CN116969921A - 一种抑制或降解hpk1激酶的化合物及其在医药中的用途 - Google Patents

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郑少龙
李瑶
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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在HPK激酶相关疾病如癌症中的用途。B‑L‑K(I)。

Description

一种抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在医药中的用途
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在HPK1激酶相关疾病如癌症中的用途。
背景技术
激酶催化蛋白质、脂类、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，在真核细胞生理学的各个方面发挥着关键作用。尤其是蛋白激酶和脂类激酶参与控制激活的信号事件，细胞对细胞外介质或刺激如生长因子、细胞因子或趋化因子的反应而生长、分化和存活。一般来说，蛋白质激酶分为两类，一类优先磷酸化酪氨酸残基，另一类优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基。
造血祖细胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1,又名Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1,MAP4K1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于MAP4K家族成员，是T细胞受体(TCR)的负信号调节剂。TCR的活化会招募并激活HPK1，从而将SLP76蛋白的Ser376氨基酸残基磷酸化，进而使TCR的信号复合体不稳定，最终抑制T细胞的活化与增殖。与野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展现出了更优的T细胞增殖活性及抗肿瘤的免疫性。同时，HPK1激酶缺失的小鼠并未表现出致死性的炎症反应。因此，HPK1成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。与抑制剂相比，PROTAC不仅可以抑制靶点的激酶活性，还能调节其骨架功能。
因此，有必要开发新型的HPK1抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与HPK1相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解HPK1的化合物，用于治疗与HPK1相关疾病如癌症。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K(I)；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-20烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-10烃基-，所述烃基中有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自键、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，RL选自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、
当被取代时，任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，被1至2个选自F、CF3、OH、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
在某些实施方案中，L选自键、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Ak2-；
在某些实施方案中，L选自键或表L-1所示的基团，其中基团左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自键或表L-2所示的基团，其中基团左侧与B连接；
表L-1L基团
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表L-2L基团
/>
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，环A1选自苯基或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环A1选自苯基或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环A1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、CF3、CH2OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基；
在某些实施方案中，R1选自H、OH、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2CH3、NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-四氢吡喃基、-NH-吗啉、-NH-哌啶、-NH-吡啶、-NH-苯环、-NHCH2-环丙基、-NHCH2-环丁基、-NHCH2-环戊基、-NHCH2-环己基、-NHCH2-四氢吡喃基、-NHCH2-吗啉、-NHCH2-哌啶、-NHCH2-吡啶、-NHCH2-苯环、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、吗啉、哌嗪、哌啶，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、吗啉、哌啶、吡啶、苯环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、CH2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ra1、Ra2各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Ra1选自H、C1-4烷基；
在某些实施方案中，Ra1选自H；
在某些实施方案中，Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自H；
在某些实施方案中，X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
在某些实施方案中，X1选自NH；
在某些实施方案中，X2选自N或CH；
在某些实施方案中，Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rx各自独立的选自H；
在某些实施方案中，环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环B1选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
在某些实施方案中，R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基或烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基或环丙基；
在某些实施方案中，环C1选自4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，环C1选自4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，环C1选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、/> 当被取代时，被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，环C1选自取代或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至2个选自F、CF3、OH、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，B选自表B-1所示的结构片段之一；
表B-1B片段
/>
在某些实施方案中，K选自K1、K2、K3、K4；
在某些实施方案中，K1选自
在某些实施方案中，K1选自 />
在某些实施方案中，K2选自
在某些实施方案中，K2选自
在某些实施方案中，K3选自 />
在某些实施方案中，K3选自
在某些实施方案中，K4选自
在某些实施方案中，K4选自
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-12元杂环或5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-10碳环、苯环、4-12元杂环、5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至3个(例如1、2、3个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环、噁唑环、吲哚啉环、异吲哚啉环、1,2,3,4-四氢喹啉环或1,2,3,4-四氢异喹啉环；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环；
在某些实施方案中，E各自独立的选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，A选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-10元杂环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
在某些实施方案中，A选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳环，所述杂环基或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基、所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、
在某些实施方案中，F各自独立地选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、
在某些实施方案中，F各自独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基、吲哚并噻吩、/> 其左侧与L直接连接；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环，所述的杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环，所述的杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-CO-、Q1或Q2；
在某些实施方案中，Q1选自键、CH2、NH、N(CH3)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH3)C(＝O)、C(＝O)N(CH3)、
在某些实施方案中，Q2选自键、CH2、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、N(CH3)C(＝O)、 />
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H、甲基、乙基；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自-CO-、-SO2-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、Rk7a，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1选自Rk7a；
在某些实施方案中，Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、/>
在某些实施方案中，Rk5各自独立地选自CO、CH2、SO2或
在某些实施方案中，Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、NRk7a；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)或NH；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自CH2、O、N(CH3)或NH；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、-CH(CH3)-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-乙烯基、-CH2-乙炔基、-CH2CH2-甲氧基；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、CF3、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、CH3、CH2CH3、环丙基；
在某些实施方案中，Rk8各自独立地选自C、N或CH；
在某些实施方案中，Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
在某些实施方案中，Rk9各自独立地选自CO、SO2或CH2；
在某些实施方案中，M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M3选自-NH-或-O-；
在某些实施方案中，Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，G选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，Rk14选自
在某些实施方案中，K选自表K-1所示的结构片段之一；
在某些实施方案中，K选自表K-2所示的结构片段之一；
在某些实施方案中，K选自表K-3所示的结构片段之一；
在某些实施方案中，n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
在某些实施方案中，p1选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，p2选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，p1选自0、1或2；
表K-1
/>
/>
/>
/>
表K-2
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表K-3
/>
任选地，当K选自L选自-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换时，所述烃基至少有一个亚甲基单元被-Cy-替换，且至少有一个-Cy-不能选自键。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B-L-K (I)
L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
B选自
环A1选自苯基或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1、Ra2各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
环C1选自4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
K选自K1、K2、K3、K4；
K1选自
K2选自
K3选自
K4选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
A选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-10元杂环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
F各自独立地选自C3-20碳环、C6-20芳环、3-20元杂环或5-20元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、Rk7a，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
G选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
条件是当K选自L选自-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换时，所述烃基至少有一个亚甲基单元被-Cy-替换，且至少有一个-Cy-不能选自键。
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12元螺环烷基、C7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
环A1选自苯基或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1选自H、C1-4烷基；
Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
环C1选自4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
K2选自
K3选自
A选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基、所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
表示环选自芳香环或非芳香环；
E各自独立地选自C3-10碳环、苯环、4-12元杂环、5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN或C1-4烷基；
Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、/>
Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、NRk7a；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
Rka选自O、S或NH；
Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk14选自
p1选自0、1、2或3；
p2选自0、1、2或3；
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
RL选自H、甲基或乙基；
q各自独立的选自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环A1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、CF3、CH2OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基的取代基所取代；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基；
Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R2选自H；
X1选自NH；
X2选自N或CH；
环B1选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基或环丙基；
n选自0、1、2或3；
环C1选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K1选自
K4选自
Q选自键、-CO-；
Q1选自键、CH2、NH、N(CH3)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH3)C(＝O)、C(＝O)N(CH3)、
Q2选自键、CH2、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、N(CH3)C(＝O)、/>
E、A各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
F各自独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基、吲哚并噻吩、 其左侧与L直接连接；
Rka选自O、S或NH；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；/>
Rk7a选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C3-6环烷基的取代基所取代；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自键、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至2个选自F、CF3、OH、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；/>
B选自表B-1所示的结构片段之一；
K选自表K-1所示的结构片段之一；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或表L-1所示的结构片段之一，其中基团左侧与B连接；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。
作为本发明的第八种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或表L-2所示的结构片段之一，其中基团左侧与B连接；
K选自表K-2所示的结构片段之一；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种、第六种或第七种实施方案相同。
作为本发明的第九种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
K选自表K-3所示的结构片段之一；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种、第六种、第七种或第八种实施方案相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下表S-1结构之一：
表S-1化合物结构
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本发明的一些实施例涉及一种通式(I)化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐，其中
L选自
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种、第六种、第七种、第八种或第九种实施方案相同。
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如抑制或降解HPK1激酶相关疾病如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1200mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病(例如抑制或降解HPK1激酶相关疾病如癌症)。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/
天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与HPK1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解HPK1相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物的应用，其特征在于，所述的疾病选自癌症。
本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
本发明中通式化合物的结构中的的咪唑并部分以互变异构形式存在,包括了/>和/>根据IUPAC定则，这些结构(A)和(B)产生不同的命名。应理解，虽然结构以特定形式展示或命名，但本发明还包括其互变异构体。
如结构中的咪唑并部分以互变异构形式存在,包括了和/>
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：/>“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“1至X个取代基所取代”是指被1、2、3…X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个取代基所取代”是指被1、2、3或4个取代基所取代。如“1至5个取代基所取代”是指被1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
Boc：叔丁氧基羰基；
Ts：对甲苯磺酰基；
Cbz：苄氧羰基；
TMS：三甲基硅基。
实施例1：化合物1的制备
第一步：1B的制备
将1A(合成方法参考专利WO2016/205942A1)(2.0g,5.15mmol)和2-氨基苯甲腈(0.61g,5.16mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃，在氮气的保护下，逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂(51.5mL,1M)，在40℃条件下反应2小时，再升至80℃继续反应2小时。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，将滤饼用同样的方法继续打浆两次，将所得固体干燥得1B(1.35g，收率：57％)。
LCMS m/z＝461.3[M+1]+
第二步：1C的制备
将1B(300mg,0.65mmol)和甲醇(5mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温搅拌2小时。反应完后，减压浓缩，再加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)搅拌3分钟，减压浓缩，向此浓缩物中加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(241mg,1.30mmol)，再加入N,N-二甲基乙酰胺(10mL)和醋酸(39mg，0.65mmol)，室温搅拌2小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg,1.30mmol)，室温搅拌过夜。反应完后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得1C(212mg，收率：62％)。
LCMS m/z＝530.7[M+1]+
第三步：化合物1的制备
将1C(212mg,0.40mmol)和甲醇(5mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温搅拌2小时。反应完后，减压浓缩，并向此浓缩物中加入二甲基亚砜(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(3mL)，搅拌5分钟，再加入化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(221mg,0.80mmol)，加热到100℃反应3小时。反应完后，冷却到室温，加入水(20mL)，搅拌5分钟，抽滤，滤饼用制备液相纯化(仪器：waters 2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mmol/L的醋酸铵))得化合物1(13mg，收率：5％)。
LCMS m/z＝686.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77–12.66(m,1H),11.36(s,1H),11.18–10.88(m,2H),8.25–8.06(m,2H),7.68–7.60(m,1H),7.59–7.45(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.28–7.11(m,2H),6.97–6.88(m,1H),6.81–6.75(m,1H),6.68–6.61(m,1H),5.05(dd,1H),4.23–4.09(m,2H),3.78–3.67(m,2H),3.19–2.99(m,5H),2.95–2.81(m,1H),2.73–2.64(m,2H),2.64–2.53(m,6H),2.05–1.97(m,1H).
实施例2：化合物2的制备
第一步：2B的制备
将1A(合成方法参考专利WO2016/205942A1)(0.4g,1.03mmol)和2-氨基-6-氟苯甲腈(169mg,1.24mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃，在氮气的保护下，逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂(10.3mL,1M)，在40℃条件下反应1小时，升高温度到65℃过夜反应。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，将滤饼用同样的方法继续打浆两次，将所得固体干燥得2B(0.23g，收率：48％)。
LCMS m/z＝479.2[M+1]+
第二步：2C的制备
将2B(230mg,0.48mmol)和甲醇(5mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(9mL,4M)，室温搅拌1小时。反应完后，减压浓缩，再加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)搅拌3分钟，减压浓缩，向此浓缩物中加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(115mg,0.62mmol)，再加入N,N-二甲基乙酰胺(10mL)和醋酸(29mg，0.48mmol)，室温搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(153mg,0.72mmol)，室温搅拌过夜。反应完后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得2C(125mg，收率：48％)。
LCMS m/z＝548.3[M+1]+
第三步：化合物2的制备
将2C(125mg,0.23mmol)和甲醇(5mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(9mL,4M)，室温搅拌1小时。反应完后，减压浓缩，并向此浓缩物中加入二甲基亚砜(10mL)、碳酸氢钠(0.2g,2.38mmol)以及化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(83mg,0.3mmol)，加热到100℃反应4小时。反应完后，冷却到室温，加入水(20mL)，搅拌5分钟，抽滤，滤饼继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐。将所得固体加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得化合物2(26mg，收率：16％)。
LCMS m/z＝704.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78–12.68(m,1H),11.59(s,1H),11.46–11.28(m,1H),11.07(s,1H),7.80–7.67(m,1H),7.67–7.60(m,1H),7.59–7.43(m,2H),7.28–7.08(m,2H),7.08–6.99(m,1H),6.99–6.90(m,1H),6.82–6.75(m,1H),6.69–6.61(m,1H),5.05(dd,1H),4.21–4.10(m,2H),3.79–3.67(m,2H),3.21–2.98(m,5H),2.95–2.81(m,1H),2.71–2.64(m,2H),2.64–2.52(m,6H),2.05–1.97(m,1H).
实施例3：化合物3的制备
第一步：3B的制备
将3A(5.53g,29.02mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.81g,58.04mmol)和碳酸氢钠(7.31g,87.01mmol)加入DMSO(300mL)中，140℃反应6h，反应结束后冷却至室温，反应液倒入500mL冰水中，有大量固体析出，抽滤收集固体，水洗涤，二氯甲烷(200mL)复溶，分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/正己烷(v/v＝1/1)(100mL)打浆，抽滤收集固体得3B(7.18g,产率:73％)。
LCMS m/z＝341.20[M+H]+
第二步：3C的制备
将3B(3g,8.81mmol)加入无水乙醇(100mL)中，加入钯碳(0.3g)，氢气置换三次，40℃反应五小时。然后加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(4.31g,22.03mmol)，氮气保护下80°C反应过夜，反应结束后冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝20:1)得3C(2.8g,产率:78％)。
LCMS m/z＝407.5[M+H]+
第三步：3D的制备
将3C(1.1g,2.71mmol)加入到三口烧瓶中，再加入无水四氢呋喃(20mL)，氮气置换3次，在氮气的保护下升温至40℃，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(27mL,1mol/L)，在40℃下反应2小时，再升高温度到80℃继续反应2小时。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚(60mL)和乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤收集固体，干燥得3D(0.8g,产率:62％)。
LCMS m/z＝479.1[M+H]+
第四步：3E的制备
将3D(400mg,0.84mmol)加入到茄形瓶中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,15mL)，室温下反应1h，减压浓缩。向浓缩物中加入1,4-二氧六环(10mL)和三乙胺(1mL)，然后再次减压浓缩。向此浓缩物中加入N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(190mg,1.03mmol)。室温搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg,1.7mmol)，室温反应3三小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得3E(240mg,收率：52％)。
LCMS m/z＝548.2[M+H]+
第五步：化合物3的制备
在茄形瓶中加入3E(240mg，0.44mmol)，氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL),室温反应一小时。反应结束后真空浓缩，向此浓缩物中加入DMSO(10mL)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(160mg,0.54mmol)和碳酸氢钠(190mg,2.26mmol)，升温至100℃搅拌4h。反应结束后冷却至室温，倒入甲基叔丁基醚/甲醇(50mL/10mL)中，有固体析出，抽滤收集固体，固体进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化，向制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节至碱性，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物3(60mg，产率：19％)。
LCMS m/z＝722.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92–12.84(m,1H),11.52–10.73(m,3H),8.35–8.05(m,2H),7.61–7.18(m,6H),6.95–6.87(m,1H),5.05(dd,1H),4.39–4.19(m,2H),3.94–3.77(m,2H),3.11–2.80(m,6H),2.76–2.54(m,8H),2.07–1.94(m,1H).
实施例4：化合物4的制备
第一步：4A的制备
将化合物2-氨基-6-氟苯甲腈(400mg，2.93mmol)和3C(1g,2.46mmol)加入到三口烧瓶中，再加入无水四氢呋喃(20mL)，氮气置换3次，在氮气的保护下升温至40℃，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(24.6mL,1mol/L)，在40℃下反应2小时，再升高温度到80℃继续反应2小时。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚(60mL)和乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤收集固体，干燥得4A(0.85g,产率:70％)。
LCMS m/z＝497.2[M+H]+
第二步：4B的制备
将4A(400mg,0.81mmol)加入到茄形瓶中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,15mL)，室温下反应1h，减压浓缩。向浓缩物中加入1,4-二氧六环(10mL)和三乙胺(1mL)，然后再次减压浓缩。向此浓缩物中加入N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.97mmol)。室温搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg,1.6mmol)，室温反应3三小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝20:1)得4B(300mg,收率：65％)。
LCMS m/z＝566.3[M+H]+
第三步：化合物4的制备
在茄形瓶中加入4B(300mg，0.53mmol)，氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应一小时。反应结束后真空浓缩，向此浓缩物中加入DMSO(10mL)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg,0.68mmol)和碳酸氢钠(220mg,2.62mmol)，升温至100℃搅拌4h。反应结束后冷却至室温，倒入甲基叔丁基醚/甲醇(50mL/10mL)的混合溶剂中，有固体析出，抽滤收集固体，固体进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化，向制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节至碱性，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物4(130mg，产率：33％)。
LCMS m/z＝740.80[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),11.79–10.83(m,3H),7.83–7.64(m,1H),7.62–7.12(m,5H),7.07–6.95(m,1H),6.93–6.81(m,1H),5.06(dd,1H),4.33–4.18(m,2H),3.92–3.78(m,2H),3.10–2.80(m,6H),2.74–2.63(m,2H),2.63–2.52(m,6H),2.09–1.95(m,1H).
实施例5：化合物5的制备
第一步：5B的制备
将5A(3.0g,24.28mmol)和DMSO(50mL)依次加入烧瓶，再加入无水碳酸钾(16.77g,121.35mmol)，混合体系室温搅拌30分钟，再依次加入对溴碘苯(6.87g,24.28mmol)、L-脯氨酸(1.12g,9.73mmol)和碘化亚铜(0.92g,4.83mmol)，混合体系加热到90℃反应12小时。反应完后冷却至室温，向反应体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)进行萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-5/1)，得5B(3.87g，收率：66％)。
LCMS m/z＝242.1[M+1]+
第二步：5C的制备
将5B(1.0g,4.13mmol)、2,6-双苄氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(2.59g,6.21mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.34g,0.42mmol)和碳酸铯(4.04g,12.40mmol)依次加入到烧瓶，再加入1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)，氮气置换3次，混合体系在氮气的保护下加热到100℃反应过夜。反应完后冷却到室温，加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得5C(1.39g，收率：74％)。
LCMS m/z＝453.2[M+1]+
第三步：5D的制备
将化合物(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)氮杂环丁-3-基)甲醇(5C)(1.29g,2.85mmol)和钯碳(10％,1.0g)依次加入烧瓶，再加入甲醇(20mL)，氢气置换3次，混合体系在氢气条件下加热到30℃反应4小时。反应完后，抽滤，滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得5D(300mg，收率38％)。
LCMS m/z＝275.4[M+1]+
第四步：5E的制备
将5D(280mg,1.02mmol)、2-碘酰基苯甲酸(343mg,1.22mmol)和DMSO(10mL)依次加入烧瓶，混合体系加热到50℃反应1小时。反应完后冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)进行萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得5E(200mg，收率：72％)。
LCMS m/z＝305.2[M+MeOH]+
第五步：化合物5的制备
将1B(170mg,0.37mmol)和二氯甲烷(5mL)依次加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温反应1小时。反应完后，减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)，继续减压浓缩。向浓缩物中依次5E(100mg,0.37mmol)、分子筛、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)和醋酸(22mg,0.37mmol)，混合体系室温反应2小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(118mg,0.56mmol)，继续室温反应过夜。反应完后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物送制备液相纯化(仪器：waters2767制备色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含5mmol/L醋酸铵))，得化合物5(12mg，收率：5％)。
LCMS m/z＝617.8[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76–12.67(m,1H),11.36(s,1H),11.16–10.89(m,1H),10.73(s,1H),8.25–8.06(m,2H),7.61–7.44(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.28–7.11(m,2H),7.05–6.88(m,3H),6.43–6.35(m,2H),3.99–3.88(m,2H),3.69(dd,1H),3.51–3.42(m,2H),3.17–3.06(m,4H),3.02–2.89(m,1H),2.68–2.53(m,7H),2.48–2.40(m,1H),2.17–2.05(m,1H),2.04–1.96(m,1H).
实施列6：化合物6的制备
将2B(250mg,0.52mmol)和甲醇(5mL)依次加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(7mL,4M)，室温反应1小时。反应完后，减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)，继续减压浓缩。向浓缩物中依次加入化合物1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛(5E)(130mg,0.48mmol)、分子筛、N,N-二甲基乙酰胺(10mL)和醋酸(31mg,0.52mmol)，混合体系室温反应2小时，再向反应体系加入三乙酰氧基硼氢化钠(165mg,0.78mmol)，继续室温过夜。反应完后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物送制备液相纯化(仪器：waters 2767制备色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含5mmol/L醋酸铵))，得化合物6(7mg，收率：2％)。
LCMS m/z＝635.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78–12.66(m,1H),11.67–11.26(m,2H),10.73(s,1H),7.79–7.64(m,1H),7.60–7.42(m,2H),7.27–6.89(m,6H),6.44–6.34(m,2H),3.98–3.88(m,2H),3.69(dd,1H),3.50–3.43(m,2H),3.17–3.07(m,4H),3.01–2.92(m,1H),2.68–2.54(m,7H),2.48–2.41(m,1H),2.18–2.08(m,1H),2.04–1.96(m,1H).
实施例7：化合物7的制备
将1C(0.14g,0.26mmol)加入甲醇(2mL)中，缓慢加入盐酸二氧六环溶液(5mL，4M)，室温下搅拌反应1小时，然后减压浓缩。向此浓缩物中依次加入二甲亚砜(6mL)、碳酸氢钠(0.11g，1.31mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.1g，0.34mmol)。加完后升温至80度，反应4小时。反应完后冷却至室温，将反应液倾入MTBE/甲醇(50mL，v/v＝5/1)的混合溶剂，析出固体，抽滤，用MTBE洗。将所得固体进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化。向制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节至碱性，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物7(10mg，收率：5％)。
LCMS m/z＝704.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75–12.68(m,1H),11.35(s,1H),11.18–10.88(m,2H),8.26–8.05(m,2H),7.62–7.45(m,3H),7.38–7.31(m,1H),7.28–7.10(m,2H),6.97–6.87(m,2H),5.06(dd,1H),4.36–4.24(m,2H),3.93–3.82(m,2H),3.17–2.97(m,5H),2.94–2.81(m,1H),2.73–2.64(m,2H),2.64–2.53(m,6H),2.07–1.96(m,1H).
实施例8：化合物8的制备
第一步：8A的制备
将1B(300mg,0.65mmol)和加入盐酸-二氧六环溶液(10mL,4M)，室温搅拌2小时。反应完后，减压浓缩，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)，再次减压浓缩，向此浓缩物中加入3-氟-3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(260mg,1.28mmol)(合成方法参考专利WO2018089355)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，室温搅拌2小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg,1.32mmol)，室温搅拌过夜。反应完后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得8A(80mg，收率：22％)。
LCMS m/z＝548.3[M+1]+
第二步：化合物8的制备
将8A(80mg,0.15mmol)加入盐酸-二氧六环溶液(9mL,4M)，室温搅拌3小时。反应完后，减压浓缩，并向此浓缩物中加入二甲基亚砜(5mL)、碳酸氢钠(0.13g,1.55mmol)以及化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(62mg,0.22mmol)，加热到100℃反应4小时。反应完后，冷却到室温，加入水(6mL)，搅拌5分钟，抽滤，滤饼继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐。将所得固体加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到化合物8(10mg，收率：9％)。
LCMS m/z＝704.2[M+1]+
实施例9：化合物9的制备
第一步：9B的制备
将1,2-二氟-4-硝基苯(7.08g,44.50mmol)，5A(5.5g,44.51mmol)和碳酸钠(7.08g,66.80mmol)依次加入DMSO(50mL)中，100℃反应4h，反应结束后冷却至室温，反应液倒入200mL冰水中，有固体析出，抽滤收集固体，水洗，减压干燥得9B(8.0g,产率:79％)。
LCMS m/z＝227.10[M+H]+
第二步：9C的制备
将9B(2.8g,12.38mmol)加入二氯甲烷(40mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(5.78g,13.63mmol)，室温反应2小时，反应结束后，加入硅胶，减压浓缩，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得9C(1.8g,产率:65％)。
第三步：9D的制备
将2B(300mg,0.63mmol)加入到茄形瓶中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温下反应2小时，减压浓缩。向此浓缩物中加入N,N-二甲基乙酰胺(15mL)，1-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛(9C)(156mg,0.70mmol)。室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(147mg,0.69mmol)，继续反应12小时。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，抽滤，水洗，将所得滤饼干燥。向其中加入乙酸乙酯/石油醚(10mL/30mL)进行打浆，抽滤，将所得固体干燥得9D(200mg，收率：54％)。
LCMS m/z＝587.2[M+H]+
第四步：9E的制备
将9D(200mg,0.34mmol)和钯碳(200mg,10％)依次加入甲醇(20mL)中，然后用氢气球置换氢气三次，并在氢气氛围下，升温至50℃搅拌16h，反应结束后，冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，得9E(140mg,收率：74％)。
LCMS m/z＝557.7[M+H]+
第五步：化合物9的制备
在茄形瓶中依次加入9E(140mg，0.25mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，3-溴哌啶-2,6-二酮(240mg,1.25mmol)和碳酸氢钠(105mg,1.25mmol)，升温至80℃搅拌12h。反应结束后冷却至室温，倒入碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，将有机相收集并减压浓缩，将所得粗品进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化。向制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物9(12mg，产率：7％)。
LCMS m/z＝668.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82–12.64(m,1H),11.58(s,1H),11.47–11.28(m,1H),10.74(s,1H),7.80–7.64(m,1H),7.60–7.41(m,2H),7.27–6.87(m,4H),6.56–6.32(m,3H),5.57–5.47(m,1H),4.19(ddd,1H),3.98–3.83(m,2H),3.47–3.37(m,2H),3.18–3.04(m,4H),2.95–2.82(m,1H),2.78–2.53(m,8H),2.14–2.05(m,1H),1.90–1.77(m,1H).
实施例10：化合物10的制备
第一步：10A的制备
将2B(700mg,1.46mmol)加入盐酸-二氧六环溶液(9mL,4M)，室温搅拌3小时。反应完后，减压浓缩，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)，再次减压浓缩，向此浓缩物中加入3-氟-3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(590mg,2.90mmol)(合成方法参考专利WO2018089355)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，室温搅拌2小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(620mg,2.93mmol)，室温搅拌过夜。反应完后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得10A(120mg，收率：15％)。
LCMS m/z＝566.2[M+1]+
第二步：化合物10的制备
将10A(120mg,0.21mmol)加入盐酸-二氧六环溶液(9mL,4M)，室温搅拌3小时。反应完后，减压浓缩，并向此浓缩物中加入二甲基亚砜(6mL)、碳酸氢钠(0.18g,2.14mmol)以及化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(87mg,0.31mmol)，加热到100℃反应4小时。反应完后，冷却到室温，加入水(7mL)，搅拌5分钟，抽滤，滤饼继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐。将所得固体加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得化合物10(10mg，收率：7％)。
LCMS m/z＝722.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85–12.63(m,1H),11.58(s,1H),11.47–11.23(m,1H),11.06(s,1H),7.81–7.61(m,2H),7.60–7.40(m,2H),7.31–6.85(m,5H),6.83–6.70(m,1H),5.07(dd,1H),4.35–4.07(m,4H),3.51–3.39(m,1H),3.20–3.06(m,4H),3.04–2.82(m,3H),2.80–2.66(m,4H),2.63–2.56(m,1H),2.08–1.95(m,1H).
实施例11：化合物11的制备
将2C(0.21g,0.38mmol)加入甲醇(2mL)中，再缓慢加入盐酸二氧六环溶液(5mL，4M)，加完后在室温下搅拌反应1小时，然后减压浓缩。向所得浓缩物中依次加入二甲亚砜(6mL)、碳酸氢钠(0.16g，1.90mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.15g，0.51mmol)，加完后升温至80度，反应4小时。反应完后冷却至室温，将反应液倒入MTBE/甲醇(50mL，v/v＝5/1)的混合溶剂中，析出固体，抽滤，并用MTBE洗涤固体。将所得固体进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化。向制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节至碱性，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物11(38mg，收率：14％)。
LCMS m/z＝722.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79–12.67(m,1H),11.57(s,1H),11.46–11.25(m,1H),11.06(s,1H),7.80–7.62(m,1H),7.61–7.43(m,3H),7.27–7.07(m,2H),7.07–6.98(m,1H),6.98–6.86(m,2H),5.06(dd,1H),4.36–4.22(m,2H),3.93–3.80(m,2H),3.18–3.07(m,4H),3.06–2.96(m,1H),2.95–2.81(m,1H),2.74–2.64(m,2H),2.64–2.52(m,6H),2.05–1.97(m,1H).
实施例12：化合物12的制备
第一步：12A的制备
将1C(600mg,1.13mmol)加入到茄形瓶中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,20mL)，室温下反应2小时，减压浓缩。向此浓缩物中依次加入DMSO(15mL)，1,2-二氟-4-硝基苯(270mg,1.70mmol)，碳酸氢钠(380mg,4.52mmol)，升温至100℃反应4h，反应结束后冷却至室温，反应液倒入50mL冰水中，有固体析出，抽滤并收集固体，水洗，减压干燥得12A(200mg,产率:31％)。
LCMS m/z＝569.7[M+H]+
第二步：12B的制备
将12A(200mg,0.35mmol)和钯碳(200mg,10％)依次加入甲醇(20mL)中，然后用氢气球置换氢气三次，并在氢气氛围下，升温至50℃搅拌16h，反应结束后，冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，得12B(120mg,收率：64％)。
LCMS m/z＝539.7[M+H]+
第三步：化合物12的制备
在茄形瓶中依次加入12B(120mg，0.22mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，3-溴哌啶-2,6-二酮(240mg,1.25mmol)和碳酸氢钠(105mg,1.25mmol)，升温至80℃搅拌12h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将有机相收集并减压浓缩，将所得粗品进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化，向制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物12(11mg，产率：8％)。
LCMS m/z＝650.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78–12.64(m,1H),11.35(s,1H),11.17–10.90(m,1H),10.73(s,1H),8.26–8.06(m,2H),7.62–7.43(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.29–7.10(m,2H),6.97–6.88(m,1H),6.54–6.33(m,3H),5.56–5.47(m,1H),4.26–4.12(m,1H),3.94–3.84(m,2H),3.47–3.38(m,2H),3.18–3.04(m,4H),2.96–2.82(m,1H),2.78–2.53(m,8H),2.14–2.05(m,1H),1.89–1.76(m,1H).
实施例13：化合物13的制备
第一步：13A的制备
将1A(合成方法参考专利WO2016/205942A1)(2.0g,5.15mmol)、2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(0.92g,6.21mmol)和四氢呋喃(10mL)依次加入烧瓶，氮气置换3次，在氮气的保护下加热到40℃反应20分钟，再向反应体系缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(51.5mL,1M inTHF)，滴加完毕，混合体系在40℃条件下反应2小时，继续升温到80℃反应2小时。反应完后，冷却到室温，向反应体系加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。向浓缩物中加入石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1,30mL)打浆，抽滤，滤饼干燥，得13A(2.0g，收率：79％)。
LCMS m/z＝491.6[M+1]+
第二步：13B的制备
将13A(1.0g,2.04mmol)和甲醇(10mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温反应1小时。反应完后，减压浓缩，向浓缩物中加入甲醇(10mL)和氨水(3mL)，减压浓缩。向此浓缩物中加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.38g,2.05mmol)、氰基硼氢化钠(0.19g,3.02mmol)和甲醇(10mL)，室温反应过夜。反应完后，加入乙酸乙酯(50ml)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得13B(310mg，收率：27％)。
LCMS m/z＝560.7[M+1]+
第三步：化合物13的制备
将13B(200mg,0.36mmol)和甲醇(10mL)依次加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(3mL,4M)，室温反应1小时，反应完后，减压浓缩，向浓缩物中依次加入DMSO(10mL)、N,N-二异丙基乙胺(3mL)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(149mg,0.54mmol)，加热到100℃反应3小时。反应完后，冷却到室温，加入水(30mL)，抽滤，滤饼直接送制备液相纯化(仪器：waters 2767制备色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含5mmol/L醋酸铵))，得化合物13(12mg，收率：5％)。
LCMS m/z＝717.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69–12.63(m,1H),11.21(s,1H),11.10–10.82(m,2H),8.15–7.95(m,2H),7.66–7.60(m,1H),7.55–7.42(m,1H),7.25–7.09(m,1H),6.95–6.81(m,3H),6.81–6.76(m,1H),6.69–6.61(m,1H),5.05(dd,1H),4.20–4.12(m,2H),3.84(s,3H),3.76–3.68(m,2H),3.17–3.00(m,5H),2.94–2.81(m,1H),2.72–2.64(m,2H),2.64–2.53(m,6H),2.06–1.97(m,1H).
实施例14：化合物14的制备
第一步：14A的制备
将1A(合成方法参考专利WO2016/205942A1)(1.0g,2.57mmol)和2-氨基-6-甲氧基苯甲腈(0.46g,3.10mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(25mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃，在氮气的保护下，逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂(25.7mL,1M)，在40℃条件下反应2小时，再升至65℃过夜反应。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得14A(0.4g，收率：32％)。
LCMS m/z＝491.2[M+1]+
第二步：14B的制备
将14A(300mg,0.61mmol)和甲醇(5mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(9mL,4M)，室温搅拌2小时。反应完后，减压浓缩，再加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)搅拌3分钟，减压浓缩，向此浓缩物中加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(146mg,0.80mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，室温搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(195mg,0.92mmol)，室温搅拌过夜。反应完后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得14B(250mg，收率：73％)。
LCMS m/z＝560.4[M+1]+
第三步：化合物14的制备
将14B(200mg,0.36mmol)和甲醇(5mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温搅拌2小时。反应完后，减压浓缩，并向此浓缩物中依次加入二甲基亚砜(10mL)、碳酸氢钠(151mg,1.80mmol)以及化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(130mg,0.47mmol)，加热到100℃反应4小时。反应完后，冷却到室温，将滤液减压抽滤，再将滤液缓慢加入到甲基叔丁基醚(50mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中打浆，得到的产品进一步制备液相纯化(仪器：waters 2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))。向所得制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物14(110mg，收率：43％)。
LCMS m/z＝716.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83–12.75(m,1H),11.52–11.33(m,1H),11.27(s,1H),11.05(s,1H),8.72–8.61(m,1H),7.66–7.59(m,1H),7.57–7.39(m,2H),7.25–7.04(m,1H),6.99–6.87(m,2H),6.82–6.74(m,2H),6.68–6.60(m,1H),5.05(dd,1H),4.20–4.08(m,2H),4.05–3.94(m,3H),3.77–3.66(m,2H),3.18–2.98(m,5H),2.94–2.81(m,1H),2.72–2.64(m,2H),2.63–2.52(m,6H),2.05–1.96(m,1H).
实施例15：化合物15的制备
第一步：15A的制备
将1A(合成方法参考专利WO2016/205942A1)(500mg,1.29mmol)、2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(230mg,1.55mmol)和四氢呋喃(10mL)依次加入烧瓶，氮气置换3次，在氮气的保护下加热到40℃反应20分钟，再向反应体系缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(13mL,1M in THF)，滴加完毕，混合体系在40℃条件下反应2小时，继续升温到80℃反应2小时。反应完后，冷却到室温，向反应体系加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。向浓缩物中加入石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1,30mL)打浆，抽滤，滤饼干燥，得15A(536mg，收率：85％)。
LCMS m/z＝491.2[M+1]+
第二步：15B的制备
将15A(850mg,1.73mmol)和甲醇(10mL)加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(4mL,4M)，室温反应1小时。反应完后，减压浓缩，向浓缩物中加入甲醇(10mL)和氨水(3mL)，减压浓缩。向此浓缩物中加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(320mg,1.73mmol)、氰基硼氢化钠(163mg,2.59mmol)和甲醇(10mL)，室温反应过夜。反应完后，加入乙酸乙酯(50ml)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得15B(147mg，收率：15％)。
LCMS m/z＝560.7[M+1]+
第三步：化合物15的制备
将15B(147mg,0.26mmol)和甲醇(10mL)依次加入烧瓶，再加入盐酸-二氧六环溶液(3mL,4M)，室温反应1小时，反应完后，减压浓缩，向浓缩物中依次加入DMSO(10mL)、N,N-二异丙基乙胺(3mL)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(108mg,0.39mmol)，加热到100℃反应3小时。反应完后，冷却到室温，加入水(30mL)，抽滤，滤饼直接送制备液相纯化(仪器：waters 2767制备色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含5mmol/L醋酸铵))，得化合物15(12mg，收率：6％)。
LCMS m/z＝716.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76–12.67(m,1H),11.20–10.92(m,2H),10.18–10.04(m,1H),8.25–8.05(m,1H),7.82–7.71(m,1H),7.67–7.59(m,1H),7.57–7.44(m,1H),7.26–7.10(m,3H),6.98–6.88(m,1H),6.81–6.74(m,1H),6.69–6.60(m,1H),5.05(dd,1H),4.21–4.10(m,2H),3.94(s,3H),3.77–3.68(m,2H),3.16–2.99(m,5H),2.94–2.81(m,1H),2.72–2.64(m,2H),2.63–2.53(m,6H),2.05–1.96(m,1H).
实施例16：化合物16的制备
参照实施例5的合成方法，得到化合物16(55mg)。
LCMS m/z＝635.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.38–8.32(m,1H),8.16–8.08(m,2H),7.97–7.88(m,2H),7.66–7.53(m,3H),7.49–7.42(m,2H),5.23–5.10(m,2H),5.00–4.87(m,2H),4.57–4.36(m,4H),4.34–4.22(m,5H),4.21–4.10(m,3H),3.14–2.93(m,2H),2.61–2.46(m,1H),2.44–2.34(m,1H).
实施例17：化合物17的制备
第一步：化合物17的制备
在茄型瓶中加入化合物1B(400mg，0.87mmol)，氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应2h,反应结束后真空浓缩，加入1,4-二氧六环(15mL)和三乙胺(1mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入N,N-二甲基乙酰胺(15mL)，化合物17A(261mg,0.87mmol)(参照专利WO2021219070A1合成所得)，醋酸(52mg,0.87mmol)和分子筛(300mg)，室温搅拌1h后，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(277mg,1.31mmol)，室温下反应过夜。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))纯化。向合并的制备液中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷/甲醇混合溶剂(v/v＝10/1，3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标化合物17(85mg，收率：15％)。
LCMS m/z＝645.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77–12.67(m,1H),11.35(s,1H),11.15–10.90(m,1H),10.74(s,1H),8.25–8.03(m,2H),7.61–7.44(m,2H),7.38–7.30(m,1H),7.29–7.10(m,2H),7.08–6.98(m,2H),6.97–6.80(m,3H),3.76–3.61(m,3H),3.18–3.06(m,4H),2.71–2.52(m,7H),2.48–2.40(m,1H),2.29–2.19(m,2H),2.18–1.95(m,2H),1.89–1.78(m,2H),1.78–1.63(m,1H),1.30–1.17(m,2H).
实施例18：化合物18的制备
第一步：化合物18的制备
将1B(460mg,1.00mmol)加入到茄形瓶中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,20mL)，室温下反应2小时，减压浓缩，加入甲醇(10mL)复溶，再加入三乙胺(1mL)，减压浓缩。向此浓缩物中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(10mL)、醋酸(0.1mL)、18A(参照专利WO2021219070合成所得)(300mg,1.00mmol)，室温反应2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.51mmol)，反应4小时，将反应液倒入150mL水中，抽滤，将滤饼干燥并进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化，向制备液中加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物18(80mg,产率:12％)。
LCMS m/z＝646.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79–12.63(m,1H),11.36(s,1H),11.17–10.90(m,1H),10.23(s,1H),8.25–8.07(m,2H),7.59–7.46(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.28–7.09(m,4H),6.97–6.88(m,3H),3.76–3.62(m,4H),3.20–3.03(m,4H),2.75–2.61(m,4H),2.60–2.52(m,4H),2.28–2.19(m,2H),1.87–1.66(m,3H),1.27–1.20(m,2H).
实施例19：化合物19的制备
参照实施例5的合成方法，得到化合物19(54mg)。
LCMS m/z＝635.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79–12.64(m,1H),11.35(s,1H),11.16–10.90(m,1H),10.84–10.62(m,1H),8.28–8.06(m,2H),7.60–7.45(m,2H),7.39–7.31(m,1H),7.28–7.10(m,2H),6.97–6.82(m,3H),6.56–6.45(m,1H),4.08–3.98(m,2H),3.74(dd,1H),3.63–3.51(m,2H),3.20–3.04(m,4H),3.02–2.89(m,1H),2.69–2.52(m,7H),2.48–2.42(m,1H),2.22–2.10(m,1H),2.03–1.94(m,1H).
实施例20：化合物20的制备
参照实施例5的合成方法，得到化合物20(200mg)。
LCMS m/z＝681.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78–12.66(m,1H),11.36(s,1H),11.17–10.90(m,1H),10.85(s,1H),8.26–8.04(m,2H),7.62–7.44(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.28–7.09(m,2H),6.97–6.87(m,1H),6.67–6.55(m,2H),4.04(dd,1H),3.84–3.67(m,2H),3.18–3.05(m,4H),2.85–2.66(m,3H),2.61–2.52(m,4H),2.49–2.46(m,1H),2.27–2.18(m,2H),2.16–1.92(m,2H),1.85–1.70(m,3H),1.20–1.10(m,2H).
实施例21：化合物21的制备
参照实施例10的合成方法，得到化合物21(50mg)。
LCMS m/z＝740.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76–12.66(m,1H),11.36(s,1H),11.11–10.90(m,2H),8.25–8.12(m,2H),7.64(d,1H),7.59–7.45(m,2H),7.35(d,1H),7.27–7.12(m,2H),6.95–6.89(m,1H),6.78–6.75(m,1H),6.66–6.61(m,1H),5.05(dd,1H),3.77(s,2H),3.70(s,2H),3.20–3.02(m,4H),2.94–2.84(m,1H),2.73–2.64(m,3H),2.62–2.53(m,2H),2.34–2.24(m,1H),2.05–1.94(m,3H),1.85–1.72(m,2H),1.55(t,2H),1.39–1.35(m,1H),1.25–1.22(m,1H),1.19–1.16(m,1H).
实施例22：化合物22的制备
参照实施例5的合成方法，得到化合物22(59mg)。
LCMS m/z＝653.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.34–8.20(m,1H),8.14–8.01(m,2H),7.94–7.81(m,2H),7.64–7.47(m,2H),7.33–7.20(m,2H),5.22–5.05(m,2H),4.97–4.80(m,2H),4.52–4.30(m,5H),4.30–3.99(m,7H),3.13–2.90(m,2H),2.60–2.43(m,1H),2.36–2.25(m,1H).
实施例23：化合物23的制备
第一步：化合物23C的制备
将23A(0.92g，2.85mmol)(合成方法参考专利WO2016/205942A1)加入到甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.30g,wt％＝10％)，氢气氛围室温反应3小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，向浓缩物中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、23B(0.50g，2.89mmol)，空气氛围下在70℃反应7小时，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，残留物用乙酸乙酯/石油醚(40mL,V/V＝1/3)打浆，抽滤，将滤饼干燥得到23C(0.60g，收率：47％)。
LCMS m/z＝446.2[M+1]+
第二步：化合物23D的制备
将化合物23C(450mg,1.01mmol)加入到氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,20mL)中，室温搅拌2小时。减压浓缩，再加入甲醇(10mL)和三乙胺(1mL)复溶，减压浓缩，向此浓缩物中加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(750mg,4.05mmol)、醋酸(0.1mL)、N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，室温搅拌2小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(860mg,4.06mmol)，室温搅拌过夜。加入水(150mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-16/1)，得到23D(300mg，收率：58％)。
LCMS m/z＝515.2[M+1]+
第三步：化合物23的制备
将23D(450mg,0.87mmol)加入到氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,20mL)中，室温搅拌2小时。减压浓缩，并向此浓缩物中加入二甲基亚砜(15mL)、N,N-二异丙基乙胺(675mg,5.22mmol)、化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(721mg,2.61mmol)，加热到100℃反应2小时。冷却到室温，加入水(30mL)，抽滤并将滤饼干燥并进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化，向制备液中加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物23(25mg,产率:4％)。
LCMS m/z＝671.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49–12.30(m,2H),11.07(s,1H),9.07–8.96(m,1H),7.98–7.88(m,1H),7.67–7.46(m,3H),7.45–7.39(m,1H),7.32–7.24(m,1H),7.22–7.07(m,1H),7.03–6.94(m,1H),6.81–6.74(m,1H),6.68–6.61(m,1H),5.05(dd,1H),4.21–4.10(m,2H),3.78–3.66(m,2H),3.18–2.98(m,5H),2.94–2.81(m,1H),2.73–2.64(m,2H),2.63–2.53(m,5H),2.49–2.43(m,1H),2.05–1.95(m,1H).
生物测试例：
测试例1：Jurkat细胞中SLP76磷酸化水平检测
来源于ATCC的Jurkat细胞置于RPMI-1640完全培养基(添加10％ FBS与1％双抗)，在37℃、5％ CO2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至5×105个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中。配制待测化合物至终浓度的3倍，给药孔加入500μL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.3％ DMSO的培养基，于37℃、5％ CO2条件下孵育4小时。加入500μL CD3抗体(BD，Cat#555329；终浓度为1μg/mL)，在37℃、5％ CO2条件下孵育10分钟。孵育结束后，收集细胞于1.5mL离心管中，用预冷PBS洗涤2次。将蛋白酶抑制剂混合物、磷酸酶抑制剂与裂解液按1:1:100配制后，每个样品加入10μL裂解液重悬细胞，于冰上放置15分钟，期间反复震荡，至细胞彻底裂解后，于12000转/分钟、4℃条件下离心15分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至2mg/mL与0.8mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测磷酸化的SLP76(p-SLP76)与SLP76总蛋白水平(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积A，按A[p-SLP76]/A[SLP76]计算相对于SLP76总蛋白的p-SLP76表达水平R，并按[1-(R给药孔-R阴性对照)/(R阳性对照-R阴性对照)]×100％计算p-SLP76的抑制率，其中R阴性对照为只加入含0.3％ DMSO培养基的对照孔，R阳性对照为加入CD3抗体的对照孔。使用Graphpad8.3.0软件中的四参数非线性拟合模型计算IC50值。
结论：本申请化合物，例如实施例化合物对p-SLP76有抑制作用。
测试例2：Jurkat细胞中HPK1蛋白表达水平检测
来源于ATCC的Jurkat细胞置于RPMI-1640完全培养基(添加10％ FBS与1％双抗)，在37℃、5％CO2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至5×105个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中。配制待测化合物至终浓度的2倍，给药孔加入1mL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.2％ DMSO的培养基，于37℃、5％ CO2条件下孵育48小时。收集细胞于1.5mL离心管中，加入25μL RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物)，于冰上裂解15分钟后，在12000转/分钟、4℃条件下离心10分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至0.2mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测HPK1，内参蛋白为β-actin(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积以及相对于对照组的HPK1降解率。按照A给药孔/A对照孔×100％计算HPK1的抑制率，其中A给药孔为给药组相对峰面积，A对照孔为溶媒对照组相对峰面积。使用Graphpad 8.3.0软件中的四参数非线性拟合模型计算DC50值。
表1测试化合物在1μM下对Jurkat细胞中HPK1的降解率
化合物编号 HPK1的降解率
化合物1 A
化合物2 B
化合物5 A
化合物7 A
化合物12 A
化合物16 A
化合物17 A
化合物18 A
化合物19 A
化合物20 A
化合物21 A
化合物22 A
注：表1中A≥75％，75％>B≥45％，45％>C
表2测试化合物对Jurkat细胞中HPK1的DC50
化合物编号 DC50
化合物1 A
化合物5 A
化合物16 A
化合物22 A
注：表2中A≤50nM，50nM<B≤500nM，C>500nM
结论：本申请化合物，例如实施例化合物对HPK1激酶有降解作用，具体的如化合物1、2、5、7、12、16、17、18、19、20、21、22对HPK1具有良好的降解作用。
测试例3：小鼠药代动力学测试
试验动物：雄性ICR小鼠，25～30g，3只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3给药信息
注：静脉给药溶媒：10％DMA+10％Solutol+80％Saline；
灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-β-CD)；
(DMSO：二甲基亚砜；DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精；Saline：生理盐水)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.03mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为0,5,15,30min,1,2,4,7,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
表4测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有良好的口服吸收，具体的如化合物5，化合物22在小鼠上具有较高的暴露量，良好的生物利用度。

Claims (12)

1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K (I)；
L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
B选自
环A1选自苯基或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1、Ra2各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
环C1选自4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
K选自K1、K2、K3、K4；
K1选自
K2选自
K3选自
K4选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
A选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-10元杂环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
F各自独立地选自C3-20碳环、C6-20芳环、3-20元杂环或5-20元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、Rk7a，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
G选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
条件是当K选自L选自-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换时，所述烃基至少有一个亚甲基单元被-Cy-替换，且至少有一个-Cy-不能选自键。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
RL各自独立的选自H或C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
环A1选自苯基或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1选自H、C1-4烷基；
Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
环C1选自4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
K2选自
K3选自
A选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基、所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
表示环选自芳香环或非芳香环；
E各自独立地选自C3-10碳环、苯环、4-12元杂环、5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN或C1-4烷基；
Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、/>
Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、NRk7a；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
Rka选自O、S或NH；
Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk14选自
p1选自0、1、2或3；
p2选自0、1、2或3。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
RL选自H、甲基或乙基；
q各自独立的选自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环A1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、CF3、CH2OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基的取代基所取代；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基；
Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R2选自H；
X1选自NH；
X2选自N或CH；
环B1选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
n选自0、1、2或3；
环C1选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K1选自
/>
K4选自
Q选自键、-CO-；
Q1选自键、CH2、NH、N(CH3)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH3)C(＝O)、C(＝O)N(CH3)、
Q2选自键、CH2、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、N(CH3)C(＝O)、
E、A各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
F各自独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基、吲哚并噻吩、/> 其左侧与L直接连接；
Rka选自O、S或NH；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
Rk7a选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C3-6环烷基的取代基所取代；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自键、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至2个选自F、CF3、OH、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自表B-1所示的结构片段之一；
K选自表K-1所示的结构片段之一。
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-。
7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键或表L-1所示的结构片段之一，其中基团左侧与B连接。
8.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键或表L-2所示的结构片段之一，其中基团左侧与B连接；
K选自表K-2或K-3所示的结构片段之一。
9.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表S-1结构之一。
10.一种药物组合物，包括权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中包含1-1500mg权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解HPK1激酶相关疾病的药物中的应用，优选地，所述的疾病选自癌症。
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