树脂，向所得滤液加入无水乙醇100mL，随后加入冰乙酸调节pH＝7，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入乙酸乙酯(100mL)，过滤浓缩，得到氨基甲酸异丙酯20.81g，收率81％。
具体实施方式六(氨基甲酸苄酯合成)：本实施方式的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法按以下步骤进行：
步骤1.室温搅拌状态下，向500mL茄形瓶中加入碳酸二苄酯(5g，20mmol)、甲苯(25mL)、固定化酶催化剂NKA-II-A(10g)和质量分数为25％的氨水(5mL，75mmol)，于45℃下反应12h；
其中，所述固定化酶催化剂NKA-II-A的制备方法如下：将NKA-II超高交联树脂(10g)和PBS缓冲液(0.1mol/L，100mL，pH＝7.5)于室温下搅拌混合20min，然后加入戊二醛水溶液(5mL，20％,w/v)，于30℃下振荡活化0.5h，加入脂肪酶(1.25g，源自褶皱假丝酵母Type VII酶活力单位≥700unit/mg)，于37℃下振荡反应6h，抽滤，蒸馏水洗3次(50mL*3)，25℃下真空干燥24h，得到固定化酶催化剂NKA-II-A，于4℃低温保存；
步骤2.反应液冷却后过滤回收树脂，向所得滤液加入无水乙醇25mL，随后加入冰乙酸调节pH＝7，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入乙酸乙酯(10mL)，过滤浓缩，得到氨基甲酸苄酯2.42g，收率80％。
检测试验
试验一：气相色谱检测碳酸二甲酯标准品、氨基甲酸甲酯标准品、具体实施方式二的氨基甲酸甲酯以及具体实施方式二酶催化反应过程进行跟踪检测，检测条件如下：
(1)气相色谱仪：Agilent Technologies 7890B GC System
(2)气相色谱柱：Agilent INOWAX,30m*0.250mm*0.25μm
(3)检测条件：前进样口温度：270℃，前检测器温度：260℃，升温程序：起始温度50℃，以5℃/min升温至180℃，然后以20℃/min升温至240℃，保留5min。
得到图1-4、6所示的气相色谱谱图以及如图5所示的氨基甲酸甲酯标准品的定量标准曲线。
试验二、对具体实施方式二的氨基甲酸甲酯产品进行纯度检测：称取氨基甲酸甲酯产品(100mg)溶于无水乙醇(100mL)，配制为1000mg/L溶液，经气相色谱测定如图6所示的氨基甲酸甲酯样品气相色谱谱图，定量结果为991.3mg/L，纯度99.1％。
试验三：对具体实施方式二的氨基甲酸甲酯进行核磁检测，得到如图7所示的核磁氢谱谱图和如图8所示的核磁碳谱谱图。

Claims (7)

1.一种氨基甲酸酯的绿色合成方法，其特征在于，该合成方法按以下步骤进行：
步骤1、室温搅拌状态下，向反应容器中加入碳酸二酯类化合物、反应溶剂、催化剂和氨基供体，于45℃下反应12h；所述氨基供体为氨水溶液，所述氨基供体与碳酸二酯类化合物的物质的量的比为（1~5）：1；所述催化剂为生物酶催化剂或固定化酶催化剂，所述生物酶催化剂为源自褶皱假丝酵母 Type VII 脂肪酶，酶活力单位≥700 unit/mg，所述固定化酶催化剂为固定于固相多孔材料的生物酶催化剂，所述氨水溶液的质量分数为10%~28%；
步骤2、反应液冷却后过滤回收催化剂，向所得滤液加入有机溶剂A，随后加入pH调节剂，调节pH至中性，浓缩，然后向浓缩后滤液中加入有机溶剂B，过滤浓缩，得到氨基甲酸酯，所述有机溶剂A为无水乙醇，所述有机溶剂B为乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法，其特征在于，步骤1中所述碳酸二酯类化合物为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二正丙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二正丁酯、碳酸二苄酯中的一种，步骤1中所述反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、叔丁醇、离子液体、超临界二氧化碳中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法，其特征在于，步骤1中所述碳酸二酯类化合物的质量与反应溶剂的体积的比为1g：（5~20）mL。
4.根据权利要求1所述的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法，其特征在于，所述固定方法具体为：将多孔材料和缓冲液于室温下搅拌混合，然后加入交联剂，于30~35℃下振荡活化0.5h~2 h，加入生物酶催化剂，于35~40℃下振荡反应6h~12h，抽滤，水洗，20~35℃下真空干燥，得到固定化酶催化剂，所得固定化酶催化剂于4℃低温保存。
5.根据权利要求4所述的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法，其特征在于，所述多孔材料为聚苯乙烯骨架多孔材料、氧化硅骨架多孔材料、壳聚糖复合水凝胶材料或金属有机骨架材料，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液、三（羟甲基）氨基甲烷-盐酸缓冲液、碳酸钠缓冲液中的一种；所述缓冲液pH值为7.0~14，所述交联剂为戊二醛、二乙烯基砜、（3-氨丙基）三甲氧基硅烷、（3-巯丙基）三甲氧基硅烷或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述多孔材料与生物酶催化剂的质量比为（1~20）：1，所述多孔材料的质量与缓冲液的体积的比为1g：（10~100）mL，所述交联剂与生物酶催化剂的质量比为（5~20）：1。
6.根据权利要求1所述的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂A与滤液的体积比为（1~3）:1，步骤2中所述pH调节剂为稀盐酸、稀硫酸或冰乙酸。
7.根据权利要求1所述的一种氨基甲酸酯的绿色合成方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂B与浓缩后滤液的体积比为（0.25~1）：1。
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