ES2774654T3

ES2774654T3 - Compuestos intermedios para la preparación de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituidos como inhibidores de quinasas Trk

Info

Publication number: ES2774654T3
Application number: ES17199899T
Authority: ES
Inventors: Shelley Allen; Stephen Andrews; Kevin Ronald Condroski; Julia Haas; Lily Huang; Yutong Jiang; Timothy Kercher; Jeongbeob Seo
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2009-07-09
Filing date: 2010-07-09
Publication date: 2020-07-22
Anticipated expiration: 2030-07-09
Also published as: MX364157B; US9782415B2; US20120108568A1; KR101933123B1; US10251889B2; CL2012000059A1; CR20120641A; WO2011006074A1; SG10201603095TA; EP2451812B1; AU2010271270B2; RU2012104493A; KR20170116230A; KR101784977B1; AR077468A1; US20170119770A1; TWI503321B; EP3299372B1; KR20120089634A; US20190365763A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula II **(Ver fórmula)** en la que: Y (es (i) fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-4, -CF3, -CHF2, -O(alquilo de C1-4)hetCyc3, -(alquilo de C1-4)hetCyc3, -O(alquilo de C1-4)O(alquilo de C1-3) y -O(dihidroxialquilo de C3-6), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 niembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O(alquilo de C1-4), alquilo de C1-4 y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-4; hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 anillos de heteroátomos independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente substituido con alquilo de C1-6; X es -CH2- ó -CH2-CH2-; R3 es H ó -(alquilo de C1-4); cada R4 está independientemente seleccionado entre halógeno, -alquilo de C1-4, -OH, -alcoxi de C1-4, y - CH2OH; y n es 0,1 ó 2.

Description

DESCRIPCION

Compuestos intermedios para la preparación de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituidos como inhibidores de quinasas Trk

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, los cuales pueden usarse como compuestos intermedios en procedimientos de obtención de ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituidos los cuales muestran in hibición de la familia Trk de proteínas tirosino quinasas, y los cuales son útiles en el tratamiento de dolor, cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas.

Los compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina son conocidos. Por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente Inter nacional WO 2004/089415 divulga ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida que tienen un grupo fenilo, tienilo o furilo en la posición 5 de los cuales se dice que son inhibidores 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 útiles en terapias de combinación.

La Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP 1948633A2 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida 5-fenil-7-hidroxi-substituidos como moduladores de la caseína quinasa II para tratamiento del cáncer.

La WO 2004/088707 divulga compuestos de pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de la actividad quinasa, y su uso en el tratamiento del cáncer, psoriasis y restenosis.

La Publicación PCT WO 2010/051549 describe compuestos de pirazolopirimidina que tienen la estructura general:

que se dice son inhibidores de quinasas Jak.

La EP 2451812, a partir de la cual está dividida la presente solicitud, divulga ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que llevan un grupo heterocíclico aril-substituido o heteroaril-substituido en la posición 5 y un grupo que tiene la fórmula C(=O)NR1R2 en la posición 3, en la que R1 y R2 son tal como se definen en la presente invención. Los compuestos divulgados en la presente invención son inhibidores de quinasas Trk, en particular inhibidores de TrkA y/o TrkB y/o TrkC, y son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como cáncer y dolor, incluyendo el dolor crónico y agudo. Ciertos compuestos divulgados en la presente invención los cuales son inhibidores de TrkA y/o TrkB pueden ser útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático, y dolor asociado con cáncer, cirugía, y fractura ósea. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas.

Además, los compuestos divulgados en la EP 2451812 han mostrado ser que son selectivos para la familia Trk de quinasas sobre quinasas estrechamente relacionadas. En particular, los compuestos divulgados en la presente invención son más selectivos para la inhibición de la actividad quinasa TrkA sobre la inhibición de la actividad de uno o más miembros de la familia Jak de quinasas (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2). La inhibición de la familia Jak de quinasas ha sido postulada o demostrada que da por resultado diversos efectos secundarios no deseados que incluyen el empobreci miento de células CD8 T y NK (lo cual puede dar como resultado la pérdida de vigilancia del tumor e incremento de infecciones), colesterol elevado, neutropenia, trombocitopenia, disminución de reticulocitos (resultado de la anemia) y supresión de médula ósea (Igaz P. y otros, Inflamm. Res., vol. 50, págs. 435-441, (2001); O'Shea J.J., Immunity, vol.

7, págs. 1-11, (1997); Ihle J.N. y otros, Canc. J. Sci. Am., vol. 4, supl. 1, págs. s 84-91, (1998); Gupta P. y otros, J. Clin. Pharm., (2009); Kremer J.M. y otros, Arth. & Rheum., vol. 60, págs. 1895-1905, (2009) y van Gurp E. y otros, Am. J. Transpl., vol. 8, págs. 1711-18, (2008)).

Por consiguiente, los compuestos divulgados en la presente invención pueden ser más adecuados como tratamientos terapéuticos debido a su capacidad para inhibir la familia Trk de quinasas de preferencia sobre quinasas íntimamente relacionadas tales como la familia Jak de quinasas, y en consecuencia, pueden evitar efectos secundarios no desea dos en un mamífero que esté siendo tratado con un compuesto de la invención.

Por consiguiente, una realización de la divulgación de la EP 2451812 proporciona un compuesto de la Fórmula general I:

o una sal del mismo, en la que:

R1 es H o alquilo de Ci-a;

R2 es H, alquilo de Ci-a, -fluoroalquilo de Ci-a, -difluoroalquilo de Ci-a, -trifluoroalquilo de Ci-a, -cloroalquilo de Ci-a, -clorofluoroalquilo de C2-a, -difluorocloroalquilo de C2-a, -clorohidroxialquilo de C2-a, -hidroxialquilo de Cia, -dihidroxialquilo de C2-a, -(alquilo de Ci-a)CN, -(alquilo de Ci-a)SO2NH2, -(alquilo de Ci-a)NHSO2(alquilo de C i.3), -(alquilo de Ci-a)NH2, -(alquilo de Ci-a)NH(alquilo de C i-4), -(alquilo de Ci-a)N(alquilo de C i-4)2, -(alquilo de Ci-a)NHC(=O)O(alquilo de C i-4), -(alquilo de Ci-a)hetCyci , -(alquilo de Ci-a)hetari , hetAr2, hetCyc2, -O(alquilo de Ci-a) el cual está opcionalmente substituido con halógeno, OH, o (alcoxi de C i-4), -O(cicloalquilo de C3-a), Cyci , -(alquilo de Ci-a)(cicloalquilo de C3-a), -(alquilo de Ci-a)(alcoxi de Ci-a), -(hidroxialquilo de Ci-a)(alcoxi de Ci-a), un anillo cicloalquilo de 7 miembros puenteado opcionalmente substituido con hidroxialquilo de Ci-a, o un anillo heterocíclico de 7-8 miembros puenteado con i-2 anillos de átomos de nitrógeno;

o NRi R2 forma un anillo azacíclico de 4-a miembros opcionalmente substituido con uno más substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo de Ci-a, OH, CO2H, (alquilo de C i-3)CO2H, -(O(alquilo de Cia) e hidroxialquilo de Ci-a;

hetCyci es un anillo heterocíclico de 5-a miembros que tiene i-2 anillos de heteroátomos independientemente seleccionados entre N y O, en el que hetCyc1 está opcionalmente substituido con oxo, OH, halógeno o alquilo de Ci-a;

hetCyc2 es un anillo heterocíclico con enlaces carbono de a miembros que tiene i-2 anillos de heteroátomos independientemente seleccionados entre N y O, en el que hetCyc2 está opcionalmente substituido con F, SO2NH2, SO2(alquilo de Ci-a) o halógeno,

hetAr1 es un anillo heterarilo de 5 miembros que tiene i-2 anillos de heteroátomos independientemente se leccionados entre N y O y opcionalmente substituido con alquilo de C i-4;

hetAr2 es un anillo heterarilo de 5-a miembros que tiene i-2 anillos de átomos de nitrógeno y opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo de C i-4, cicloalquilo de C3-a, halógeno y OH;

Cyci es un anillo cicloalquilo de 3-a miembros al cual está opcionalmente substituido con uno o más substi tuyentes independientemente seleccionados entre alquilo de C i-4, -OH, -OMe, -(alquilo de Ci-a)OH, halógeno y CF3;

Y (es (i) fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C i-4, -CF3, -CHF2, -O(alquilo de Ci-4)hetCyc3, -(alquilo de C i-4)hetCyc3, -O(alquilo de C i-4)O(alquilo de C i-3) y -O(dihidroxialquilo de C3-a), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-a miembros que tiene un anillo heteroátomo seleccionado entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente substi tuido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O(alquilo de C i-4), alquilo de C i-4 y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo de C i-4;

hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-a miembros que tiene i-2 anillos de heteroátomos independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente substituido con alquilo de Ci-a;

X es nada, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O- o -C H 2NRd_;

Rd es H o -alquilo de C i-4;

R3 es H o -alquilo de C i-4;

cada R4 está independientemente seleccionado entre halógeno, -alquilo de C i-4, -OH, -alcoxi de C i-4, -NH2, -NH(alquilo de C i-4) y -CH2OH; y

n es 0 ,i, 2, 3, 4, 5 ó a.

En la EP 245 i8 i2 se divulgan realizaciones adicionales de Fórmula I.

Se comprenderá que ciertos compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por ello, existir en formas estereoisoméricas diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compues tos de la invención, incluyendo por sin limitarse a ellos, diastereómeros, enatiómeros y atropisómeros, así como mez clas de los mismos tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.

En las estructuras mostradas en la presente invención, en las que no se especifique la estereoquímica de ningún átomo quiral particular, en ese caso, todos los estereoisómeros están contemplados e incluidos como los compuestos de la invención. En las que la estereoquímica se especifique mediante un trazo continuo o una línea discontinua representando una configuración particular, en ese caso, el estereoisómero está así especificado y definido.

Los compuestos de la invención pueden contener igualmente proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Es decir, un átomo, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la presente divulgación, comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho átomo, ya sea aparecida de manera natural o producida por síntesis, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se da por entendido que se refiere a 1H, 2H, 3H o mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se da por entendido que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C o mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se da por entendido que se refiere a 13N, 14N 15N o mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, se da por entendido que se refiere a 14O, 15O, 16°, 17°, 180 o mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, se da por entendido que se refiere a 18F, 19F o mezclas de los mismos. Por ello, los compuestos de acuerdo con la invención comprenden igualmente compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos, y mezclas de los mismos, incluyendo compuestos radioactivos, en los que uno o más átomos radioactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos radioactivos enriquecidos. Los compuestos radiomarcados son útiles como compuestos terapéuticos, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes para la obtención de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivos o no, pretenden estar incluidos dentro del ámbito de la presente invención.

El término “alquilo de C W tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, 1 -propilo, 2 -propilo, 1 -butilo, 2 -metil-1 -propilo, 2 -butilo, 2 -metil-2 -propilo, pentilo y hexilo. La definición de “alquilo de C W se aplica igualmente al término “O-(alquilo de Ci-a)”.

Los términos “fluoroalquilo de Ci-a”, “(alquilo de Ci-a)CN”, “(alquilo de Ci-a)SO2NO2”, “(alquilo de Ci-a)NHSO2(alquilo de C1-3)”, “(alquilo de Ci-a)NH2”, “(alquilo de Ci-a)NH(alquilo de C1-4)”, “(alquilo de Ci-a)N(alquilo de C i-4)2”, “(alquilo de Ci-a)hetCyc1” y “(alquilo de Ci-a)hetAr1” tal como se usan en la presente invención, se refieren a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en los que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un átomo de flúor, o un grupo CN, SO2NH2, NHSO2(alquilo de C1-3), NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C i-4)2, hetCyc1 o hetAr1, respectivamente.

El término “cloroalquilo de C1-a” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo monova lentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de cloro.

El término “hidroxialquilo de C1-a” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo mono valentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un grupo OH.

El término “dihidroxialquilo de C2-a” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo mo novalentes de cadena lineal o ramificada saturada de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un grupo OH, a condición de que los dos grupos OH no estén sobre el mismo carbono.

El término “difluoralquilo de C1-a” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo mono valentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de flúor.

El término “trifluoralquilo de C1-a” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo mono valentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que tres de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de flúor.

El término “clorofluoralquilo de C2-a” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo mo novalentes de cadena lineal o ramificada saturada de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de cloro y uno de los átomos de hidrógeno está reem plazado con un átomo de flúor.

El término “difluorcloroalquilo de C2-a” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturada de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de cloro y dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de flúor.

El término “clorohidroxialquilo de C2-6” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturada de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un cloro y uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con OH.

El término “(alquilo de C1-6”)NHC(=O)O(alquilo de C1-4)” tal como se usa en la presente invención se refiere a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un grupo -NHC(=O)O(alquilo de C1-4).

La frase “O(alquilo de C1-6) que está opcionalmente substituida con halógeno, OH o alcoxi de C1-4”, tal como se usa en la presente invención se refiere a un radical alquil éter monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, en el que el término “alquilo” es tal como se define en la presente invención y el radical está sobre el átomo de oxígeno, y uno de los átomos de hidrógeno sobre la cadena de carbono está opcionalmente reem plazado con halógeno, OH o alcoxi de C1-4. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y radicales butoxi opcionalmente substituidos con halógeno, OH o alcoxi de C1-4.

El término “O(cicloalquilo de C3-6)” tal como se usa en la presente invención se refiere a un radical cicloalquil éter en el que el término “cicloalquilo” es un anillo carbocíclico de 3-6 átomos y el radical está sobre el átomo de oxígeno.

El término “-(alquilo de CWXcicloalquilo de C3-6)” tal como se usa en la presente invención se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un anillo carbocíclico de 3-6 átomos.

El término “-(alquilo de CW ’Xalcoxi de C1-4)” tal como se usa en la presente invención se refiere a un radical hidrocar buro monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un grupo alcoxi de C1-4.

El término “-(hidroxialquilo de CWXalcoxi de C1-4)” tal como se usa en la presente invención se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un grupo hidroxi (OH) y uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un grupo alcoxi de C1-4.

El término halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los compuestos de la presente invención son útiles como compuestos intermedios para la preparación de un com puesto de Fórmula I o una sal del mismo, tal como se define en la presente invención. El procedimiento comprende:

(a) hacer reaccionar de un compuesto correspondiente de Fórmula II

(b) para compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 son cada uno hidrógeno, hacer reaccionar de un com puesto de Fórmula III

con un ácido inorgánico; o

(c) para un compuesto de Fórmula I en la que R2 es (alquilo)NHSO2(alquilo de C1-3), hacer reaccionar de un compuesto que tiene la Fórmula IV

con -(alquilo de Ci-3)SO2Cl.

Con referencia al procedimiento (a), el acoplamiento del compuesto de Fórmula II con una amina que tiene la fórmula HNR1R2 puede realizarse usando condiciones de formación de enlace amida convencionales, por ejemplo mediante la reacción de una amina con un derivado reactivo de un ácido carboxílico, por ejemplo un haluro de ácido, tal como un cloruro de ácido. Cuando la reacción del ácido forma un compuesto de Fórmula II, la reacción puede realizarse en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil uronio (HATU), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil uronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronio (TBTU), N,N'-diciclohexilcarbo-diimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DIEC) y cualquier otro reactivo de acoplamiento de amida bien conocido para las personas expertas en la técnica. Las bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria tales como diisopropiletilamina (DIEA) y trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen DMF y CH3CN.

Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula IV'

con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula V

en la que Z1 es OH o un grupo o átomo de cesión y P1 es H o un grupo de protección carboxilo. El átomo de cesión representado por Z1 puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro. En este caso, la reacción se realiza en la presencia de una base, tal como una base amina, por ejemplo diisopropiletilamina. La reac ción se realiza de manera conveniente a temperaturas elevadas, por ejemplo a 100°C. Los disolventes convenientes incluyen alcoholes tal como butanol. Cuando Z1 es OH, la reacción se realiza en la presencia de un agente de acopla miento. Los reactivos de acoplamiento adecuados cuando Z1 es OH incluyen hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi tris [dimetilamino] fosfonio (BOP), HATU, HBTU o TBTU. El grupo de protección carboxilo puede ser cualquier grupo de protección carboxilo conveniente, por ejemplo tal como se describen en Greene & Wuts, eds., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. Los ejemplos de grupos de protección carboxilo incluyen grupos alquilo de C1-6, tales como metilo, etilo y t-butilo.

Un compuesto de Fórmula V puede prepararse mediante la ciclación de un compuesto correspondiente de Fórmula VI

con 3-etoxiacrilato de (E)-etilo para proporcionar el compuesto de Fórmula V en la que Z1 es OH tal como se muestra

o cuando Z1 es un grupo o átomo de cesión, conversión del grupo hidroxi en un grupo o átomo de cesión, por ejemplo mediante el tratamiento del compuesto de Fórmula V en la que Z1 es OH con POCh.

Los compuestos de Fórmula I en la que el grupo Y tiene la configuración absoluta mostrada en la Figura la:

se preparan mediante el emparejamiento de un compuesto de Fórmula V con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula IV'-A

^{Y,, R3}

^{<R > n ~} h ;

X

IV ’-A

El compuesto de Fórmula IV'-A puede prepararse mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula VII

en la que P2 es un grupo de protección amina, con una base de alquil litio (por ejemplo sec-butil litio) en la presencia de un agente de acomplejamiento quiral (por ejemplo (-)-esparteína), seguido del acoplamiento con un compuesto que tiene Y-Z2 en la que Z2 es un grupo o átomo de cesión, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo bromo) en la presencia de un catalizador de paladio(II) y un ligando. Dichas reacciones catalizadas por paladio enantioselectivas están descritas en Campos, y otros, J. Am. Chem. Soc., vol. 128, págs. 3538-3539, (2006). Los catalizadores adecua dos incluyen Pd(OAc)2. Los ligandos adecuados incluyen ligandos de fosfina tal como t-Bu3P-HBF4. El grupo de protección amina puede ser cualquier grupo de protección amina conveniente, por ejemplo tal como se describen en Greene & Wuts, eds., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. Los ejemplos de grupos de protección amina incluyen grupos acilo y alcoxicarbonilo, tal como t-butoxicarbonilo (BOC).

Los compuestos de fórmulas II, III y IV se estiman igualmente que son nuevos y se proporcionan como aspectos de la invención.

Por consiguiente, de acuerdo con la invención, se proporciona en un aspecto un compuesto de Fórmula II:

en la que:

Y (es (i) fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-4, -CF3, -CHF2, -O(alquilo de C1-4)hetCyc3, -(alquilo de C1-4)hetCyc3, -O(alquilo de C1-4)O(alquilo de C1.3) y -O(dihidroxialquilo de C3-6), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O(alquilo de C1-4), alquilo de C1-4 y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independiente mente seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-4;

hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 anillos de heteroátomos independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente substituido con alquilo de C1-6;

X es -CH2- o -CH2-CH2-;

R3 es H o -alquilo de C1-4;

cada R4 está independientemente seleccionado entre halógeno, -alquilo de C1-4, -OH, -alcoxi de C1-4, y -CH2OH; y

n es 0 ,1, ó 2.

Igualmente, se proporciona también de acuerdo con otro aspecto de la invención un compuesto de Fórmula III:

en la que:

X es -CH2- o -CH2-CH2-;

R3 es H o -alquilo de C1-4;

n es 0 ,1, ó 2.

Igualmente, se proporciona de acuerdo con otro aspecto de la invención un compuesto de Fórmula IV:

en la que:

X es -CH2- o -CH2-CH2-;

R3 es H o -alquilo de C1-4;

n es 0,1, ó 2.

La capacidad de los compuestos tal como se describen en la EP 2451812 para actuar como inhibidores de TrkA puede demostrarse mediante los ensayos descritos en los Ejemplos A y B en la presente invención. La capacidad de los compuestos descritos en la presente invención para actuar como inhibidores de TrkB puede demostrarse mediante el ensayo descrito en el Ejemplos B tal como se describe en la presente invención.

Preparaciones y Ejemplos

Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención. En los ejemplos descritos más adelante, salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas están establecidas en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de suministradores comerciales tales como Aldrich Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional salvo que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), cloruro de metileno, to lueno, dimetilformamida (d Mf ) y dioxano se adquirieron de Aldrich en botellas Sure/SealTM y se usaron tal como se recibieron.

Las reacciones establecidas más adelante se llevaron a cabo generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón con un tubo de secado (salvo que se establezca lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción estuvieron típicamente provistos con tapones de caucho para la introducción de substratos y reactivos mediante jerin guillas. Los materiales de vidrio se secaron en estufa y/o secaron con calor.

La cromatografía de columna se llevó a cabo sobre un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) conteniendo una columna de de fase inversa C-18 o de gel de sílice, o sobre un cartucho SepPak de sílice (Waters).

Preparación A

(R)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na

Etapa A: Preparación de 2-(2.5-d¡fluorofenil)p¡rrol¡d¡no-1-carbox¡lato de (R)-terc-butilo. Se enfrió una solución de pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo (20 g, 116,8 mmol) y (-)-esparteína (32,9 g, 140 mmol) en MTBE (360 ml) a -78°C y se introdujo sec-BuLi (100 ml, 140 mmol, 1,4 M en ciclohexano) gota a gota mediante una cánula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a -78°C, seguido de la adición de una solución de ZnCh (93,4 ml, 93,4 mmol, 1M en Et2O) gota a gota con agitación rápida, manteniendo la temperatura interna por debajo de -65°C. La suspensión de color claro resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se cargó secuencialmente con 2-bromo-1,4-difluorobenceno (14,5 ml, 128 mmol), Pd(OAc)2 (1,31 g, 5,8 mmol) y í-BuaP-HBF4 (2,03 g, 7,0 mmol) en una sola porción. Después de agitación durante una noche a temperatura ambiente, se agregó NH4OH concentrado (10,5 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con Et2O (1 litro). El filtrado se lavó con solución de HCl acuosa 1M (0,5 litros) y salmuera. La capa orgánica se filtró y se concentró, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna de sílice, eluyendo con 5-10% EtOAc/hexanos, proporcionando el producto 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (23,9 g, 72% de rendimiento).

Etapa B: Preparación de (R)-2-(2.5-d¡fluorofenil)p¡rrol¡d¡na. A 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (23,9 g, 84,4 mmol) se agregó HCl 4N en dioxano (56,2 ml). Después de agitación a tempera tura ambiente durante 2 horas, se agregó éter (200 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró, proporcionando la sal hidrocloruro del compuesto del epígrafe en forma de una sal de color blanco (17,2 g). Para obtener la base libre, el producto de sal HCl se dispersó en una mezcla de EtOAc (200 ml) y solución de NaOH (100 ml, ac. 2N). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron y combinaron, proporcionando el producto deseado en forma de un líquido (13,2 g, 85% de rendimiento).

El exceso enantiomérico (% ee) de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina se determinó como sigue: A una solución en etanol de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina se agregó un exceso de N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanina amida (FDAA, reactivo de Marfey).

La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente dos minutos. Después de enfriamiento a temperatura am biente, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo y se analizó mediante HPLC (columna YMC ODS-Aq 4,6 x 50 mm, 3 |jm, 120 A; fase móvil: 5-95% disolvente B en A; disolvente A: H2O/1 % iPrOH/acetato amónico 10 mM, y disol vente B: ACN/1% iPrOH/acetato amónico 10 mM; caudal: 2 ml/min). El exceso enantiomérico (% ee) se determinó a partir de las áreas de los picos de los dos derivados diastereoméricos formados. Se preparó un patrón racémico 1:1 de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en la presente invención, reemplazando la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina con (rac)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina. El % ee del compuesto del epígrafe, obtenido tal como se ha descrito anteriormente, se determinó que era >93%.

Preparación B

5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo

Etapa A: Preparación de 5-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxilato de etilo. Se mezclaron 3-amino-1R-pirazolo-4-carboxilato de etilo (25,0 g, 161 mmol) y 3-etoxiacrilato de (E)-etilo (35,8 ml, 242 mmol) en DMF (537 ml). Se agregó carbonato de cesio (78,7 g, 242 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HOAc a pH 4. El precipitado resultante se filtró y lavó con agua y EtOAc, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco blando. Se obtuvo material adicional mediante un tratamiento acuoso. El filtrado se concentró para eliminar el DMF, se diluyó en EtOAc (500 ml) y se lavó con H2O. El precipitado resultante en la capa de EtOAc se filtró y se lavó con agua y EtOAc para obtener producto adicional. Los sólidos se agruparon y se secaron en vacío, proporcionando 5-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (33,3 g, 100% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco blando. MS (apci) m/z = 206,2 (M-H).

Etapa B: Preparación de 5-clorop¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de etilo. Se suspendió 5-hidroxi-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxilato de etilo (22,7 g, 110 mmol) en tricloruro de fosforilo (100 ml) y se calentó a reflujo. Después de calentamiento durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró para eli minar el exceso de POCh. El residuo se diluyó en DCM (100 ml) y se agregó lentamente a un matraz conte niendo agua de hielo. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 5-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (24,2 g, 97,6% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (apci) m/z = 225,9 (M+ H).

Preparación C

Acido (R)-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Etapa A: Preparac¡ón de 5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de (R)-et¡lo. Se calentó una mezcla de 5-clorop¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de et¡lo (Preparac¡ón B. 2.00 g.

8.86 mmol). (R)-2-(2.5-d¡fluorofen¡lp¡rrol¡d¡na (Preparac¡ón A. 1.62 g. 8.86 mmol). d¡¡soprop¡let¡lam¡na (3.09 ml. 17.7 mmol) y butano-1-ol (2.95 ml. 8.86 mmmol) a 100°C durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con EtOAc (30 ml) y agua (10 ml). El sólido s¡n d¡solver se f¡ltró y se lavó con Et2O. proporc¡onando el compuesto de epígrafe en forma de un sól¡do de color naranja claro (2.13 g). La capa orgán¡ca se separó del f¡ltrado. se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre MgSO4. La soluc¡ón se f¡ltró y se concentró. proporc¡onando sól¡do ad¡c¡onal. el cual se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce usando grad¡ente de eluc¡ón con 50-100% de EtOAc/hexanos. Esto proporc¡onó el compuesto del epígrafe (0.50 g) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. El rend¡m¡ento comb¡nado fue de 2.63 g. 79.7%. MS (apc¡) m/z = 373.1 (M H).

Etapa B: Preparac¡ón de ác¡do (R)-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co. Se suspend¡ó 5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de (R)-et¡lo (2.13 g.

5.72 mmol) en EtOH (28.6 ml) y se calentó a 90°C durante 20 m¡nutos (homogénea). Se agregó L¡OH acuoso 1M (11.4 ml. 11.4 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó durante 15 horas a 90°C. Después de enfr¡am¡ento. la mezcla de reacc¡ón se concentró. se d¡luyó con agua y se lavó con EtOAc para el¡m¡nar todo mater¡al de part¡da s¡n reacc¡onar. A cont¡nuac¡ón. la capa acuosa se ac¡d¡f¡có a pH 1 usando HCl 2N. Después de extracc¡ón con DCM y EtOAc. las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se secaron con MgSO4. se futraron y concentraron. proporc¡onando ác¡do (R)-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co (1.82 g. 92.4%) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS (apc¡) m/z = 345.0 (M H).

Preparación D

(R)-2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na

Preparada med¡ante el proced¡m¡ento de Preparac¡ón A. subst¡tuyendo el 2-bromo-1.4-d¡fluorobenceno por 1-bromo-3-fluorobenceno en la Etapa A. MS (apc¡) m/z = 166.0 (M H). El % ee del compuesto del epígrafe se determ¡nó que era del 94%.

Preparación E

Ac¡do (R)-5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Etapa A: Preparac¡ón de 5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo. Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento de Preparac¡ón C. subst¡tuyendo la (R)-2-(2.5-d¡fluoro-fen¡l)p¡rrol¡d¡na en la Etapa A por (R)-2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na. MS (apc¡) m/z = 355.0 (M H).

Etapa B: Preparac¡ón de ác¡do (R)-5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co. Se suspend¡ó 5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo (0.76 g. 2.14 mmol) en EtOH (10.7 ml) y la mezcla se calentó a 90°C durante 20 m¡nutos (homogénea). Se agregó L¡OH acuoso 1M (4.29 ml. 4.29 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó con durante 15 horas a 90°C. Después de enfr¡am¡ento. la mezcla de reacc¡ón se concentró. se d¡luyó con agua y se lavó con EtOAc para el¡m¡nar todo mater¡al de part¡da s¡n reacc¡onar. A cont¡nuac¡ón. la capa acuosa se ac¡d¡f¡có a pH 4 usando HCl 2N.

Después de extracción con DCM y EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtra ron y concentraron, proporcionando ácido (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (0,60 g, 85,7%) en forma de un sólido de color amarillo vítreo. MS (apci) m/z = 327,0 (M H). Preparación F

(R)-2-(5-fluoro-2-metoxifen¡l)p¡rrol¡d¡na

Preparada mediante el procedimiento de Preparación A, substituyendo el 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 2-bromo-4-fluoro-1-metoxibenceno en la Etapa A. MS (apci) m/z = 196,1 (M H). El % ee del compuesto del epígrafe se determinó que era >99%.

Preparación G

Acido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

En un tubo sellado, se combinaron 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (Preparación B, 500 mg, 2,22 mmol), sal hidrocloruro de (R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina (513 mg, 2,22 mmol) y diisopropiletilamina (0,774 ml, 4,43 mmol) en isopropanol (2 ml) y se calentaron a 160°C durante 3 días. Se agregaron NaOH 2N (6 ml) y MeOH (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, seguida de calentamiento a 40°C durante 3 horas. La reacción se concentró parcialmente, se trató con NH4 Cl acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 0-60% de acetonitrilo/agua, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color rosa (254 mg, 32,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 357,0 (M H).

Preparación H

(R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina

Preparada mediante el procedimiento de Preparación A, substituyendo el 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 3-bromo-5-fluoropiridina en la Etapa A. MS (apci) m/z = 167,1 (M H). El % ee del compuesto del epígrafe se determinó que era del 92%.

Preparación I

Acido íR)-5-í2-í5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Etapa A: Preparación de 5-í2-í5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de etilo. Se combinaron 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (Preparación B; 0,50 g, 2,22 mmol), dihidrocloruro de (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina (0,53 g, 2,22 mmol) y diisopropiletilamina (1,46 ml, 8,86 mmol) en isopropanol (2 ml) y se calentaron a 95°C durante 70 horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyéndose con 0-50% de acetonotrilo/agua, proporcionando el compuesto del epígrafe (540 mg, 68,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 356,0 (M H).

Etapa B: Preparación de ácido 5-(2-(5-fluoropindin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidina-3-carboxílico. Se disolvió 5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidina-3-carboxílato de etilo (0,540 g, 1,52 mmol) en MeOH (20 ml) y se trató con NaOH 1N (13 ml). Después de agitación durante 5 días, se agregó ácido cítrico (sólido) para acidificar la mezcla a pH 4-5. Se agregó NaCl acuoso saturado (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, proporcionando ácido 5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidino-3-carboxílico (0,49 g, 99% de rendi miento). MS (apci) m/z = 328,0 (M H).

Preparación J

(R)-5-fluoro-2-metox¡-3-(p¡rrolid¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na

Etapa A: Preparación de 3-bromo-5-fluoro-2-metox¡p¡rid¡na. Se combinaron 3-bromo-5-fluoropiridin-2(1H)-ona (10,0 g, 52,1 mmol) y Ag2CO3 (10,0 g, 36,5 mmol) en tolueno (100 ml) y se agregó yodometano (3,89 ml, 62,5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró a través deCelite y los sólidos se lavaron con tolueno. El filtrado se concentró y el residuo se purificó sobre una co lumna de gel de sílice (5-25% EtOAc/hexanos), proporcionando 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (4,70 g, 43,8%) en forma de un aceite de color claro.

Etapa B: Preparación de (R)-5-fluoro-2-metox¡-3-(p¡rrolid¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na. Preparada mediante el procedimiento de Preparación A, substituyendo el 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina en la Etapa A. MS (apci) m/z = 197,1 (M H). El % ee del compuesto del epígrafe se determinó que era del 98%.

Preparación K

Acido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Etapa A: Preparación de 5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidina-3-carboxílato de (R)-etilo. Se calentaron 5-cloropirazolo[1,5-a1pirimidino-3-carboxilato de etilo (Preparación B, 0,75 g, 3,32 mmol), dihidrocloruro de (R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina (0,984 g, 3,66 mmol), diisopropi letilamina (2,32 ml, 13,3 mmol) y n-butanol (1,11 ml) a 90°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la mezcla se lavó con agua, salmuera y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite de color naranja oscuro. El aceite se purificó me diante cromatografía de sílice, eluyéndo con un gradiente de 50-80% EtoAc/hexano, proporcionando 5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo-[1,5-a1pirimidina-3-carboxílato de (R)-etilo (0,72 g, 56,2%) en forma de una espuma de color amarillo. MS (apci) m/z = 386,0 (M H).

Etapa B: Preparación de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxílico. A una suspensión de 5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo-[1,5-a1pirimidina-3-carboxílato de (R)-etilo (0,72 g, 1,868 mmol) en MeOH (9,34 ml) se agregó L¡o H 1N (3,74 ml, 3,74 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con agua. Después de acidificación con ácido cítrico (sólido), la capa acuosa se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo-[1,5-a1pirimidina-3-carboxílico (0,67 g, 100%) en forma de un sólido de color amarillo. Ms (apci) m/z = 357,9 (M H).

Preparación L

(R)-2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡na

Preparada med¡ante el proced¡m¡ento de Preparac¡ón A, subst¡tuyendo el 2-bromo-1,4-d¡fluorobenceno por 2-bromo-4-fluoro-1-(tr¡fluoromet¡l)benceno en la Etapa A. MS (apc¡) m/z = 234,1 (M H). El % ee del compuesto del epígrafe se determ¡nó que era del 90%.

Preparación M

Ac¡do (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Etapa A: Preparac¡ón de 5-(2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo. Se suspend¡eron 5-clorop¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de et¡lo (Preparac¡ón B. 0.51 g. 2.26 mmol). h¡drocloruro de (R)-2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡na (0.610 g. 2.26 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1.12 ml. 6.78 mmol) en ¡sopropanol (2.5 ml) y se calentaron a 120°C durante 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa eluyendo con 0-75% aceton¡tr¡lo/agua. proporc¡onando el compuesto del epígrafe (0.92 g. 96.4% de rend¡m¡ento>). MS (apc¡) m/z = 423.0 (M H).

Etapa B: Preparac¡ón de ác¡do 5-(2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co. Se comb¡nó 5-(2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo (0.92 g. 2.2 mmol) con NaOH 1N (25 ml) y MeOH (40 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas. segu¡da de calentam¡ento a 40°C hasta term¡nac¡ón. Se agregó ác¡do cítrico (sól¡do) hasta que la mezcla alcanzó un pH de 4-5. Se agregó salmuera (10 ml) y esta se extrajo con DCM y EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron y el producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce de fase ¡nversa eluyéndose con 0-60% aceton¡tr¡lo/agua. proporc¡onando ác¡do 5-(2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co (0.45 g. 52%). MS (apc¡) m/z = 395.0 (M H).

Preparación N

(R)-5-fluoro-2-met¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na

Etapa A: Preparac¡ón de 3-bromo-5-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡na. Se comb¡naron 2.3-d¡bromo-5-fluorop¡r¡d¡na (5.0 g.

19.6 mmol). Pd(PPh3)4 (1.13 g. 0.98 mmol) y ác¡do met¡l borón¡co (3.52 g. 58.9 mmol) en d¡oxano (50 ml) y. a cont¡nuac¡ón. se trataron con K2CO3 (8.13 g. 58.9 mmol) y agua (10 ml). La mezcla se purgó con H2 y. a cont¡nuac¡ón. se calentó a 110°C en un rec¡p¡ente sellado durante 16 horas. La mezcla enfr¡ada se repart¡ó entre agua (100 ml) y EtOAc (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron sobre Na2SO4. se futraron y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce eluyéndose con 1-3% EtOAc/hexanos. proporc¡onando el producto en forma de un sól¡do de color blanco (1.20 g. 32% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 190.2 (M+).

Etapa B: Preparac¡ón de (R)-5-fluoro-2-met¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na. Preparada med¡ante el proced¡m¡ento de Preparac¡ón A. subst¡tuyendo el 2-bromo-1.4-d¡fluorobenceno por 3-bromo-5-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡na en la Etapa A. MS (apc¡) m/z = 181.1 (M H).

Preparación O

Acido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Etapa A: Preparac¡ón de 5-(2-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo. A una soluc¡ón de 5-h¡drox¡p¡raxolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de etilo (Preparac¡ón B. Etapa A. 372 mg. 1.8 mmol) en DMF (10 ml) se agregó hexafluorofosfato de (benzotr¡azol-1-¡lox¡)tr¡s(d¡met¡lam¡no)fosfon¡o (874 mg. 1.98 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos y. a cont¡nuac¡ón. se trató con DIEA (1.57ml. 8.99 mmol) y d¡h¡drocloruro de (R)-5-fluoro-2-met¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na (455 mg. 1.80 mmol). Después de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 4 horas. la mezcla se repart¡ó entre ác¡do cítr¡co al 10% (50 ml) y EtOAc (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron sucesivamente con agua (30 ml). NaHCO3 saturado (30 ml). agua (30 ml) y salmuera (2 x 30 ml) y. a cont¡nuac¡ón. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce eluyéndose con 1% MeOH/DCM. proporc¡onando el producto en forma de una espuma de color blanca (480 mg. 72% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 370.0 (M H).

Etapa B: Preparac¡ón de ác¡do (R)-5-(2-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co. A una soluc¡ón de 5-(2-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo (480 mg. 1.3 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF:MeOH:agua (30 ml). se agregó monoh¡-drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (164 mg. 3.9 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas y. a cont¡nuac¡ón. se concentró hasta 1/3 del volumen. se ac¡d¡f¡có hasta pH 3 con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. proporc¡onando el producto del epígrafe en forma de un sól¡do de color blanco (381 mg. 86% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 342.0 (M H).

Preparación P

(R)-2-et¡l-5-fluoro-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na

Preparada med¡ante el proced¡m¡ento de la Preparac¡ón N. subst¡tuyendo el ác¡do met¡l borón¡co por ác¡do et¡l borón¡co en la Etapa A. MS (apc¡) m/z = 195.1 (M H).

Preparación Q

Ac¡do (R)-5-(2-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Preparado med¡ante el proced¡m¡ento de la Preparac¡ón O. subst¡tuyendo el d¡h¡drocloruro de (R)-5-fluoro-2-met¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na por d¡h¡drocloruro de (R)- 2-et¡l-5-fluoro-3-(p¡rrol¡d¡n-.2-¡l)p¡r¡d¡na en la Etapa A. MS (apc¡) m/z = 356.0 (M H).

Preparación R

Acido (R)-5-(2-(5-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co

Etapa A: Preparac¡ón de 5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo. A una mezcla de 5-(2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡-d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo (1.0 g. 2.60 mmol), Preparac¡ón K. Etapa a ) y AcOH (7.44 ml. 130 mmol) se agregó HBr (4.76 ml. 33% en peso en ác¡do acét¡co. 26 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfr¡am¡ento. la mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc. se lavó con agua. NaHCO3 saturado y salmuera. se secó con MgSO4. se f¡ltró y se concentró. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna de sílice. eluyéndose con 2-3% MeOH/DCM. proporc¡onando el producto del epígrafe (0.73 g. 76%). MS (apc¡) m/z = 372.0 (M H).

Etapa B: Preparac¡ón de 5-(2-(5-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡-d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo. A una suspens¡ón de 5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo (0.73 g. 1.97 mmol) en DMF (10 ml) a 0°C se agregó L¡H (20 mg. 2.36 mmol). Después de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. se agregó una soluc¡ón de Mel (0.56 g. 3.93 mmol) en DMF (2 ml) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0°C y se ¡nterrump¡ó con agua-h¡elo (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). se lavó con agua y salmuera. se secó con MgSO4. se f¡ltró y concentró. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatogrtafía de columna de síl¡ce. eluyéndose con 2-5% MeOH/DCM. proporc¡onando el producto de epígrafe (0.64 g. 85%). MS (apc¡) m/z = 386.0 (M H).

Etapa C: Preparac¡ón de ác¡do (R)-5-(2-(5-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co. Preparado med¡ante el proced¡m¡ento descr¡to en la Preparac¡ón K. Etapa B usando 5-(2-(5-fluoro-1-met¡l-2-oxo-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo-[1.5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxílato de (R)-et¡lo. proporc¡onando el compuesto del epígrafe (0.571 g. 96% de rend¡m¡ento. MS (apc¡ m/z = 358.0 (M H ).

Uso de los compuestos específ¡cos de Fórmula II de la ¡nvenc¡ón. tal como se d¡vulga en las preparac¡ones para preparar compuestos de Fórmula I tal como se descr¡be en los Ejemplos de la EP 2451812.

Ejemplo de Referencia 1

(R)-N-terc-but¡l-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da

A una soluc¡ón de ác¡do (R)-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co (Preparac¡ón C.

20.0 mg. 0.058 mmol) y hAt U (24.3 mg. 0.064 mmol) en DMF seca (0.4 ml). se agregó terc-but¡l am¡na (12.7 mg.

0.174 mmol) segu¡do de d¡¡soprop¡let¡lam¡na (22.5 mg. 0.174 mmol). La mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de N2 durante 18 horas y se agregó a H2O (3 ml) y se mezcló. La mezcla se ectrajo con EtOAc y los extractos comb¡nados se lavaron con HCl 1M. H2O. NaHCO3 saturado y se secaron sobre MgSO4. La soluc¡ón se eluyó a través de una columna SPE S¡OH eluyéndose pr¡meramente con 50% EtOAc/hexanos y. a cont¡nuac¡ón. con EtOAc. Las fracc¡ones de EtOAc se concentraron y el cristal ¡ncoloro res¡dual se trató con hexanos proporc¡onando una suspens¡ón de color blanco. Los hexanos se el¡m¡naron. y el sól¡do se lavó con hexanos y se secó en vacío. proporc¡onando el compuesto del epígrafe en forma de un sól¡do de color blanco (20 mg .90%). m S (apc¡) m/z = 400.1 (M H).

Ejemplo de Referencia 30

(R)-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolor1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da

Etapa A: Preparac¡ón de 5-h¡drox¡p¡razolori.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 5-am¡no-1H-p¡razolo-4-carbon¡tr¡lo (2.70 g. 25.0 mmol) y CS2CO3 (16.3 g. 50.0 mmol) en DMF seca (70 ml). se agregó 3-etox¡acr¡lato de etilo (5.41 g. 37.5 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y la suspens¡ón resultante se vert¡ó en H2O des¡on¡zada (150 ml). La soluc¡ón acuosa resultante se enfr¡ó sobre un baño de h¡elo y se agregó lentamente HCl concentrado con mezclado a pH = 3.5. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó. se lavó con H2O segu¡do de Et2O. El sól¡do se secó en vac¡o proporc¡onando el producto en forma de un polvo de color be¡ge claro (3.87 g. 97%). MS (apc¡) m/z = 159.0 (M -1).

Etapa B: Preparac¡ón de (R)-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolon.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo. Se cargó un matraz con producto procedente de la Etapa A (2.80 g. 17.5 mmol). hexafluorofosfato de benzotr¡azol-1-¡l-ox¡-tr¡s-(d¡met¡lam¡no)fosfon¡o (9.28 g. 21.0 mmol) y DMF seca (35 ml). La suspens¡ón se ag¡tó a tem peratura amb¡ente durante 2 m¡nutos y se agregaron secuenc¡almente (R)-2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na (Preparac¡ón A. 3.84 g. 21.0 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (6.78 g. 62.5 mmol) (exoterm¡a suave). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y se vert¡ó sobre H2O (175 ml). La mezcla se extrajo con 50% EtOAc-hexanos y las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se lavaron secuenc¡almente con HCl 1M. H2O. Na2CO3 1M y NaCl saturado. La soluc¡ón se secó sobre MgSO^carbón act¡vado y se f¡ltró a través de un tapón de S O 2 corto (350 ml de recorr¡do de embudo fr¡tado. 1/4 del total de S¡O2. rematado con una capa de MgSO4) usando 50% EtOAc-hexanos para la eluc¡ón. La soluc¡ón se concentró. proporc¡onando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma de color blanca br¡llante. la cual se tr¡turó hasta un sól¡do de color blanco flu¡do y se secó en vacío (5.50 g. 97%). MS (apc¡) m/z = 326.2 (M H).

Etapa C: Preparac¡ón de (R)--5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolon.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da. Se agregó el producto procedente de la Etapa B (3.00 g.8.85 mmol) en pequeñas porc¡ones a lo largo de 5 m¡nutos a H2SO4 concentrado (30 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas (homo génea después de 5 m¡nutos). La soluc¡ón se agregó lentamente a H2O congelada (300 ml) con ag¡tac¡ón y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las porc¡ones de EtOAc comb¡nadas se lavaron con H2O. Na2CO31M y NaCl saturado. La soluc¡ón de EtOAc se secó sobre MgSO4/carbón act¡vado. se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te empaquetado y se concentró. proporc¡onando una espuma de color blanco. La espuma se d¡solv¡ó en una cant¡dad mín¡ma de CH2Cl2 y se agregó hexano para ¡nduc¡r la formac¡ón de un prec¡p¡tado de color blanco. La mezcla se concentró. proporc¡onando el compuesto del epígrafe en forma de un sól¡do de color blanco flu¡do después de secado en vacío (2.80 g. 92%). MS (apc¡) m/z = 344.1 (M H).

Ejemplo 58

(R)-N-(2-am¡no-2-met¡lprop¡l)-5-(2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolon.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da

Preparada med¡ante el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo de Referenc¡a 1. usando 2-met¡lpropano-1.2-d¡am¡na. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa. eluyéndose con 0-100% aceton¡tr¡lo/agua. proporc¡onando el compuesto del epígrafe en forma de un sól¡do de color blanco (3.9 mg. 6.0% de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 415.1 (M H).

Ejemplo de Referencia 141

3-(5-(2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡do)prop¡lcarbamato de (R)-terc-butilo

A una mezcla de ác¡do (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co (Preparac¡ón K. 200 mg. 0,560 mmol) y HATU (255 mg. 0.672 mmol) en DMF (2 ml) se agregó DIEA (292 pl. 1.68 mmol). segu¡do de ad¡c¡ón. gota a gota. de 3-am¡noprop¡lcarbamato de terc-but¡lo (117 mg. o.672 mmol) a temperatura am biente. Después de ag¡tac¡ón durante 3 horas. la reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (5 a 70% sceton¡tr¡lo/agua). proporc¡onando el producto f¡nal en forma de un sólido de color blanco (250 mg.

87%). LCMS (apc¡) m/z = 424.2 (M H-Boc).

Ejemplo 142

(R)-N-(3-am¡noprop¡l)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da

Se calentó una mezcla de 3-(5-(2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡-do)prop¡lcarbamato de (R)-terc-but¡lo (Ejemplo de Referenc¡a 141. 70 mg. 0.14 mmol) y HCl (4N en d¡oxano. 1.7 ml.

6.8 mmol) en un tubo de reacc¡ón a pres¡ón a 85°C durante 12 horas y. a cont¡nuac¡ón. se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (5 a 40% aceton¡tr¡lo/agua). proporc¡onando el producto f¡nal en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (apc¡) m/z = 400.1 (M H).

Ejemplo de Referencia 222

3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡do)prop¡lcarbamato de (R)-tercbut¡lo

Etapa A: Preparac¡ón de 2-(2-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡no-1-carbox¡lato de (R)-terc-but¡lo. En pr¡mer lu gar. se enfr¡ó una soluc¡ón de p¡rrol¡d¡no-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (1 ml. 5.70 mmol) y (-)-asparte¡na (1.31 ml 5.70 mmol) en MTBE (30 ml) a -78°C bajo n¡trógeno. segu¡do de la ad¡c¡ón de sec-but¡l l¡t¡o (4.07 ml. 1.4M.

5.70 mmol) gota agota a lo largo de 15 m¡nutos con una jer¡ngu¡lla. manten¡endo la temperatura por debajo de -75°C. La soluc¡ón de color amar¡llento pál¡do se ag¡tó a -78°C durante 3 horas antes de tratarla con cloruro de c¡nc (3.80 ml. 1.0 M. 3.80 mmol) gota agota a lo largo de 15 m¡nutos m¡entras se mantenía la temperatura por debajo de -73°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 m¡nutos y. a cont¡nuac¡ón. se ¡ntrodujo en un baño de de agua a temperatura amb¡ente y se agitó durante otra hora. Al llegar a este punto. había presente una gran cant¡dad de prec¡p¡tado de color blanco. La mezcla se trató con 3-bromo-2-cloro-5-fluorop¡r¡d¡na (1.00 g. 4.75 mmol) en MTBe (5 ml). segu¡do de ad¡c¡ón de acetato de palad¡o (53 mg. 0.24 mmol) y tetrafluoborato de tr¡-t-butílfosfína (83 mg. 0.28 mmol). Se mezcla se dejó ag¡tando a temperatura amb¡ente durante una noche hasta alcanzar la term¡nac¡ón. La mezcla se trató con NH4OH (1 ml). se ag¡tó durante 30 m¡nutos y se f¡ltró a través de papel GF/F. lavándose con MTBE. El f¡ltrado se lavó con ác¡do cítr¡co al 10% (30 ml) y la capa acuosa se volv¡ó a lavar con MTBE (2 x 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron (MgSO4) y se concentraron. proporc¡onando el producto bruto en forma de un ace¡te de color amar¡llento oscuro. Este mater¡al bruto se pur¡f¡có sobre un cartucho de síl¡ce de 50 g B¡otage SNAP, eluyéndose con 10% EtOAc en hexanos, proporcionando el producto deseado en forma de un aceite incoloro (0,5 g, 35%). MS (apci pos) m/z = 201,1 (m H-Boc).

Etapa B: Preparación de dihidrocluro de (R)-2-cloro-5-fluoro-3-(p¡rrolid¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na. A una solución en dioxano (5 ml) de 2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (500 mg, 1,66 mmol) se agregó HCl (4 N en dioxano, 20 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y trató con Et2O y, a continuación, se secó al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco (0,36 g, 80%). MS (apci pos) m/z = 201,1 (M H). El exceso enantiomérico (% ee) del producto se determinó que era >92% de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación A.

Etapa C: Preparación de 5-(2-(2-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolon.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de (R)-etilo. A una solución de 5-h¡droxip¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carbox¡lato de etilo (Preparación B, Etapa A, 275 mg, 1,33 mmol) en DMF anhidro (5 ml) se agregó hezafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio (BOP) (646 mg, 1,46 mmol). La mezcla heterogénea se agitó durante 10 minutos antes de agregar DIEA (1,16 ml, 6,6 mmol), seguido de la adición de dihidrocloruro de (R)-2-cloro-5-fluoro-3-(pirrolidin-2-il)piridina (363 mg, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche para alcanzar la terminación. La mezcla se repartió entre ácido cítrico al 10% (30 ml) y EtOAc (30 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (20 ml), NaHCO3 saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (3 x 20 ml) y, a continuación, se secaron (Na2SO4) y concentraron, proporcionando el producto bruto en forma de una espuma de color naranja. El material bruto se purificó sobre un cartucho de sílice de 25 g Biotage SNAP eluyéndose con 1% MeOH/DCM, proporcionando el producto deseado en forma de una espuma de color cremoso (0,35 g, 68%). MS apci pos) m/z = 390,0 (M H).

Etapa D: Preparación de ácido (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxí-lico. Preparado mediante el procedimiento descrito en la Preparación C, Etapa B, reemplazando el 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de (R)-etilo con 5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxilato de (R)-etilo. MS (apci pos) m/z = 361,9 (M H).

Etapa E: Preparación de 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxamido)propilcarbamato de (R)-terc-butilo. Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 141, reemplazando el ácido (R)-5-(2-(2-fluoro-2-metoxipridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico con ácido (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, proporcionando el producto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco LCMs (apci pos) m/z = 418,2 (M H-Boc).

Ejemplo 223

(R)-N-(3-am¡noprop¡l)-5-(2-(2-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da

Se agitó una mezcla de 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)propilcarbamato de (R)-terc-butilo (Ejemplo de Referencia 222, 6 mg, 0,012 mmol) y HCl (4N en dioxano, 145 pl, 0,58 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. LCMS (apci pos) m/z = 418,1 (M H).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula II

en la que:

Y (es (i) fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-4, -CF3, -CHF2, -O(alquilo de C1-4)hetCyc3, -(alquilo de C1-4)hetCyc3, -O(alquilo de C1-4)O(alquilo de C1-3) y -O(dihidroxialquilo de C3-6), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 niembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O(alquilo de C1-4), alquilo de C1-4 y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independien temente seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-4;

X es -CH2- ó -CH2-CH2-;

R3 es H ó -(alquilo de C1-4);

n es 0,1 ó 2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -CH2-.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-4, CF3, CHF2, -O(alquilo de C1-4)hetCyc3, -(alquilo de C1-4)hetCyc3 y -O(alquilo de C1-4)O(alquilo de C1-3), preferiblemente en el que Y es 2,5-difluorofenilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho anillo está substituido con uno o más subs tituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-4, preferiblemente en el que Y es 5-fluoropiridin-3-ilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es H y n es 0.

6. Un compuesto de Fórmula III

en la que:

Y (es (i) fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-4, -CF3, -CHF2, -O(alquilo de C1-4)hetCyc3, -(alquilo de C1-4)hetCyc3, -O(alquilo de C1-4)O(alquilo de C1-3) y -O(dihidroxialquilo de C3-6), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O(alquilo de C1-4), alquilo de C1-4 y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independiente mente seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-4;

hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 anillos de heteroátomos independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente substituido con alquilo de C-i-a;

X es -CH2- ó -CH2-CH2-;

R3 es H ó -alquilo de C1-4;

n es 0,1 ó 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que X es -CH2-.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que Y es fenilo opcionalmente substi tuido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-4, CF3, CHF2, -O(alquilo de C1-4)hetCyc3, -(alquilo de C1-4)hetCyc3 y -O(alquilo de C1-4)O(alquilo de C1-3), preferiblemente en el que Y es 2,5-difluorofenilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que Y es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho anillo está substituido con uno o más substitu yentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-4, preferiblemente en el que Y es 5-fluoropiridin-3-ilo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que R3 es H y n es 0.

11. Un compuesto de Fórmula IV

en la que:

hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 anillos de heteroátomos independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente substituido con alquilo de C ^ ;

X es -CH2- ó -CH2CH2-;

R3 es H ó -alquilo de C1-4;

n es 0,1 ó 2.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X es -CH2-.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que Y es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-4, CF3, CHF2, -O(alquilo de C1-4)hetCyc3, -(alquilo de C1-4)hetCyc3 y -O(alquilo de C1-4)O(alquilo de C1-3), preferiblemente en el que Y es 2,5-difluorofenilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que Y es un anillo heteroarilo de 5 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho anillo está substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-4, preferiblemente en el que Y es 5-fluoro-piridin-3-ilo.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que R3 es H y n es 0.