CN118084844A - 一种PI3Kα抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与PI3Kα相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与PI3Kα相关疾病的药物中的应用。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂质激酶，其由生长因子受体和整联蛋白激活后，调节细胞的增殖、存活和迁移。高达70％的乳腺癌具有某种形式的PI3K-AKT-mTOR途径的分子突变。PIK3CA(编码PI3K的p110α亚基)突变的激活在乳腺癌和实体瘤恶性肿瘤中非常普遍。
WT PI3Kα在调节机体葡萄糖稳态中起中心作用，患者体内的PBK抑制通常会导致高血糖和/或高胰岛素血症(Busaidy NL,et al,Management of metabolic effectsassociated with anticancer agents targeting the PBK-Akt-mTOR pathway.J ClinOncol 2012；30:2919-28)。在具有突变的PI3Kα的癌症的情况下，开发对突变PI3Kα的选择性抑制剂能有效克服WT PI3Kα抑制时导致的胰岛素和/或葡萄糖的代偿性问题，这可以增加药物的给药窗口，从而选择性地抑制癌细胞中突变PI3Kα的病理信号，而不影响宿主本身的WT PI3Ka(Okkenhaug K,Graupera M,Vanhaesebroeck B.Targeting PBK in Cancer:Impact on Tumor Cells,Their Protective Stroma,Angiogenesis,andImmunotherapy.Cancer Discov.2016Oct；6(10):1090-1105),。
当前的PI3Kα抑制剂的开发集中在活性或正构位点，对野生型和突变型PI3Kα具有同等作用。其疗效受靶向WT PI3Kα介导的毒性的限制，包括剂量限制、高血糖和/或高胰岛素血症等。由于PI3Kα突变位置远离活性位点，突变选择性抑制剂一直难以获得。靶向已知突变附近的第二外周结合袋(例如H1047R)的抑制剂有望成为新型抗癌药物研发的靶点。
发明内容
本发明的目的就是提供一种能够降解靶蛋白的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与PI3Kα抑制剂相关疾病的药物中的应用。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
在某种实施方案中，X2选自O、S；
在某种实施方案中，X1选自O、S、NRx、C(Rx)2；
在某种实施方案中，X2选自O时，X1选自O、S；
在某种实施方案中，X2选自S时，X1选自O、S；
在某种实施方案中，Z选自键或-C≡C-；
在某种实施方案中，Y选自O、S、NRy；
在某种实施方案中，Y选自O、S、NH；
在某种实施方案中，m选自1、2、3、4；
在某种实施方案中，m选自1、2；
在某种实施方案中，通式(I)选自通式(II)所示结构：
在某种实施方案中，Rx、Ry各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，Rx、Ry各自独立的选自H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，Rx、Ry各自独立的选自H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、-C(＝O)R1a、-S(＝O)2R1a、-P(＝O)R1aR1b、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R5、R6各自独立的选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C0-4亚烷基-5至10元杂芳基、C0-4亚烷基-C3-10碳环基、C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R5、R6各自独立的选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C0-4亚烷基-5至8元杂芳基、C0-4亚烷基-C3-8碳环基、C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R5、R6各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，环A选自C3-12碳环基、4至12元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自Ra所取代，环A以碳碳键与Z相连；
在某种实施方案中，当Z选自键时，环A不选自吡啶或苯；
在某种实施方案中，当Z选自-C≡C-时，环A选自不存在；
在某种实施方案中，环A选自4-7元杂单环、5-12元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-8单碳环基、C6-12并环烷基、C6-12元螺环烷基、C5-12元桥环烷基、5至10元杂芳基或苯并5-6元杂环基，环A以碳碳键与Z相连，所述的环A任选被1至4个选自Ra所取代；
在某种实施方案中，环A选自任选取代的如下结构之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧环戊烷基、1,4-二氧环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、 环A以碳碳键与Z相连，当被取代时，被1至3个Ra取代；
在某种实施方案中，环A选自任选被1至3个Ra取代的如下结构之一：环丙基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吡啶并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑基或吲哚基，环A以碳碳键与Z相连；在某种实施方案中，环A选自任选被1至3个Ra取代的如下结构之一：环丙基、
在某种实施方案中，选自任选取代的如下结构之一：环A1选自C3-12环烷基或4至12元杂环烷基，所述的环A1被1至4个Ra取代；
在某种实施方案中，环A1选自C3-8单环烷基、C6-12并环烷基、C6-12元螺环烷基、C5-12元桥环烷基、4-7元杂单环烷基、5-12元杂并环烷基、5-12元杂螺环烷基、7-10元杂桥环烷基，所述的环A1任选被1至3个选自Ra所取代；
在某种实施方案中，环A1选自任选取代的如下结构之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧环戊烷基、1,4-二氧环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、当被取代时，被1至3个Ra取代；
在某种实施方案中，选自任选取代的如下结构之一：-C≡CH、-C≡C-苯、-C≡C-吡啶、-C≡C-吡唑、-C≡C-吡嗪、-C≡C-哒嗪、-C≡C-嘧啶、-C≡C-吡咯、-C≡C-咪唑、-C≡C-苯并吡唑基、-C≡C-环丙基、-C≡C-苯并咪唑基、-C≡C-吡啶并吡唑基、-C≡C-噻吩并吡唑基、-C≡C-吡啶并咪唑基、-C≡C-吡啶并三氮唑基、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡唑、吡咯、咪唑、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧环戊烷基、1,4-二氧环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、当被取代时，被1至3个Ra取代；
在某种实施方案中，选自/>
在某种实施方案中，环B选自C3-12碳环基、4至12元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至5个选自Rb所取代；
在某种实施方案中，环B选自4-7元杂单环、5-12元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-8单碳环基、C6-14并环烷基、C6-12元螺环烷基、C5-12元桥环烷基、苯并C3-8碳环基、苯并3至8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的环B任选被1至5个Rb所取代；
在某种实施方案中，环B选自任选取代的如下结构之一：苯、萘、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶，当被取代时，被1至3个Rb所取代；在某种实施方案中，环B选自任选取代的如下结构之一： 当被取代时，被1至3个Rb所取代；
在某种实施方案中，环B被1至4个Rb所取代，且其中至少一个选自-COOH；
在某种实施方案中，环B选自任选取代的如下结构之一： 当被取代时，被1至2个Rb所取代；
在某种实施方案中，选自/>
在某种实施方案中，B1、B2、B3、B6各自独立的选自N、CH或CRb，B1、B2、B3、B6中至多3个选自N；
在某种实施方案中，B1、B2、B3、B6中三个选自CH或CRb，其余一个选自N；
在某种实施方案中，B1、B2、B3、B6各自独立的选自CH或CRb；
在某种实施方案中，Ra、Rb各自独立的选自氘、卤素、＝O、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，Ra、Rb各自独立的选自氘、氘、卤素、＝O、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，Ra各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CONH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、苯基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，Ra各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CONH2、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、苯基；
在某种实施方案中，Rb各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CONH2、-CH2-C(＝O)R1a、-CH2-S(＝O)2R1a、-CH2-P(＝O)R1aR1b、-C(＝O)R1a、-S(＝O)2R1a、-P(＝O)R1aR1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-吡咯烷基、-S-环丙基、-S-环丁基、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-OCH2-环丙基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-8碳环基、4至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-8碳环基、-O-4至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-6碳环基、4至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-8碳环基、-O-4至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-O-环丙基、-O-环丁基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩任选被1至3个Rk所取代；
在某种实施方案中，R5与R6和与其相连的碳原子共同形成C3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R5与R6和与其相连的碳原子共同形成C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
在某种实施方案中，R5与R6和与其相连的碳原子共同形成任选被1至4个Rk所取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、氮杂环己基、1,3-二氧环戊基、1,4-二氧环己基；
在某种实施方案中，Rk各自独立的选自氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C0-4亚烷基-C3-6碳环、-C0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
在某种实施方案中，Rk各自独立的选自氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C0-4亚烷基-C3-6碳环、-C0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某种实施方案中，Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某种实施方案中，Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、COOH、CN、CHF2、CH2F、CF3、OCHF2、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH2OH、OCH2OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
X2选自O、S；
X1选自O、S、NRx、C(Rx)2；
Y选自O、S、NRy；
Z选自键或-C≡C-；
m选自1、2、3、4；
Rx、Ry各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
环A选自C3-12碳环基、4至12元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自Ra所取代，环A以碳碳键与Z相连，条件是，当Z选自键时，环A不选自吡啶或苯；
或者选自-C≡CH；
环B选自C3-12碳环基、4至12元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至5个选自Rb所取代；
Ra、Rb各自独立的选自氘、卤素、＝O、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R5、R6各自独立的选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C0-4亚烷基-5至10元杂芳基、C0-4亚烷基-C3-10碳环基、C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-8碳环基、4至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-8碳环基、-O-4至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个Rk所取代；
Rk各自独立的选自氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C0-4亚烷基-C3-6碳环、-C0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Rx、Ry各自独立的选自H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-6碳环基、4至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-8碳环基、-O-4至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个Rk所取代；
环A选自4-7元杂单环、5-12元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-8单碳环基、C6-12并环烷基、C6-12元螺环烷基、C5-12元桥环烷基、5至10元杂芳基或苯并5-6元杂环基，环A以碳碳键与Z相连，所述的环A任选被1至4个选自Ra所取代；
环B选自4-7元杂单环、5-12元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-8单碳环基、C6-14并环烷基、C6-12元螺环烷基、C5-12元桥环烷基、苯并C3-8碳环基、苯并3至8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的环B任选被1至5个Rb所取代；
Rk各自独立的选自氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C0-4亚烷基-C3-6碳环、-C0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余取代基的定义与本发明方案一中所述一致。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R5、R6各自独立的选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C0-4亚烷基-5至8元杂芳基、C0-4亚烷基-C3-8碳环基、C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
Ra、Rb各自独立的选自氘、氘、卤素、＝O、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
其余取代基的定义与本发明方案一、二中所述一致。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
m选自1、2；
X1选自O、S、NRx；
Rx、Ry各自独立的选自H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-O-环丙基、-O-环丁基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩任选被1至3个Rk所取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、-C(＝O)R1a、-S(＝O)2R1a、-P(＝O)R1aR1b、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
R5、R6各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
Ra各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CONH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、苯基任选被1至4个Rk所取代；
Rb各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、
CONH2、-CH2-C(＝O)R1a、-CH2-S(＝O)2R1a、-CH2-P(＝O)R1aR1b、-C(＝O)R1a、-S(＝O)2R1a、-P(＝O)R1aR1b、甲
基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-吡咯烷基、-S-环丙基、-S-环丁基、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-OCH2-环丙基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩任选被1至4个Rk所取代；
其余取代基的定义与本发明方案一、二、三中所述一致。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Y选自O、S、NH；
Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
环B选自任选取代的如下结构之一：苯、萘、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶，当被取代时，被1至3个Rb所取代；
或者环B选自任选取代的如下结构之一： 当被取代时，被1至3个Rb所取代；
环A选自任选取代的如下结构之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧环戊烷基、1,4-二氧环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡唑、吡咯、咪唑、 环A以碳碳键与Z相连，当被取代时，被1至3个Ra取代；
或者环A选自任选被1至3个Ra取代的如下结构之一：环丙基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吡啶并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑基或吲哚基，环A以碳碳键与Z相连；
选自/>
其余取代基的定义与本发明方案一、二、三、四中所述一致。
作为本发明的第六种实施方案，下述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其余取代基的定义与本发明任意一种方案中所述一致。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下表A结构之一：
表A
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本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中包含1-1500mg本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与PI3Kα相关疾病的药物中的应用，优选用于制备肿瘤药物中的应用。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如治疗与PI3Kα相关疾病如肿瘤)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选PI3Kα抑制剂相关疾病(如肿瘤)。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1000mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者上述药物组合物在用于制备治疗与PI3Kα抑制剂相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物在用于制备治疗与PI3Kα抑制剂相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物的应用，其特征在于，所述的疾病选自前列腺癌。
本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烃基”是指取代的或者未取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的由碳、氢原子组成的基团。烃基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的C、N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括： “并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“1至X个选自…取代基所取代”或“被1至X个…取代”是指被1、2、3…X个选自…取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个选自…取代基所取代”是指被1、2、3或4个选自…取代基所取代。如“被1至4个Rk取代”是指被1、2、3或4个Rk取代。如“杂桥环任选被1至4个选自F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自F的取代基所取代。
X-Y元的环(X为整数，且3≤X<Y，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
合成实验中，无特殊说明，温度为室温；
Boc：叔丁氧基羰基；Ts：对甲苯磺酰基；Cbz：苄氧羰基；TMS：三甲基硅基。
具体实施例
实施例1：化合物1的三氟乙酸盐的制备
第一步：1b的制备
将1-金刚烷甲酸(0.74g,4.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(1.02g,93mmol)，4-二甲氨基吡啶(50mg,0.41mmol)，室温搅拌30min。加入1a(1.00g,4.11mmol)，室温搅拌16h。将反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝91:9)得1b(1.50g，产率90％)。
第二步：1c的制备
将氢化钠(0.68g,17.08mmol，60％)溶于二甲亚砜(40mL)中，缓慢加入1b(1.40g,3.45mmol)，25℃反应2h。加入水(50mL)和2滴醋酸淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。将残留物加入到醋酸(40mL)中，缓慢滴入浓硫酸(4mL)，95℃反应2h。反应结束后，降至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物，残留物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝89:11)得1c(0.87g，产率65％)。
LCMS m/z＝387.0[M+H]+
第三步：1d的制备
将1c(0.40g,1.03mmol)、双三苯基磷二氯化钯(73mg,0.1mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(465mg,1.29mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下95℃反应16h。将反应液冷却至50℃，加入盐酸水溶液(4mL,1N)，搅拌30min。降至室温，加入饱和氟化钾水溶液(10mL)，搅拌30min。过滤，滤液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得残留物，残留物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝83:17)得1d(0.32g，产率88％)。
LCMS m/z＝351.2[M+H]+
第四步：1e的制备
-10℃下，将硼氢化钠(30mg,0.80mmol)分批加入到1d(0.25g，0.71mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)溶液中，-10℃下反应1h。加入水(1mL)淬灭反应后，减压浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到1e(0.25g，产率99％)。LCMS m/z＝353.3[M+H]+
第五步：1f的制备
室温下，将三溴化硼(626mg,2.31mmol)滴加到1e(0.27g,0.77mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温反应4h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL x2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得1f(0.20g，产率63％)。
LCMS m/z＝415.1[M+H]+
第六步：1g的制备
将2-氨基苯甲酸甲酯(146mg,0.96mmol)滴加到1f(0.20g,0.48mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，80℃反应16h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物，残留物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝89:11)得1g(0.13g，产率56％)。
LCMS m/z＝486.2[M+H]+
第七步：化合物1的三氟乙酸盐的制备
将氢氧化钠(66mg,1.64mmol)加入到1g(0.20g,0.41mmol)的甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(5mL)溶液中，40℃反应16h。冰水浴下用1N盐酸水溶液调pH至6-7。减压浓缩得残留物，残留物经制备纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM三氟乙酸))得化合物1的三氟乙酸盐(12mg，产率5％)。
LCMS m/z＝472.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.33(d,1H),7.82(dd,1H),7.69(d,1H),7.48(d,1H),7.28-7.19(m,1H),6.56(t,1H),6.41(d,1H),5.22-5.06(m,1H),2.33(s,3H),2.24-2.09(m,9H),2.07(s,3H),1.81-1.70(m,6H),1.61(d,3H).
实施例2：化合物2的制备
第一步：2a的制备
将3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(1.80g,13.83mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(3.14g,15.21mmol)和4-二甲氨基吡啶(170mg,1.39mmol)，室温搅拌30min。加入1a(3.36g,4.11mmol)，室温搅拌16h。加入水(40mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。残留物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝95:5)得2a(3.92g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.48(s,1H),2.84(q,2H),2.57(d,6H),2.38(s,3H),1.15(t,3H).
第二步：2b的制备
将氢化钠(754mg,18.85mmol，60％)溶于二甲亚砜(15mL)中，缓慢加入2a(1.34g,3.77mmol)，25℃反应2h。加入水(50mL)和(0.04mL)醋酸淬灭反应，乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。将残留物加入到醋酸(30mL)中，缓慢滴入浓硫酸(3mL)，95℃反应2h。冷却至室温，将反应液减压浓缩得残留物。向残留物中加入水(40mL)，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝90:10)得2b(500mg，产率39％)。
LCMS m/z＝337.1[M+H]+
第三步：2c的制备
将2b(275mg,0.82mmol)、双三苯基磷二氯化钯(60mg,0.10mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(375mg,1.04mmol)加入到干燥的1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下95℃反应16h。冷却至50℃，加入盐酸水溶液(3mL,1N)，搅拌30min。冷却室温，加入饱和氟化钾水溶液(9mL)，搅拌30min。过滤，滤液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得残留物，残留物经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝85:15)得2c(194mg，产率79％)。
LCMS m/z＝301.2[M+H]+
第四步：2d的制备
-10℃下，将硼氢化钠(38mg,1.01mmol)分批加入到2c(268mg,0.89mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)溶液中，-10℃下反应1h。加入水(1mL)，减压浓缩。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2d(260mg，产率96％)。
LCMS m/z＝303.2[M+H]+
第五步：2e的制备
将三溴化磷(723mg,2.67mmol)滴加到2d(0.27g,0.77mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温反应3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得2e(218mg，产率67％)。
LCMS m/z＝365.1[M+H]+
第六步：2f的制备
将2-氨基苯甲酸甲酯(182mg,1.21mmol)滴加到2e(218mg,0.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，80℃反应16h。冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝92:8)得2f(175mg，产率67％)。
LCMS m/z＝436.1[M+H]+
第七步：化合物2的的制备
将氢氧化水溶液(5mmol,5mL,1.0M)加入到2f(175mg,0.40mmol)的甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中，50℃反应6h。冷却至室温，减压浓缩得残留物。冰水浴下用1N盐酸水溶液将残留物调pH至6-7，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝79:21)得化合物2(30mg，产率18％)。
LCMS m/z＝422.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.38(d,1H),7.80(dd,1H),7.70(d,1H),7.55(d,1H),7.28-7.21(m,1H),6.58-6.47(m,2H),5.14-5.00(m,1H),2.67(d,6H),2.35(s,3H),2.01(s,3H),1.61(d,3H).
实施例3：化合物3的制备
第一步：3b的制备
将4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1.49g,8.64mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(2.14g,10.37mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.05g,0.41mmol)，室温搅拌1h。加入1a(2.10g,8.64mmol)，30℃反应16h。将反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1)得3b(2.10g，产率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.71(m,1H),7.70-7.67(m,1H),2.88(q,2H),2.35(s,3H),2.16-2.04(m,6H),1.91-1.78(m,6H),1.00(t,3H).
第二步：3c的制备
室温下，将氢化钠(630mg,15.87mmol,60％)溶于二甲亚砜(10mL)中，缓慢加入3b(2.10g,5.29mmol)，25℃反应2h。加入水(20mL)，1N稀盐酸调pH至4-6，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。向残留物加入醋酸(10mL)和浓盐酸(1mL)，95℃反应2h。冷却至室温，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1)得3c(1.10g，产率55％)。
LCMS m/z＝379.6[M+H]+
第三步：3d的制备
将3c(1.10g,2.90mmol)、双三苯基磷二氯化钯(100mg,0.14mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.26g,3.48mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中,氮气氛围下，100℃反应16h。冷却至50℃，加入盐酸水溶液(4mL,1N)，50℃反应30min。冷却至室温，加入饱和氟化钾水溶液(10mL)，室温反应30min。过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1)得3d(900mg，产率90％)。
LCMS m/z＝343.3[M+H]+
第四步：3e的制备
-10℃下，将硼氢化钠(111mg,2.95mmol)分批加入到3d(900mg,2.63mmol)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)溶液中，-10℃下反应1h。加入水(1mL)淬灭反应，减压浓缩后，加入水(50mL)、乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得3e(900mg，产率99％)。
LCMS m/z＝345.3[M+H]+
第五步：3f的制备
将三溴化磷(2.12g,7.83mmol)滴加到3e(900mg,2.61mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温反应4h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1)得3f(250mg，产率23％)。
LCMS m/z＝409.0[M+H]+
第六步：3g的制备
将2-氨基苯甲酸甲酯(184mg,1.22mmol)滴加到3f(250mg,0.61mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，80℃反应16h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝9:1)得3g(210mg，产率72％)。
LCMS m/z＝478.2[M+H]+
第七步：化合物3的制备
将氢氧化钠(70mg,1.76mmol)加入到3g(210mg,0.44mmol)的甲醇(10mL)、水(2mL)溶液中，50℃反应16h。冰水浴下，用1N盐酸水溶液调pH至6-7。将反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝10:1)得化合物3(70mg，产率34％)。
LCMS m/z＝464.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.34(d,1H),7.83(dd,1H),7.68(d,1H),7.47(d,1H),7.29-7.19(m,1H),6.56(t,1H),6.41(d,1H),5.19-5.04(m,1H),2.37-2.22(m,9H),2.15(s,3H),1.95-1.81(m,6H),1.60(d,3H).
实施例4：化合物4的制备
第一步：4a的制备
将3,3-二氟环丁烷甲酸(1.20g,8.86mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(2.01g,9.75mmol)和4-二甲氨基吡啶(108mg,0.89mmol)，室温搅拌30min。加入1a(2.15g,8.86mmol)，室温搅拌16h。加入水(40mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝95:5)得4a(2.50g，产率78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.55(m,1H),7.52-7.47(m,1H),3.36-3.23(m,1H),3.22-3.07(m,2H),3.03-2.90(m,2H),2.87(q,2H),2.39(s,3H),1.15(t,3H).
第二步：4b的制备
将氢化钠(830mg,20.76mmol,60％)溶于二甲亚砜(30mL)中，缓慢加入4a(2.50g,6.92mmol)，25℃反应2h。加入水(60mL)和醋酸(0.2mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。将残留物加入到醋酸(30mL)中，缓慢滴入浓硫酸(3mL)，95℃反应2h。冷却至室温，减压浓缩后，向残留物中加入水(40mL)，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝90:10)得4b(2.00g，产率84％)。
LCMS m/z＝343.0[M+H]+
第三步：4c的制备
将4b(660mg,1.92mmol)、双三苯基磷二氯化钯(135mg,0.19mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(888mg,2.46mmol)加入到干燥的1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下95℃反应16h。将反应液冷却至50℃，加入盐酸水溶液(3mL,1N)，搅拌30min。降至室温，加入饱和氟化钾水溶液(9mL)，搅拌30min。过滤，滤液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝85:15)得4c(580mg，产率98％)。
LCMS m/z＝307.0[M+H]+
第四步：4d的制备
-10℃下，将硼氢化钠(80mg,5.66mmol)分批加入到4c(580mg，1.88mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)溶液中，-10℃下反应1h。加入水(1mL)淬灭反应后，减压浓缩。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到4d(580mg，产率99％)。LCMS m/z＝309.3[M+H]+
第五步：4e的制备
将三溴化磷(1.53g,5.66mmol)滴加到4d(580mg,1.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温反应3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得4e(700mg，产率100％)。
LCMS m/z＝371.2[M+H]+
第六步：4f的制备
将2-氨基苯甲酸甲酯(574mg,3.80mmol)滴加到4e(700mg,1.89mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，80℃反应16h。冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(40mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝92:8)得4f(630mg，产率76％)。
LCMS m/z＝442.4[M+H]+
第七步：化合物4的的制备
将1N氢氧化水溶液(1.0M,2mmol,2mL)加入到4f(200mg,0.45mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(5mL)溶液中，50℃反应6h。反应结束后，减压浓缩得残留物。冰水浴下用1N盐酸水溶液将残留物调pH至6-7，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝79:21)得化合物4(60mg，产率31％)。
LCMS m/z＝428.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.55(s,1H),7.82(dd,1H),7.71(d,1H),7.48(d,1H),7.24-7.13(m,1H),6.54(t,1H),6.40(d,1H),5.24-5.09(m,1H),3.95-3.80(m,1H),3.16-3.02(m,4H),2.33(s,3H),1.99(s,3H),1.61(d,3H).
实施例5：化合物5的制备
第一步：5a的制备
将二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.46g,4.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(1.02g,4.93mmol)，4-二甲氨基吡啶(50mg,0.41mmol)，室温反应10分钟。加入1a(1g,4.11mmol)，室温反应16小时。减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝40:20)得5a(1.25g，产率90％)。
LCMS m/z＝337.0[M+H]+
第二步：5b的制备
将氢化钠(0.68g,17.05mmol，60％)溶于二甲亚砜(50mL)中，分批加入5a(1.15g,3.41mmol)，25℃反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。将残留物加入到醋酸(50mL)中，缓慢滴入浓硫酸(5mL)，95℃反应2小时。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝89:11)得5b(1.02g，产率94％)。
LCMS m/z＝319.0[M+H]+
第三步：5c的制备
将5b(1g,3.13mmol)、双三苯基磷二氯化钯(220mg,0.31mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.47g,4.07mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下95℃反应16h。冷却至50℃，加入盐酸水溶液(1mL,1N)，搅拌30分钟。冷却至室温，加入饱和氟化钾水溶液(5mL)，搅拌30分钟。过滤，滤液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝83:17)得5c(0.85g，产率96％)。
LCMS m/z＝283.2[M+H]+
第四步：5d的制备
将5c(0.85g,3.01mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，依次加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.09g,9.03mmol)、钛酸四异丙酯(3.42g,12.04mmol)，氮气保护下85℃反应16h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL)，过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)淋洗。滤液分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝75:25)得5d(1g，产率86％)。
LCMS m/z＝386.5[M+H]+
第五步：5e的制备
将5d(1g,2.59mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入七水合三氯化铈(483mg,1.29mmol)、硼氢化钠(152mg,4.01mmol)，室温反应1h。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，二氯甲烷(50mLx 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得5e(1g，产率100％)。
LCMS m/z＝388.5[M+H]+
第六步：5f的制备
将5e(202mg,0.52mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入4N的盐酸甲醇溶液(4mL)，室温反应1h。减压浓缩，得5f的盐酸盐(147mg，粗品)。
LCMS m/z＝284.3[M+H]+
第七步：5g的制备
将5f的盐酸盐(147mg,粗品)溶于二甲亚砜(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(269mg,2.08mmol)、6-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(119mg,0.62mmol)，100℃反应16h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝75:25)得5g(82mg，两步产率35％)。
LCMS m/z＝453.5[M+H]+
第八步：化合物5的制备
将5g(82mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)，45℃反应5h。0℃下用1N盐酸水溶液调pH至4-5。减压浓缩得粗品，粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：甲醇/水(含0.05％的乙酸铵)。梯度洗脱方法：甲醇由50％梯度洗脱80％(流速：15mL/min；洗脱时间15min)得化合物5(20mg，产率25％)。
LCMS m/z＝439.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.68(d,1H),7.48(d,1H),7.13(d,1H),6.82(d,1H),5.08-4.95(m,1H),2.62(s,1H),2.38-2.31(m,9H),2.03(s,3H),1.60(d,3H).
实施例6：化合物6的制备
第一步：6a的制备
将2c(1.6g,5.33mmol)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.94g,15.99mmol)，钛酸四异丙酯(6.06g,21.32mmol)加入到无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下85℃反应16h。冷却至室温，加入水(50mL)，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯(40mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝97:3)得6a(2.1g，产率98％)。
LCMS m/z＝404.4[M+H]+
第二步：6b的制备
将硼氢化钠(305mg,8.06mmol)和七水氯化铈(III)(970mg,2.60mmol)加入到6a(2.1g,5.20mmol)的甲醇(40mL)溶液中，室温反应1h。加入水(5mL)，减压浓缩。加入水(30mL)，二氯甲烷(40mL x 2)萃取。合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到6b(2.1g，产率100％)。
LCMS m/z＝406.5[M+H]+
第三步：6c的制备
将6b(2.2g,5.42mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入4N盐酸二氧六环(20mL,80mmol)，室温反应2h。减压浓缩得粗品。加入水(30mL)和二氯甲烷(50mL)，用稀释的氨水水溶液(25％)将溶液调PH值至12-13左右。分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到6c(1.6g，产率98％)。
LCMS m/z＝302.2[M+1]+
第四步：6d的制备
将邻溴苯甲酸甲酯(75mg,0.35mmol)、6c(50mg,0.17mmol)、碳酸铯(115mg,0.35mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环(5mL)加入到玻璃封管中，在氮气氛围下，100℃反应16h。冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝90:10)得6d(71mg，产率98％)。
LCMS m/z＝436.2[M+1]+
第五步：化合物6的的制备
将2N氢氧化水溶液(2.0M,6mmol,3mL)加入到6d(100mg,0.23mmol)的甲醇(10mL)溶液中，50℃反应16h。减压浓缩得残留物。冰水浴下用1N盐酸水溶液将残留物调pH至6-7，乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：甲醇/水(含0.05％的三氟乙酸)。梯度洗脱方法：甲醇由50％梯度洗脱80％(流速：15mL/min；洗脱时间15min)分离纯化得化合物6(55mg，产率57％)。
LCMS m/z＝422.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.37(d,1H),7.81(dd,1H),7.70(d,1H),7.55(d,1H),7.29-7.20(m,1H),6.58-6.48(m,2H),5.12-5.02(m,1H),2.68(d,6H),2.35(s,3H),2.01(s,3H),1.62(d,3H).
实施例7：化合物7的制备
第一步：7a的制备
将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(202mg,0.87mmol)、6c(130mg,0.43mmol)、碳酸铯(408mg,1.25mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(30mg,0.05mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg,0.05mmol)和1,4-二氧六环(6mL)加入到玻璃封管中，在氮气氛围下，100℃反应16h。冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩得残留物，残留物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝90:10)得7a(173mg，产率88％)。
LCMS m/z＝454.2[M+1]+
第二步：化合物7的的制备
将2N氢氧化水溶液(2.0M,6mmol,3mL)加入到7a(200mg,0.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中，50℃反应6h。减压浓缩得残留物。冰水浴下用1N盐酸水溶液将残留物调pH至6-7，乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：甲醇/水(含0.05％的三氟乙酸)。梯度洗脱方法：甲醇由50％梯度洗脱80％(流速：15mL/min；洗脱时间15min)分离纯化得化合物7(99mg，产率51％)。
LCMS m/z＝440.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.19(d,1H),7.70(dd,1H),7.55-7.48(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.54-6.46(m,1H),5.10-5.00(m,1H),2.68(d,6H),2.35(s,3H),2.01(s,3H),1.61(d,3H).
实施例8：化合物8的制备
化合物8以6c和2-溴-5-氯苯甲酸甲酯为原料，参考实施例6的合成方法，得到化合物8。
LCMS m/z＝456.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.38(d,1H),7.75(d,1H),7.72-7.68(m,1H),7.53(d 1H),7.29(dd,1H),6.54(d,1H),5.14-5.01(m,1H),2.68(d,6H),2.35(s,3H),2.01(s,3H),1.62(d,3H).
实施例9：化合物9的制备
化合物9以6c和2-溴-6-氯苯甲酸甲酯为原料，参考实施例6的合成方法，得到化合物9。
LCMS m/z＝456.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),7.70(dd,1H),7.56(d,1H),7.11(t,1H),6.67(d,1H),6.45(d,1H),6.32(d,1H),5.09-4.97(m,1H),2.67(d,6H),2.35(s,3H),2.01(s,3H),1.57(d,3H).
实施例10：化合物10的制备
第一步：10a的制备
将6c(100mg,0.33mmol)、6-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(75mg,0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(171mg,1.32mmol)加入到二甲亚砜(2mL)中，100℃反应16h。冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝85:15)得10a(115mg，产率74％)。
LCMS m/z＝471.2[M+H]+
第八步：化合物10的制备
将氢氧化钠水溶液(1.5mL,2N)加入到10a(115mg,0.24mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，45℃反应2h。加入水(10mL)，0℃下用1N盐酸水溶液调pH至3～4。乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：甲醇/水(含0.05％的乙酸铵)。梯度洗脱方法：甲醇由50％梯度洗脱80％(流速：15mL/min；洗脱时间15min)得化合物10(30mg，产率27％)。
LCMS m/z＝457.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.68(s,1H),7.48(s,1H),7.04(d,1H),6.75(d,1H),5.07-4.89(m,1H),2.68(d,6H),2.32(s,3H),2.00(s,3H),1.56(d,3H).
实施例11：化合物11的制备
第一步：11a的制备
将6c(200mg,0.66mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)中，加入碳酸钾(228mg,1.65mmol)、2,6-二氟苯甲酸甲酯(284mg,1.65mmol)，130℃微波反应16h。加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1)得11a(30mg，产率10％)。
LCMS m/z＝454.5[M+H]+
第二步：化合物11的制备
将11a(30mg,0.07mmol)溶于甲醇(4mL)，水(1mL)中，加入氢氧化钠(26mg,0.66mmol)，50℃反应16h。0℃下用2N盐酸水溶液调pH至4-5。减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚(含16％乙酸乙酯：二氯甲烷(含9％甲醇))(v/v)＝5:1)得化合物11(10mg，产率34％)。
LCMS m/z＝440.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.09(d,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.25-7.15(m,1H),6.40-6.28(m,2H),5.12-5.00(m,1H),2.67(d,6H),2.35(s,3H),2.01(s,3H),1.60(d,3H).
生物测试例
MDA-MB-453细胞增殖抑制实验
MDA-MB-453细胞(ATCC，Cat#30-2008)用L-15培养基(添加10％ FBS和1％双抗)在无CO2条件下培养，待细胞汇合度达到80％-90％时收集细胞铺板。弃培养基，用1×PBS润洗后加入胰酶(Gibco，Cat#15400-054)消化，待细胞变圆并开始脱落时加入培养基终止消化，将细胞吹打下来并转移至无菌离心管中，1000rpm离心3分钟，离心完毕取出，弃上清液。离心管加入培养基重悬细胞，计数。根据计数结果将细胞悬液调整到适当浓度后加入96孔细胞培养板(Corning，Cat#3903)中。用DMSO将化合物溶解至10mM保存备用，实验时将化合物母液依次进行梯度稀释。铺板24小时后加入化合物，在37℃、无CO2条件下继续培养4天。孵育结束后每孔加入CELL VIABILITY试剂(Promega，Cat#G7573)，室温孵育10分钟，孵育结束后轻轻振摇5次，然后用BMG酶标仪(PHERAstar FSX)检测化学发光读数。按公式[(1–(RLUcompound–RLUblank)/(RLUcontrol–RLUblank))×100％]计算细胞增殖抑制率。使用GraphPadPrism软件通过四参数非线性拟合获得GI50值。
表1化合物对MDA-MB-453细胞的细胞增殖抑制
| 序号 | 化合物编号 | GI50(nM) |
| 1 | 化合物2 | ＜500nM |
| 2 | 化合物3 | ＜500nM |
| 3 | 化合物4 | ＜500nM |
| 4 | 化合物5 | ＜100nM |
| 5 | 化合物6 | ＜100nM |
| 6 | 化合物7 | ＜100nM |
| 7 | 化合物10 | ＜100nM |
结论：本发明的化合物，例如实施例化合物对H1047R突变有良好的抑制活性。
Claims (10)
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(I)所述的化合物，
X2选自O、S；
X1选自O、S、NRx、C(Rx)2；
Y选自O、S、NRy；
Z选自键或-C≡C-；
m选自1、2、3、4；
Rx、Ry各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
环A选自C3-12碳环基、4至12元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自Ra所取代，环A以碳碳键与Z相连，条件是，当Z选自键时，环A不选自吡啶或苯；
或者选自-C≡CH；
环B选自C3-12碳环基、4至12元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自Rb所取代；
Ra、Rb各自独立的选自氘、卤素、＝O、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至10元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R5、R6各自独立的选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C0-4亚烷基-5至10元杂芳基、C0-4亚烷基-C3-10碳环基、C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-8碳环基、4至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-8碳环基、-O-4至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个Rk所取代；
作为选择，R5与R6和与其相连的碳原子共同形成C3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
Rk各自独立的选自氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C0-4亚烷基-C3-6碳环、-C0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Rx、Ry各自独立的选自H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-6碳环基、4至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-8碳环基、-O-4至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个Rk所取代；
环A选自4-7元杂单环、5-12元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-8单碳环基、C6-12并环烷基、C6-12元螺环烷基、C5-12元桥环烷基、5至10元杂芳基或苯并5-6元杂环基，环A以碳碳键与Z相连，所述的环A任选被1至4个选自Ra所取代；
环B选自4-7元杂单环、5-12元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-8单碳环基、C6-14并环烷基、C6-12元螺环烷基、C5-12元桥环烷基、苯并C3-8碳环基、苯并3至8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的环B任选被1至4个Rb所取代；
作为选择，R5与R6和与其相连的碳原子共同形成C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
Rk各自独立的选自氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C0-4亚烷基-C3-6碳环、-C0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
3.根据权利要求2所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
R5、R6各自独立的选自H、氘、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C0-4亚烷基-5至8元杂芳基、C0-4亚烷基-C3-8碳环基、C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代；
Ra、Rb各自独立的选自氘、氘、卤素、＝O、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-C0-4亚烷基-C(＝O)R1a、-C0-4亚烷基-S(＝O)2R1a、-C0-4亚烷基-P(＝O)R1aR1b、-O-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-O-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-S-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-S-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-NH-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-NH-C0-4亚烷基-4至8元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-8碳环基、-C0-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk所取代。
4.根据权利要求3所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
m选自1、2；
X1选自O、S、NRx；
Rx、Ry各自独立的选自H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
R1a、R1b各自独立的选自H、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-O-环丙基、-O-环丁基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩任选被1至3个Rk所取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、-C(＝O)R1a、-S(＝O)2R1a、-P(＝O)R1aR1b、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
R5、R6各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基任选被1至4个Rk所取代；
Ra各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CONH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、苯基任选被1至4个Rk所取代；
Rb各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CONH2、-CH2-C(＝O)R1a、-CH2-S(＝O)2R1a、-CH2-P(＝O)R1aR1b、-C(＝O)R1a、-S(＝O)2R1a、-P(＝O)R1aR1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-吡咯烷基、-S-环丙基、-S-环丁基、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-OCH2-环丙基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑、吡唑、吡咯或噻吩任选被1至4个Rk所取代。
5.根据权利要求4所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Y选自O、S、NH；
Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
环B选自任选取代的如下结构之一：苯、萘、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶，当被取代时，被1至3个Rb所取代；
或者环B选自任选取代的如下结构之一： 当被取代时，被1至3个Rb所取代；
环A选自任选取代的如下结构之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧环戊烷基、1,4-二氧环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、 环A以碳碳键与Z相连，当被取代时，被1至3个Ra取代；
或者环A选自任选被1至3个Ra取代的如下结构之一：环丙基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吡啶并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑基或吲哚基，环A以碳碳键与Z相连；
选自/>
6.根据权利要求1所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)选自通式(II)，
B1、B2、B3、B6各自独立的选自N、CH或CRb，B1、B2、B3、B6中至多3个选自N；
其余基团定义与权1中所述一致。
7.根据权利要求1所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如表A结构之一。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中包含1-1500mg权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或权利要求8所述的药物组合物在用于制备治疗与PI3Kα相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤或癌症。
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