ES2226896T3 - Derivados nitroxi de (r) y (s)-carnitina. - Google Patents

Derivados nitroxi de (r) y (s)-carnitina.

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ES2226896T3 ES00951861T ES00951861T ES2226896T3 ES 2226896 T3 ES2226896 T3 ES 2226896T3 ES 00951861 T ES00951861 T ES 00951861T ES 00951861 T ES00951861 T ES 00951861T ES 2226896 T3 ES2226896 T3 ES 2226896T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de (R)- carnitina partiendo del correspondiente enantiómero (S) del compuesto de fórmula (I) en la que Y es un grupo OR o NR1R2 en el que R es igual a hidrógeno, alquilo C1-C10 o alquilo sustituido con arilo C6-C10, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C1-C4; R1y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C10 o alquilo sustituido con arilo C6- C10, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C1-C4; o, tomados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico de 5-7 átomos con el átomo de nitrógeno; o Y es el residuo de un polialcohol esterificado con al menos un equivalente de ácido nítrico; X- es el anión de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, o, si Y es un grupo OH, el producto de fórmula (I) puede existir en forma de una sal interna, concretamente de fómula (II) que comprende el tratamiento de dichos compuestos con bases diluidas.

Description

Derivados nitriloxi de (R) y (S)-carnitina.
La invención descrita en la presente memoria se refiere a un procedimiento para la preparación de (R) y (S)-carnitina mediante el uso de derivados nitriloxi.
Antecedentes de la invención
La solicitud de patente WO 98/56759 describe derivados de pentaeritrita de fórmula general (O_{2}NOCH_{2})_{m}C(CH_{2}OH)_{n}(CH_{2}OR^{1})_{p}. Los múltiples significados de R^{1} incluyen derivados nitriloxi de carnitina, particularmente de cloruro de nitriloxicarnitina, su sal interna y el éster con (1-alcoxicarbonilmetil-2-trialquilamonio)etanol. Se considera también un éster de nitriloxicarnitina racémica con alcohol (1-alcoxicarbonilmetil-2-trialquilamonio)etílico, proporcionado en mezclas que contienen cantidades equimolares de isómeros (R) y (S). Se cita en la descripción la actividad antiangina de estos compuestos. Se prepara la nitriloxicarnitina también como un intermedio. Se proporcionan los ejemplos de los compuestos en mezclas racémicas. El único ejemplo de una preparación, el ejemplo 17, que utiliza L-carnitina considera la reacción con el cloruro del ácido 3-nitriloxi-2,2-bis(nitriloximetil)propiónico. El compuesto resultante (no identificado en términos fisicoquímicos ni estructurales) no se incluye en las reivindicaciones y no se cita en relación con la presunta actividad farmacológica. La solicitud de patente citada no proporciona un esquema general para la preparación de los compuestos, y por tanto los compuestos descritos eficazmente han de encontrarse en los ejemplos de preparación. No se proporcionan datos de actividad farmacológica.
Los derivados nitriloxi de (R) y (S)-carnitina son también intermedios útiles en la síntesis para la producción de sintonas de 3-4 átomos de carbono quirales que tienen la configuración (R) o (S), tales como por ejemplo 3-hidroxi-\gamma-butirolactona, 1,2,4-butanotriol, 3-hidroxitetrahidrofurano, 3-hidroxipirrolidina, 2,3-dihidroxipropilamina, a utilizar en la síntesis industrial de fármacos enantioméricamente puros. Sin embargo, la (R) y (S)-carnitina no están actualmente disponibles a bajo coste, por lo tanto sería económicamente ventajoso y útil un procedimiento conveniente y aplicable a gran escala que permitiera la conversión estereoespecífica de (S)-carnitina en (R)-carnitina o viceversa.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los derivados nitriloxi enantioméricamente enriquecidos de (S)-carnitina son intermedios adecuados para la producción de (R)-carnitina y sus derivados, y viceversa.
Resumen de la invención
El objeto de la invención descrita en la presente memoria es un procedimiento para la preparación de (R) y (S)-carnitina mediante el uso de derivados de carnitina de fórmula general (I) en forma ópticamente activa de configuración absoluta (R) o (S).
1
en la que
Y es un grupo OR o NR^{1}R^{2} en el que
R es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con arilo C_{6}-C_{10}, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C_{1}-C_{4};
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con arilo C_{6}-C_{10}, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C_{1}-C_{4}; o, tomados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico de 5-7 átomos con el átomo de nitrógeno;
o Y es el residuo de un polialcohol esterificado con al menos un equivalente de ácido nítrico;
X^{-} es el anión de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable,
o, si Y es un grupo OH, el producto de fórmula (I) puede existir en forma de una sal interna, concretamente de estructura (II)
2
y sus mezclas enantioméricamente enriquecidas.
Son ejemplos de alquilo C_{1}-C_{10} metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo y todos sus posibles isómeros.
Son ejemplos de alquilo sustituido bencilo y feniletilo.
Son ejemplos de arilo sustituido tolilo, xililo y sus isómeros.
Son ejemplos de polialcoholes mono- o dinitrato de glicerilo, mononitrato de isosorbida, di- o trinitrato de eritritilo, mono-, di- o trinitrato de pentaeritritilo.
Son ejemplos de aniones de ácidos orgánicos o inorgánicos NO_{3}^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSO_{4}^{-}, (SO_{4}^{-})_{0,5}, H_{2}PO_{4}^{-},
(HPO_{4}^{2-})_{0,5}, (PO_{4}^{3-})_{0,33}, un residuo de un hidroxiácido, un residuo de un ácido dicarboxílico, OSO_{2}Z^{-}, OCOZ^{-} o OCOH^{-}, siendo Z igual a alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo sustituido tal como por ejemplo trihalometilo o bencilo, arilo tal como por ejemplo fenilo, tolilo, halofenilo o alcoxifenilo. Lo que se quiere indicar con halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo. Son ejemplos preferidos de aniones de ácidos orgánicos e inorgánicos aquellos derivados de ácidos farmacéuticamente aceptables, entre los que se citarían, además de los ejemplificados anteriormente, particularmente mandelato, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, mucato, malato y malato ácido, glucosafosfato, tartrato y tartrato ácido, succinato, succinato ácido y oxalato.
Son ejemplos de un anillo heterocíclico de 5-7 átomos de nitrógeno tetrahidropirrol, piperidina, piperazina, morfolina, alquilmorfolina y azepina.
Se prefieren los compuestos cuya configuración absoluta es (R).
Se prefieren adicionalmente compuestos cuya configuración absoluta es (R) y en los que X^{-} es un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable, es decir, el compuesto de fórmula (I) en la forma enantioméricamente enriquecida de configuración absoluta (R).
Los compuestos de fórmula (I) o (II) se preparan utilizando procedimientos que son conocidos por sí mismos, partiendo de compuestos de fórmula (III) con agente nitrantes conocidos tales como por ejemplo ácido nítrico concentrado, una mezcla de ácido nítrico/ácido sulfúrico, una mezcla de ácido nítrico/anhídrido acético, etc., cuando T es un grupo hidroxi o cuando Y es un buen grupo saliente; o mediante tratamiento con nitratos alcalinos, nitratos alcalinotérreos, nitrato de plata, nitrato de amonio o nitrato de tetraalquilamonio cuando T es un buen grupo saliente tal como por ejemplo un grupo OSO_{2}Z, siendo Z como se define anteriormente.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento se ilustra con el siguiente esquema:
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en el que T es un grupo hidroxi o T es un grupo saliente, estando incluido X_{1}^{-}, igual o diferente de X^{-}, en los significados ilustrados anteriormente.
El grupo X^{-}, según sea necesario y utilizando técnicas conocidas por sí mismas tales como el uso de resinas de intercambio iónico o mediante electrodiálisis, puede variar en el contexto de las posibilidades enumeradas anteriormente, después del tratamiento con el sistema nitrante.
Los productos de fórmula (III) son ópticamente activos y, según el sistema nitrante utilizado, pueden obtenerse productos de fórmula (I) con la misma configuración absoluta que los productos de fórmula (III) o con la configuración absoluta opuesta, y para ser precisos, la retención de la configuración absoluta ocurre cuando el agente nitrante utilizado en el transcurso de la reacción no implica la formación de un enlace con el átomo de carbono asimétrico, mientras que se observa la inversión de la configuración cuando se utilizan agentes nitrantes cuyo mecanismo de acción implica una reacción de sustitución nucleófila S_{N}2 con sustitución del grupo T.
La invención descrita en la presente memoria se refiere a un procedimiento para producir (R)-carnitina a escala industrial partiendo del correspondiente enantiomorfo (S), que es una materia prima disponible en grandes cantidades y a bajo coste, ya que es fácilmente obtenible como subproducto de procedimientos industriales de resolución de la mezcla racémica de (R,S)-carnitina o (R,S)-carnitinamida con ácidos ópticamente activos tales como ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido alcanfórico o ácido alcanforsulfónico, mediante la formación de derivados de fórmula general (I) o (II).
Se han descrito recientemente una serie de procedimientos para la producción de (R)-carnitina partiendo del correspondiente enantiómero (S); particularmente en las patentes de EE.UU. 5.412.113 y 5.599.978, la (S)-carnitina se esterifica para proteger el grupo carboxílico; el éster así obtenido se convierte después en el correspondiente mesilato y se somete posteriormente a hidrólisis para restaurar el grupo carboxílico; a un valor de pH adecuado se forma una lactona quiral, que presenta la configuración (R) deseada, que proporciona después (R)-carnitina mediante hidrólisis básica. Este procedimiento, sin embargo, no está exento de inconvenientes, debidos tanto al hecho de que tiene que protegerse y después desprotegerse la función carboxílica y porque para que la formación del mesilato tenga lugar con buenos rendimientos, tiene que utilizarse un exceso de anhídrido metanosulfónico con la posterior formación de grandes cantidades de ácido metanosulfónico como subproducto, así como porque es posible la formación de cantidades bastante grandes de crotonoilbetaína como subproducto.
En contraposición, el procedimiento según la presente invención que utiliza derivados de fórmula (I), y preferiblemente aquel con Y= OH y X^{-}= NO_{3}^{-}, de configuración absoluta (S), o el compuesto de fórmula (II) de configuración absoluta (S), fácilmente obtenible a partir de (S)-carnitina mediante tratamiento con mezclas nitrantes ácidas, hace posible obtener (R)-carnitina de manera muy simple, con un menor número de etapas, un alto rendimiento y una alta estereoespecificidad, mediante tratamiento con bases inorgánicas y orgánicas de los productos de fórmula (I) o (II) anteriormente citados en agua o en mezcla de agua y disolvente orgánico miscible con agua, trabajando a un valor de pH en el intervalo de 7 a 10, y preferiblemente a un valor de pH en el intervalo de 7,5 a 9,5, y aún más preferiblemente de 8 a 9 y a una temperatura de 50-100ºC y preferiblemente a una temperatura de 60-80ºC. Este procedimiento puede ocurrir incluso sin aislamiento de los derivados (I) o (II), y por tanto permite una transformación en "un recipiente" de (S)-carnitina en (R)-carnitina. Las bases preferidas son bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos y ftalimida de potasio.
Aunque de menor interés industrial actualmente, el procedimiento inverso para transformar (R)-carnitina en (S)-carnitina es obviamente factible con el mismo procedimiento.
Es un aspecto adicional de la invención descrita en la presente memoria el procedimiento para la preparación de (R)-carnitina a partir de (S)-carnitina o viceversa mediante el uso del intermedio de fórmula (IV) enantioméricamente enriquecido de configuración absoluta (R) y (S), respectivamente, preparado de cualquier modo y partiendo preferiblemente de un derivado de fórmula (I) en la que Y= OR o NR^{1}R^{2}, en la que R= H, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido, y en la que R^{1}R^{2}, iguales o diferentes entre sí, son alquilo, hidrógeno y X^{-}= NO_{3}^{-} mediante tratamiento con bases orgánicas o inorgánicas o en mezclas de agua y disolvente orgánico miscible con agua.
4
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 Preparación de nitrato de (R)-3-nitriloxicarnitina
Se añade lentamente una solución de (R)-carnitina (20 g, ee>99%) en ácido nítrico al 65% (178 g) enfriada a 0-5ºC a anhídrido acético al 98% (652,2 g) en el intervalo de 12 h. Tras completar la adición, se devuelve la mezcla a la temperatura ambiente, se mantiene con agitación durante 6 h adicionales y después se diluye con isopropiléter (0,6 l), con la formación en el intervalo de 1-2 h de un sólido blanco que se filtra, se lava con isopropiléter y se seca, proporcionando nitrato de (R)-3-nitriloxicarnitina (27,8 g, rendimiento 83%) con un punto de fusión de 125,5-127ºC y un poder rotatorio [\alpha]_{D}^{25}= -34,66, [\alpha]_{D}^{20}=-36,7 (c= 10%, H_{2}O). Espectro de ^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta 5,85-6,00 [m, 1H, -CH(ONO_{2})^{-}], 3,75-4,05 [m, 2H, -CH_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3})], 3,25 [s, 9H, N^{+}(CH_{3})_{3})], 2,85-3,20 [m, 2H, -CH_{2}-COOH] en ppm.
Análisis elemental: C 30,98, H 5,41, N 15,38.
Ejemplo 2 Preparación de nitrato de (R)-3-nitriloxicarnitina
Se añade lentamente una solución de (R)-carnitina (20 g, ee>99%) en ácido nítrico al 65% (88 g) enfriada a 5ºC a anhídrido acético al 98% (200 g) en el intervalo de 2 h. Tras completar la adición, se mantiene la mezcla a 5-10ºC durante 3,5 h. Después de un procesamiento similar al del ejemplo anterior, se obtuvo nitrato de (R)-3-nitriloxicarnitina (6,8 g, rendimiento: 80%).
Ejemplo 3 Preparación de nitrato de (R)-3-nitriloxicarnitina
Se realiza la preparación como en el ejemplo 1, pero al final de la reacción se retira por destilación la mayoría del HNO_{3} y del ácido acético en exceso a presión reducida (1,333 kPa).
Se precipita después el residuo mediante la adición de acetato de etilo (0,4 l) para obtener nitrato de (R)-3-nitriloxicarnitina con características comparables.
Ejemplo 4 Preparación de nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina
Se añade lentamente una solución de (S)-carnitina (1 g, ee>99%) en ácido nítrico al 65% (8,9 g) enfriada a 0-5ºC a anhídrido acético al 98% (27,3 g) en el intervalo de 1 h. Tras completar la adición, se devuelve la mezcla a temperatura ambiente, se mantiene con agitación durante 6 h adicionales y después se diluye con etiléter (75 ml), con la formación en el intervalo de 2 h de un sólido blanco que se filtra, se lava con éter y se seca, proporcionando nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (1,33 g, rendimiento 80%) con un punto de fusión de 125,5-127ºC y un poder rotatorio
[\alpha]_{D}^{25}= +34,97 (c= 10%, H_{2}O).
Ejemplo 5 Preparación de (R)-carnitina
Se añade una solución de nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (1 g) en agua (20 ml), obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a NaHCO_{3} (0,62 g) y se calienta a 60ºC durante 66 h. Se obtiene la conversión cuantitativa completa del producto de partida en nitrato de (R)-carnitina, con ee>99%. El producto así obtenido en solución acuosa se convirtió después en la sal interna mediante tratamiento con resinas de intercambio iónico; mediante la posterior concentración y cristalización de la solución acuosa se obtuvieron 0,8 g de (R)-carnitina con un poder rotatorio [\alpha]_{D}^{25}= -30,5 (c= 10%, H_{2}O).
Ejemplo 6 Preparación de (R)-carnitina
Operando como en el ejemplo 5, pero trabajando a 80ºC, la reacción se completa después de 8 h.
Ejemplo 7 Preparación de (R)-carnitina
Se añade una solución de nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (1 g) en agua (20 ml), obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a NaHCO_{3} (0,62 g) y se calienta a 60ºC durante 66 h. Se obtiene la conversión cuantitativa completa del producto de partida en nitrato de (R)-carnitina, con ee>99%. El producto así obtenido en solución acuosa se convirtió en la sal interna mediante electrodiálisis; mediante la posterior concentración y cristalización de la solución acuosa, se obtuvieron 0,7 g de (R)-carnitina con un poder rotatorio [\alpha]_{D}^{25}= -30,1 (c= 10%, H_{2}O).
Ejemplo 8 Preparación de nitrato de (S)-nitriloxicarnitina
Se deshidrata ácido nítrico al 65% (150 g) mediante la adición de Ac_{2}O a 5ºC (297,7 g). Se añaden de nuevo a 5ºC la sal interna de (S)-carnitina (50 g) y más anhídrido acético (31,5 g) secuencialmente. Tras completar las adiciones, se deja proseguir la reacción a temperatura ambiente durante 17 h y se destila después el exceso de ácido nítrico a presión reducida (2,666 kPa). Se precipita el residuo mediante la adición de AcOEt (1,2 l), obteniéndose nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (66,8 g, rendimiento: 80%).
Ejemplo 9 Preparación de nitrato de (S)-nitriloxicarnitina
Se deshidrata ácido nítrico al 65% (150 g) mediante la adición de Ac_{2}O a 5ºC (300 g, 3,1 mol). Se añaden de nuevo a 5ºC sal interna de (S)-carnitina (100 g, 0,62 mol) y más anhídrido acético (63 g) secuencialmente. Se retira después la refrigeración y, tras 18 h a temperatura ambiente, se precipita el residuo con acetato de etilo (2,4 l) obteniéndose nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (134 g, rendimiento 80,5%).
Ejemplo 10 Preparación de nitrato de (S)-nitriloxicarnitina
Se añade lentamente una solución de sal interna de (S)-carnitina (100 g) en 90% de HNO_{3} (215 g) a Ac_{2}O (187,5 g), manteniendo la temperatura a entre 5 y 10ºC.
Tras completar la adición, se deja proceder la reacción a 5-10ºC.
Después de 2 h, se evapora el ácido nítrico en exceso como en el ejemplo 8, y se precipita el residuo con acetato de etilo (2,4 l), obteniéndose nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (136 g, rendimiento 81,4%).
Ejemplo 11 Preparación de (R)-carnitina mediante el intermedio \beta-lactona
Se añade una solución de nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (1 g) en agua (20 ml), obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a NaHCO_{3} (0,31 g) y se calienta a 45ºC.
Después de 48 h, se observa la formación de nitrato de \gamma-lactona.
^{1}H-RMN (D_{2}O)= 5,25-5,35 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 3H), 3,55-3,45 (dd, 1H), 3,24 (s, 9H).
Al tratar con una cantidad de 0,31 g de NaHCO_{3} y calentar a 80ºC, se obtiene (R)-carnitina que tiene un exceso enantiomérico mayor de un 98%.
Ejemplo 12 Preparación de (R)-carnitina sin aislamiento de (R)-nitriloxicarnitina
Operando como en el ejemplo 9, pero destilando el producto bruto al final para retirar el ácido nítrico y la mayoría del ácido acético, en lugar de precipitar la (S)-nitriloxicarnitina, y añadiendo KHCO_{3} (257 g) directamente al residuo adecuadamente diluido con H_{2}O (3,3 l), se obtiene la formación completa de nitrato de (R)-carnitina trabajando durante 8 h a 80ºC.
El producto así obtenido en solución acuosa se convirtió en la sal interna mediante tratamiento con resinas de intercambio iónico; mediante la posterior concentración y cristalización de la solución acuosa, se obtuvieron 82 g de (R)-carnitina con una potencia rotativa [\alpha]_{D}^{25}= -28,5 (c= 10%, H_{2}O).
Ejemplo 13 Preparación de (R)-carnitina sin aislamiento de (R)-nitriloxicarnitina
Se añade HNO_{3} al 100% (117,2 g, 1,86 mol) a una mezcla de sal interna de (S)-carnitina (100 g, 0,62 mol) en CH_{3}COOH glacial, manteniendo la temperatura a 10ºC durante un intervalo de 1 hora y 5 minutos. Después, se redujo la temperatura a 0-5ºC y se añadió anhídrido acético (76 g, 0,744 mol) durante 2 horas y 10 minutos. Después de mantener la mezcla de reacción en frío (3-5ºC) durante 3 horas adicionales desde el final de la adición, se dejó la masa de reacción a 5ºC durante una noche. La mañana siguiente, se dejó elevar la temperatura a 19ºC y se añadió acetato de etilo (835 ml) para precipitar el nitrato de nitriloxicarnitina. Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, se filtró por lavado con acetato de etilo (330 ml). Se disolvió el sólido húmedo en el filtro (164,6 g) en agua (760 ml) y se añadió NaHCO_{3} (94,53 g, 1,125 mol) a la solución. Se mantuvo la temperatura a 80ºC durante 9 horas, se diluyó la solución con agua (760 ml) y se pasó a través de IR 120 (H^{+}) (1320 ml) con el fin de bloquear la carnitina. Después de lavar con agua para eliminar completamente la acidez, se realizó una elución con NH_{3} 1 N, se concentró la solución de amoniaco y se eliminó por destilación azeotrópica con alcohol isobutílico, proporcionando la sal interna de (R)-carnitina, que tiene un exceso enantiomérico mayor de un 98% (70,8 g, rendimiento 70,2%).
Ejemplo 14 Preparación del intermedio \beta-lactona
Se añadió una solución de nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina (1 g), obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a N-metilpirrolidona (20 ml) con ftalimida de potasio (0,825 g, 0,00446 mol). Después de 20 h, se observó la formación del nitrato de \beta-lactona.
^{1}H-RMN (D_{2}O): 5,25-5,35 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 3H), 3,55-3,45 (dd, 1H), 3,24 (s, 9H).

Claims (22)

1. Procedimiento para la preparación de (R)-carnitina partiendo del correspondiente enantiómero (S) del compuesto de fórmula (I)
5
en la que
Y es un grupo OR o NR^{1}R^{2} en el que
R es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con arilo C_{6}-C_{10}, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C_{1}-C_{4};
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con arilo C_{6}-C_{10}, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C_{1}-C_{4}; o, tomados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico de 5-7 átomos con el átomo de nitrógeno;
o Y es el residuo de un polialcohol esterificado con al menos un equivalente de ácido nítrico;
X^{-} es el anión de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable,
o, si Y es un grupo OH, el producto de fórmula (I) puede existir en forma de una sal interna, concretamente de fórmula (II)
6
que comprende el tratamiento de dichos compuestos con bases diluidas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X^{-} se selecciona del grupo constituido por NO_{3}^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSO_{4}^{-}, (SO_{4}^{-})_{0,5}, H_{2}PO_{4}^{-}, (HPO_{4}^{2-})_{0,5}, (PO_{4}^{3-})_{0,33}, un residuo de un hidroxiácido, un residuo de un ácido dicarboxílico, OSO_{2}Z^{-}, OCOZ^{-} o OCOH^{-}, siendo Z igual a alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, arilo C_{6}-C_{10}, estando opcionalmente sustituido dicho arilo con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que X^{-} se selecciona del grupo constituido por mandelato, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fumarato y fumarato ácido, lactato, maleato y maleato ácido, mucato, glucosafosfato, tartrato y tartrato ácido, succinato, succinato ácido, oxalato, malato y malato ácido.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X^{-} es el ión nitrato e Y es OH.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicha base diluida es bicarbonato de sodio.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicha base se diluye en agua y disolvente orgánico miscible con agua.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el pH está en el intervalo de 7 a 10.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la temperatura de reacción está en el intervalo de 50 a 100ºC.
9. Procedimiento para la preparación de (R)-carnitina que comprende las siguientes etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III) de configuración absoluta (S)
7
en la que
T es un grupo hidroxi o T es un grupo saliente,
X_{1}^{-} es igual o diferente a X^{-}, estando incluido entre los significados ilustrados anteriormente, con un agente nitrante que no implica la formación de un enlace con un átomo de carbono asimétrico, proporcionando el compuesto de fórmula (I) como se da a conocer en la reivindicación 1, con la misma configuración absoluta que el compuesto de fórmula (III):
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con bases diluidas, según el procedimiento descrito en las reivindicaciones 1-8.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dichos agentes nitrantes se seleccionan del grupo constituido por: ácido nítrico concentrado, una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico, una mezcla de ácido nítrico y anhídrido acético.
11. Procedimiento para la preparación de (R)-carnitina que comprende las siguientes etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III) de configuración absoluta (R)
8
en la que
T es un grupo hidroxi o T es un grupo saliente,
X_{1}^{-} es igual a o diferente de X^{-}, estando incluido X^{-} en los significados ilustrados anteriormente, con un agente nitrante cuyo mecanismo de acción implica una reacción de sustitución nucleófila S_{N}2 con sustitución del grupo T, proporcionando el compuesto de fórmula (I) como se da a conocer en la reivindicación 1, con la configuración absoluta opuesta del compuesto de fórmula (III);
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con bases diluidas, según el procedimiento descrito en las reivindicaciones 1-8.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que dichos agentes nitrantes se seleccionan del grupo constituido por: nitratos alcalinos, nitratos alcalinotérreos, nitrato de plata, nitrato de amonio o nitrato de tetraalquilamonio.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9-10 ó 11-12, llevado a cabo sin aislamiento del compuesto de fórmula (I).
14. Procedimiento para la preparación de (S)-carnitina, que comprende las siguientes etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III) de configuración absoluta (R) como se describe en la reivindicación 9 con un agente nitrante que no implica la formación de un enlace con el átomo de carbono asimétrico, proporcionando el compuesto de fórmula (I) como se da a conocer en la reivindicación 1, con la misma configuración absoluta que el compuesto de fórmula (III);
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con bases diluidas, según el procedimiento descrito en las reivindicaciones 1-8.
15. Procedimiento para la preparación de (S)-carnitina, que comprende las siguientes etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III) de configuración absoluta (S) como se describe en la reivindicación 9 con un agente nitrante cuyo mecanismo de acción implica una reacción de sustitución nucleófila S_{N}2 con sustitución del grupo T, proporcionando el compuesto de fórmula (I) como se da a conocer en la reivindicación 1, con la configuración absoluta opuesta del compuesto de fórmula (III);
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con bases diluidas, según el procedimiento descrito en las reivindicaciones 1-8.
16. Uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) como se describen en la reivindicación 1 como intermedio en el procedimiento de las reivindicaciones 1-15.
17. Procedimiento para la preparación de (R)-carnitina a partir de (S)-carnitina, o viceversa, que comprende el tratamiento del compuesto de fórmula (IV) enantioméricamente enriquecido, respectivamente, de configuración absoluta (R) o (S),
9
que comprende el tratamiento de dicho compuesto con bases diluidas, como se describe en las reivindicaciones 1-8.
18. Procedimiento para la preparación de (R)-carnitina a partir de (S)-carnitina, o viceversa, que comprende:
a) tratamiento del compuesto de fórmula (I), descrito en la reivindicación 1, en la que Y es un grupo OR o NR_{1}R_{2}, en la que R es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido, y en la que R_{1} y R_{2}, iguales o diferentes entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} y X^{-} es NO_{3}^{-} en el compuesto de fórmula (IV) enantioméricamente enriquecido, respectivamente, de configuración absoluta (R) o (S)
10
con bases orgánicas o inorgánicas, en agua o agua y disolvente orgánico miscible con agua, como se describe en las reivindicaciones 1-8.
19. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que el grupo X^{-}, si es necesario, puede variarse en el contexto de las posibilidades enumeradas anteriormente, posteriormente al tratamiento con el sistema nitrante.
20. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9-18, en el que el anión nitrato del producto final se convierte en un anión X^{-} como se define en la reivindicación 1.
21. Procedimiento según la reivindicación 19 ó 20, en el que la variación del grupo X se realiza mediante una resina de intercambio iónico o mediante electrodiálisis.
22. Uso de un compuesto de fórmula (IV)
11
como intermedio en el procedimiento de las reivindicaciones 17-18.
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