JP2020040894A - プレガバリンの精製方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】プレガバリンを高収率で精製できる方法を提供する。【解決手段】粗プレガバリンを、含水率が５０〜８０重量％の２−プロパノールと水との混合溶媒に溶解した後、冷却し、晶析した結晶を取得することを含む、プレガバリンの精製方法。【選択図】なし
Description
本発明は、プレガバリンの精製方法に関する。
神経障害性疼痛の治療剤として、以下の構造で示されるプレガバリン（（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）が知られている。
プレガバリンは医薬品であるため、高純度が要求される。その精製方法として、例えば、特許文献１〜６には、粗プレガバリンを、過剰量の２−プロパノールと水との混合溶媒に加熱溶解後、冷却することにより、精製プレガバリンを取得することが記載されている。
プレガバリンを高収率で精製できる方法が望まれている。
本発明者らは上記課題を解決するため、種々検討の結果、２−プロパノールと水との混合溶媒について、水の含有率を高くすることにより、予想外にも、精製プレガバリンを高収率で取得できることを見出し、発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
すなわち本発明は、以下の通りである。
［１］ 粗プレガバリンを、含水率が５０〜８０重量％の２−プロパノールと水との混合溶媒に溶解した後、冷却し、晶析した結晶を取得することを含む、プレガバリンの精製方法。
［２］ 含水率が６５〜７５重量％である、上記［１］に記載のプレガバリンの精製方法。
［３］ 冷却が、１０℃以下まで行われる、上記［１］または［２］に記載のプレガバリンの精製方法。
［４］ 混合溶媒の使用量が、粗プレガバリン１重量部に対して、７．３〜９．３重量部である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載のプレガバリンの精製方法。
［５］ 溶解が、７０℃以上で行われる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のプレガバリンの精製方法。
［２］ 含水率が６５〜７５重量％である、上記［１］に記載のプレガバリンの精製方法。
［３］ 冷却が、１０℃以下まで行われる、上記［１］または［２］に記載のプレガバリンの精製方法。
［４］ 混合溶媒の使用量が、粗プレガバリン１重量部に対して、７．３〜９．３重量部である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載のプレガバリンの精製方法。
［５］ 溶解が、７０℃以上で行われる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のプレガバリンの精製方法。
本発明によれば、精製されたプレガバリンを高収率で取得することができるので、本発明の精製方法は工業的に有利な方法である。
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、粗プレガバリンを、含水率が５０〜８０重量％の２−プロパノールと水との混合溶媒に溶解する。
含水率は、好ましくは６０〜８０重量％であり、より好ましくは６５〜７５重量％であり、さらに好ましくは６８〜７３重量％である。含水率が５０〜８０重量％の範囲内であると、プレガバリンの溶解度が、高温域（６０〜８５℃）ではより高く、かつ低温域（−１０〜１０℃）ではより低くなるということが判明した。
２−プロパノールと水との混合溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、粗プレガバリン１重量部に対して、好ましくは７．３〜９．３重量部であり、工業的には８．０〜８．３重量部がより好ましい。
粗プレガバリンの２−プロパノールと水との混合溶媒への溶解は、通常加熱下で行われる。加熱温度としては、粗プレガバリンが溶解する限り限定されないが、混合溶媒の使用量を低減できることから、好ましくは７０℃以上、より好ましくは７５℃〜還流温度の範囲内である。
溶解後、必要により、得られた溶液を濾過し、不溶物を除去してもよい。
まず、粗プレガバリンを、含水率が５０〜８０重量％の２−プロパノールと水との混合溶媒に溶解する。
含水率は、好ましくは６０〜８０重量％であり、より好ましくは６５〜７５重量％であり、さらに好ましくは６８〜７３重量％である。含水率が５０〜８０重量％の範囲内であると、プレガバリンの溶解度が、高温域（６０〜８５℃）ではより高く、かつ低温域（−１０〜１０℃）ではより低くなるということが判明した。
２−プロパノールと水との混合溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、粗プレガバリン１重量部に対して、好ましくは７．３〜９．３重量部であり、工業的には８．０〜８．３重量部がより好ましい。
粗プレガバリンの２−プロパノールと水との混合溶媒への溶解は、通常加熱下で行われる。加熱温度としては、粗プレガバリンが溶解する限り限定されないが、混合溶媒の使用量を低減できることから、好ましくは７０℃以上、より好ましくは７５℃〜還流温度の範囲内である。
溶解後、必要により、得られた溶液を濾過し、不溶物を除去してもよい。
次いで、得られた溶液を冷却する。溶液の冷却は、攪拌下、好ましくは１〜３０℃／時、より好ましくは５〜１５℃／時の速度で、好ましくは１０℃以下、より好ましくは０〜−１０℃の範囲内まで行われる。
冷却前または途中で、プレガバリンの種晶を添加してもよく、その添加は、通常７５℃以下、好ましくは６５〜７５℃の範囲内で行われる。均一で所望の粒径の結晶を得られることから、プレガバリンの種晶の添加量は、粗プレガバリン１重量部に対し、好ましくは０．０１〜０．０００１重量部、より好ましくは０．００５〜０．０００５重量部であり、また、その平均粒子径は、好ましくは１００μｍ以下、より好ましく７５μｍ以下である。
冷却終了後、晶析した結晶を含む混合物から、濾過により結晶を分離する。得られた結晶は、必要により、２−プロパノールで洗浄してもよい。
得られた結晶を、５０〜７０℃で乾燥させることにより、精製プレガバリンの結晶を取得できる。
このようにして、９９.８５％以上の高純度の精製プレガバリンの結晶を９３％以上の高い収率で取得することができる。
冷却前または途中で、プレガバリンの種晶を添加してもよく、その添加は、通常７５℃以下、好ましくは６５〜７５℃の範囲内で行われる。均一で所望の粒径の結晶を得られることから、プレガバリンの種晶の添加量は、粗プレガバリン１重量部に対し、好ましくは０．０１〜０．０００１重量部、より好ましくは０．００５〜０．０００５重量部であり、また、その平均粒子径は、好ましくは１００μｍ以下、より好ましく７５μｍ以下である。
冷却終了後、晶析した結晶を含む混合物から、濾過により結晶を分離する。得られた結晶は、必要により、２−プロパノールで洗浄してもよい。
得られた結晶を、５０〜７０℃で乾燥させることにより、精製プレガバリンの結晶を取得できる。
このようにして、９９.８５％以上の高純度の精製プレガバリンの結晶を９３％以上の高い収率で取得することができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ プレガバリン精製
粗プレガバリン（３５．０ｇ）に水（１９１．１ｇ）、２−プロパノール（８１．９ｇ）を加え、８３℃に加熱し、溶解させた。溶液を濾過し、水（１０．５ｇ）で洗浄した。濾洗液を７０℃に冷却し、平均粒子径が１００μｍ以下であるプレガバリン種晶（０．０４ｇ）を添加し、晶析させた。６．５時間かけて２５℃まで冷却した後、スラリーを別容器に移し、水（２．２１ｇ）、２−プロパノール（０．８９ｇ）の混合溶液で洗浄した。スラリーを更に４時間かけて−５℃に冷却し、保温後、濾過し、２−プロパノール（７０．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で乾燥し、プレガバリン（３２．７ｇ）を得た。収率９３．５％、ＬＣ面積百分率９９．８９％
実施例１ プレガバリン精製
粗プレガバリン（３５．０ｇ）に水（１９１．１ｇ）、２−プロパノール（８１．９ｇ）を加え、８３℃に加熱し、溶解させた。溶液を濾過し、水（１０．５ｇ）で洗浄した。濾洗液を７０℃に冷却し、平均粒子径が１００μｍ以下であるプレガバリン種晶（０．０４ｇ）を添加し、晶析させた。６．５時間かけて２５℃まで冷却した後、スラリーを別容器に移し、水（２．２１ｇ）、２−プロパノール（０．８９ｇ）の混合溶液で洗浄した。スラリーを更に４時間かけて−５℃に冷却し、保温後、濾過し、２−プロパノール（７０．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で乾燥し、プレガバリン（３２．７ｇ）を得た。収率９３．５％、ＬＣ面積百分率９９．８９％
実施例２ プレガバリン精製
粗プレガバリン（６７．５ｇ）に水（３６８．６ｇ）、２−プロパノール（１５８．０ｇ）を加え、８３℃に加熱し、溶解させた。溶液を濾過し、水（２０．３ｇ）で洗浄した。濾洗液を７０℃に冷却し、平均粒子径が１００μｍ以下であるプレガバリン種晶（０．０７ｇ）を添加し、晶析させた。８時間かけて−５℃まで冷却し、保温後、濾過し、２−プロパノール（１３５．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で乾燥し、プレガバリン（６３．７ｇ）を得た。収率９４．４％、ＬＣ面積百分率９９．８８％
粗プレガバリン（６７．５ｇ）に水（３６８．６ｇ）、２−プロパノール（１５８．０ｇ）を加え、８３℃に加熱し、溶解させた。溶液を濾過し、水（２０．３ｇ）で洗浄した。濾洗液を７０℃に冷却し、平均粒子径が１００μｍ以下であるプレガバリン種晶（０．０７ｇ）を添加し、晶析させた。８時間かけて−５℃まで冷却し、保温後、濾過し、２−プロパノール（１３５．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で乾燥し、プレガバリン（６３．７ｇ）を得た。収率９４．４％、ＬＣ面積百分率９９．８８％
本発明によれば、精製されたプレガバリンを高収率で取得することができるので、本発明の精製方法は工業的に有利な方法である。
Claims (5)
- 粗プレガバリンを、含水率が５０〜８０重量％の２−プロパノールと水との混合溶媒に溶解した後、冷却し、晶析した結晶を取得することを含む、プレガバリンの精製方法。
- 含水率が６５〜７５重量％である、請求項１に記載のプレガバリンの精製方法。
- 冷却が、１０℃以下まで行われる、請求項１または２に記載のプレガバリンの精製方法。
- 混合溶媒の使用量が、粗プレガバリン１重量部に対して、７．３〜９．３重量部である、請求項１〜３のいずれかに記載のプレガバリンの精製方法。
- 溶解が、７０℃以上で行われる、請求項１〜４のいずれかに記載のプレガバリンの精製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018167799A JP2020040894A (ja) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | プレガバリンの精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018167799A JP2020040894A (ja) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | プレガバリンの精製方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020040894A true JP2020040894A (ja) | 2020-03-19 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP2018167799A Pending JP2020040894A (ja) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | プレガバリンの精製方法 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP2020040894A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113717069A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-11-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林的结晶方法 |
-
2018
- 2018-09-07 JP JP2018167799A patent/JP2020040894A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN113717069A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-11-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林的结晶方法 |
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