CN103274948A - 西那卡塞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西那卡塞的制备方法，包括如下步骤：1）将碱金属硼氢化物、路易斯酸和溶剂（1）混合；2）将式（3）化合物和溶剂（2）混合，加入步骤（1）的反应产物中，蒸出部分至反应液内温为90～110℃反应；3）然后从反应产物中收集式（4）化合物，即目标产物：N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺；本发明的方法，革除了原文献中毒性较大的试剂，并进行了工艺改进，制备成本低，操作简单，收率高，适合工业化生产，具有实质性的进步效果和应用价值。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种西那卡塞的制备方法，西那卡塞化学名称为N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺，该化合物用于制备盐酸西那卡塞，后者为用于继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）的治疗药物。
背景技术
盐酸西那卡塞（CinacalcetHydrochlorid），化学名称为N-[1-（R）-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺盐酸盐，由安进公司（Amgen）研究开发，是第二代钙受体（CaR）调节剂，通过激活甲状旁腺细胞上的钙受体直接抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌，并具有治疗原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症应用价值，对因慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）患者疗效确切，并具有良好的安全性、耐受性和服用方便等特点。2004年3月，盐酸西那卡塞经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，现已广泛应用于临床。
盐酸西那卡塞（cinacalcet）
传统的继发性甲状旁腺功能亢进治疗手段包括使用磷结合剂和补充活性维生素D,但治疗的达标率低，盐酸西那卡塞能显著增强甲状旁腺主细胞的钙传感受体对细胞外钙离子的敏感性，降低甲状旁腺激素以及血钙、磷浓度和钙磷乘积。多项大型随机双盲安慰剂对照研究证实,本品对因慢性肾脏疾病接受透析的SHPT患者疗效确切,且具有良好的安全性和耐受性。西那卡塞是第一个被FDA批准的拟钙剂。
西那卡塞经盐酸酸化成盐可制备盐酸西那卡塞，目前，国内外已公开的西那卡塞及其盐酸盐的制备方法如下：
（1）专利EP1990333披露一种经还原制备西那卡塞的方法。
该专利公开了经硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系，或硼氢化钠/五氯化磷体系，还原制备盐酸西那卡塞的方法。其还原制备步骤中大量使用了三氟化硼乙醚，该试剂为剧毒品，且后处理过程中亦释放出大量的有毒气体，污染环境，不适合大量产业化制备。
其合成路线如下：
（2）专利WO2009002427披露一种经还原制备西那卡塞的方法。
专利中公开了经氢化铝锂还原制备盐酸西那卡塞。还原制备西那卡塞步骤中，大量使用氢化铝锂，该试剂易燃易爆，遇水后极易爆炸，不适合大量产业化制备，并且氢化铝锂太过活泼容易还原过渡。
其合成路线如下：
（3）专利WO2007127445披露一种经还原制备西那卡塞的方法。
具体为直接经硼烷还原制备盐酸西那卡塞。在酰胺的还原过程中，使用了毒性大、稳定性差、价格昂贵的BH3-THF溶液，因此亦不适于工业化生产。合成路线如下：
（4）专利EP2008035381披露一种经还原制备西那卡塞的方法。
具体为经硼烷-二甲硫醚制备盐酸西那卡塞。还原制备西那卡塞步骤中，所使用的三氟化硼乙醚试剂为剧毒品，且后处理过程中亦释放出大量的有毒气体，污染环境，不适合大量产业化制备。合成路线如下：
（5）专利EP20080058236披露一种经还原制备西那卡塞的方法。
该方法经红铝还原制备盐酸西那卡塞。还原剂红铝较为经济，稳定性良好，通常配制成溶液，以便于储存和运输，工业化生产中需要经管道输送使用，这为大量产业化制备带来不便。合成路线如下：
发明内容
本发明目的在于提供一种西那卡塞的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
1）将碱金属硼氢化物、路易斯酸和溶剂（1）混合，于10～90℃下搅拌1～10小时，优选2～3小时；
所述的碱金属硼氢化物，选自KBH4、NaBH4、LiBH4中的一种以上；
所述路易斯酸为碱金属氯化物，优选自ZnCl2、MgCl2、FeCl3中的一种以上；
所述溶剂（1）为极性非质子性溶剂，优选自THF、乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上；
2）将式（3）化合物和溶剂（2）混合，加入步骤（1）的反应产物中，蒸出部分至反应液内温为90～110℃，反应1～10小时，优选2～5小时；
所述溶剂（2）选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、DMF、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上；
3）然后从反应产物中收集式（4）化合物，即目标产物：N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺；
式（3）化合物∶碱金属硼氢化物∶路易斯酸=1：2～10：1～6，摩尔比，优选的为1：6：3；反应式如下：
获得的化合物西那卡塞，经酸化成盐可制备盐酸西那卡塞，如可采用EP1990333报道的方法；
式（3）化合物可采用WO2007127445报道的方法制备；
本发明的方法，革除了原文献中毒性较大的试剂，并进行了工艺改进，制备成本低，操作简单，收率高，适合工业化生产，具有实质性的进步效果和应用价值。
具体实施方式
以下述实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（4）的合成
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的反应瓶中，加入250mlTHF，ZnCl2（108.7g，0.8mol），KBH4（86.4g,1.6mol），25℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入化合物(3)（74.2g，0.2mol），甲苯100ml，加热，蒸出部分溶剂至内温升高至95℃，搅拌反应5h。反应液冷却至室温25℃，倒入体积比为1%的盐酸250ml中，过滤除去固体盐，母液经乙酸乙酯（100ml×3）萃取，分液，水相经重量比20％氢氧化钠水溶液碱化至PH＝11～12，再经乙酸乙酯提取，合并有机相提取液，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩母液，得到类白色固体目标化合物(4)，干燥称重67.8g，收率95%
实施例2
N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（4）的合成
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的反应瓶中，加入250mlTHF，ZnCl2（108.7g，0.8mol），NaBH4（60.8g,1.6mol），25℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入化合物(3)（74.2g，0.2mol），甲苯50ml，缓缓加热，蒸出部分溶剂使内温升高至98℃，搅拌反应5h。反应液冷却至室温25℃，倒入体积比为1%的盐酸250ml中，过滤除去固体盐，母液经乙酸乙酯（100ml×3）萃取，分液，水相经重量比20％氢氧化钠水溶液碱化至PH＝11～12，再经乙酸乙酯提取，合并有机相提取液，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩母液，得到类白色固体目标化合物(4)，干燥称重68.58g，收率96%。
实施例3
N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（4）的合成
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的反应瓶中，加入250mlTHF，MgCl2（75.1g，0.8mol），KBH4（86.4g,1.6mol），25℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入化合物(3)（74.2g，0.2mol），甲苯50ml，缓缓加热，蒸出部分溶剂使内温升高至100℃，搅拌反应5h。反应液冷却至室温25℃，倒入体积比为1%的盐酸250ml中，过滤除去固体盐，母液经乙酸乙酯（100ml×3）萃取，分液，水相经重量比20％氢氧化钠水溶液碱化至PH＝11～12，再经乙酸乙酯提取，合并有机相提取液，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩母液，得到类白色固体目标化合物(4)，干燥称重65g，收率91%。
实施例4
N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（4）的合成
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的反应瓶中，加入250mlTHF，MgCl2（75.1g，0.8mol），NaBH4（60.8g,1.6mol），25℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入化合物(3)（74.2g，0.2mol），甲苯50ml，缓缓加热，蒸出部分溶剂使内温升高至110℃，搅拌反应5h。反应液冷却至室温25℃，倒入体积比为1%的盐酸250ml中，过滤除去固体盐，母液经乙酸乙酯（100ml×3）萃取，分液，水相经重量比20％氢氧化钠水溶液碱化至PH＝11～12，再经乙酸乙酯提取，合并有机相提取液，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩母液，得到类白色固体目标化合物(4)，干燥称重65g，收率91%。
实施例5
N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（4）的合成
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的反应瓶中，加入250mlTHF，ZnCl2（108.7g，0.8mol），KBH4（86.4g,1.6mol），10℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入化合物(3)（74.2g，0.2mol），甲苯100ml，加热，蒸出部分溶剂使内温升高至100℃，搅拌反应5h。反应液冷却至室温25℃，倒入体积比为1%的盐酸250ml中，过滤除去固体盐，母液经乙酸乙酯（100ml×3）萃取，分液，水相经重量比20％氢氧化钠水溶液碱化至PH＝11～12，再经乙酸乙酯提取，合并有机相提取液，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩母液，得到类白色固体目标化合物(4)，干燥称重63.5g，收89%。
实施例6
N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（4）的合成
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的反应瓶中，加入250mlTHF，ZnCl2（108.7g，0.8mol），KBH4（86.4g,1.6mol），回流条件下搅拌反应3小时。向反应液中加入化合物(3)（74.2g，0.2mol），甲苯100ml，缓缓加热，蒸出部分溶剂使内温升高至90℃，搅拌反应5h。反应液冷却至室温25℃，倒入体积比为1%的盐酸250ml中，过滤除去固体盐，母液经乙酸乙酯（100ml×3）萃取，分液，水相经重量比20％氢氧化钠水溶液碱化至PH＝11～12，再经乙酸乙酯提取，合并有机相提取液，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩母液，得到类白色固体目标化合物(4)，干燥称重67.8g，收率95%。
实施例7
盐酸西那卡塞的合成：
取9.5g实施例1中得到的上述白色泡状物化合物(4)溶于150mL正庚烷，室温下滴加5N氯化氢的乙酸乙酯溶液直至无固体析出为止，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼50ml正庚烷洗涤，干燥得10.1g白色固体，乙腈重结晶得8.2g化合物1，HPLC纯度99.98%，收率78%，mp：180-184℃。
ESI-MS[M+H]+：357.2
1HNMR（400MHz），CDCl3-d6：1.7～1.9(d，3H)，2.28(m，2H)，2.51(m，3H)，3.3(s，1H)，5.17(d，1H)，7.15-7.27(t，2H)，7.31-7.34(m，5H)，7.87-7.98(m，3H)，8.19-8.24(m，1H)，10.10(s，1H),10.66(s，1H)。
Claims (6)
1.西那卡塞的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将碱金属硼氢化物、路易斯酸和溶剂（1）混合；
2）将式（3）化合物和溶剂（2）混合，加入步骤（1）的反应产物中，蒸出部分至反应液内温为90～110℃反应；
3）然后从反应产物中收集式（4）化合物，即目标产物：N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，将碱金属硼氢化物、路易斯酸和溶剂（1）混合，于10～90℃下搅拌1～10小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的碱金属硼氢化物，选自KBH4、NaBH4、LiBH4中的一种以上；
所述路易斯酸为碱金属氯化物，优选自ZnCl2、MgCl2、FeCl3中的一种以上；
所述溶剂（1）为THF、乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，将式（3）化合物和溶剂（2）混合，加入步骤（1）的反应产物中，蒸出部分至反应液内温为90～110℃，反应1～10小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂（2）选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、DMF、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，式（3）化合物∶碱金属硼氢化物∶路易斯酸=1：2～10：1～6，摩尔比。
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