CN116947877A - 一种苯并咪唑衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
一种通式(I)或通式(II)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
激酶催化蛋白质、脂类、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，在真核细胞生理学的各个方面发挥着关键作用。尤其是蛋白激酶和脂类激酶参与控制激活的信号事件，细胞对细胞外介质或刺激如生长因子、细胞因子或趋化因子的反应而生长、分化和存活。一般来说，蛋白质激酶分为两类，一类优先磷酸化酪氨酸残基，另一类优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基。
造血祖细胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1,又名Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1,MAP4K1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于MAP4K家族成员，是T细胞受体(TCR)的负信号调节剂。TCR的活化会招募并激活HPK1，从而将SLP76蛋白的Ser376氨基酸残基磷酸化，进而使TCR的信号复合体不稳定，最终抑制T细胞的活化与增殖。与野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展现出了更优的T细胞增殖活性及抗肿瘤的免疫性。同时，HPK1激酶缺失的小鼠并未表现出致死性的炎症反应。HPK1成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。因此，有必要开发新型的HPK1抑制剂药物，用于治疗与HPK1相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的就是提供一种能够抑制HPK1激酶的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明提供一种通式(I)或通式(II)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
在通式(I)中的一些实施方案中，Z1、Z2或Z3各自独立地选自S或CRz；
在通式(I)中的一些实施方案中，选自/>
在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自C3-12碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rc取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自C3-7单环碳环、C4-11并环碳环、C5-11螺环碳环、C5-12桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rc取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并四氢呋喃基、环丙基并四氢吡喃基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并四氢呋喃基、环丁基并四氢吡喃基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并四氢呋喃基、环戊基并四氢吡喃基、环己基并氧杂环丁基、环己基并四氢呋喃基、环己基并四氢吡喃基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并四氢呋喃基、氮杂环丁基并四氢吡喃基、吡咯烷基并氧杂环丁基、吡咯烷基并四氢呋喃基、吡咯烷基并四氢吡喃基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并四氢呋喃基、哌啶基并四氢吡喃基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺四氢呋喃基、环丁基螺四氢吡喃基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺四氢呋喃基、环戊基螺四氢吡喃基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺四氢呋喃基、环己基螺四氢吡喃基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺四氢呋喃基、氮杂环丁基螺四氢吡喃基、吡咯烷基螺氧杂环丁基、吡咯烷基螺四氢呋喃基、吡咯烷基螺四氢吡喃基、哌啶基螺氧杂环丁基、哌啶基螺四氢呋喃基、哌啶基螺四氢吡喃基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
当被取代时，被1至4个Rc取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自取代或未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、
当被取代时，被1至4个Rc取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自取代或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，被1至4个Rc取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，环D选自C3-12碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，环D选自C3-9单环碳环、C4-11并环碳环、C5-11螺环碳环、C5-12桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，环D选自取代或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，L选自键或C1-6亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-单元任选被1至3个选自-O-、-S-或-NH-的基团替换，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，L选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，L选自键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，L选自键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基任选被1至4个选自F、Cl、Br、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、CH2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，Rz各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，Rz各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，Rz选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
在通式(I)中的一些实施方案中，Rz选自H、F、Cl、Br、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
在通式(I)中的一些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉或哌嗪；
在通式(I)中的一些实施方案中，R1选自OH、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2CH3、NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-四氢吡喃基、-NH-吗啉、-NH-哌啶、-NH-吡啶、-NH-苯环、-NHCH2-环丙基、-NHCH2-环丁基、-NHCH2-环戊基、-NHCH2-环己基、-NHCH2-四氢吡喃基、-NHCH2-吗啉、-NHCH2-哌啶、-NHCH2-吡啶、-NHCH2-苯环、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、吗啉、哌嗪、哌啶，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、吗啉、哌啶、吡啶、苯环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、CH2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，Ra1、Ra2各自独立地选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，Ra1选自H、C1-4烷基；
在通式(I)中的一些实施方案中，Ra1选自H；
在通式(I)中的一些实施方案中，Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C3-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，R2选自H或C1-4烷基；
在通式(I)中的一些实施方案中，R2选自H；
在通式(I)中的一些实施方案中，R3选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，R3选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(I)中的一些实施方案中，R3选自H；
在通式(I)中的一些实施方案中，R4、Rc或Rd各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳环或3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，R4、Rc或Rd各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(I)中的一些实施方案中，R4、Rc或Rd各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、CF3、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
在通式(I)中的一些实施方案中，m选自0、1、2、3或4；
在通式(II)中的一些实施方案中，环A选自苯基或6元杂芳基，所述环A任选被1至4个Ra取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基，所述环A任选被1至4个Ra取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，选自取代或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，任选被1至4个Ra取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，Ra各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，Ra各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙基、异丙基或环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、甲氧基、乙氧基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NR1aR1b、OR1a、-S(＝O)2-NR1aR1b、-C(＝O)-NR1aR1b、-S(＝O)2-R1b、-C(＝O)-R1b、-NR1aS(＝O)2-R1b、-NR1aC(＝O)-R1b、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NR1aR1b、OR1a、-S(＝O)2-NR1aR1b、-C(＝O)-NR1aR1b、-S(＝O)2-R1b、-C(＝O)-R1b、-NR1aS(＝O)2-R1b、-NR1aC(＝O)-R1b、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单杂环、5-6元杂芳基，所述的烷基、碳环、杂环或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NH2、NHR1b、-NHSO2-R1b、-NHC(＝O)-R1b、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R2、RL各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R2选自H、甲基、乙基，所述的甲基、乙基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R2选自H；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1a、R1b各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1b各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1b各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2F、CH2OH、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1a选自H、C1-4烷基；
在通式(II)中的一些实施方案中，R1a选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
在通式(II)中的一些实施方案中，X1选自O、S、NR3，X2选自N、CR3；
在通式(II)中的一些实施方案中，X1选自O、S、NR3，X2选自N；
在通式(II)中的一些实施方案中，X1选自O、S、NR3，X2选自CR3；
在通式(II)中的一些实施方案中，X1选自NR3，X2选自N；
在通式(II)中的一些实施方案中，X1选自NH，X2选自N或CH；
在通式(II)中的一些实施方案中，X1选自NH，X2选自N；
在通式(II)中的一些实施方案中，R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，R3各自独立的选自H；
在通式(II)中的一些实施方案中，环B选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环B选自苯环或6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环B选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
在通式(II)中的一些实施方案中，R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在通式(II)中的一些实施方案中，m选自0、1、2、3；
在通式(II)中的一些实施方案中，m选自0、1、2；
在通式(II)中的一些实施方案中，选自/>或/>其右侧与环C直接相连；
在通式(II)中的一些实施方案中，环C选自4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环C任选被1至4个Rc取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环C选自4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环C任选被1至4个Rc取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环C选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个Rc取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，环D选自C3-12碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环D选自C3-9单环碳环、C4-11并环碳环、C5-11螺环碳环、C5-12桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环D选自C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述环D任选被1至4个Rd取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，环D选自C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，所述环D任选被1至4个Rd取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在通式(II)中的一些实施方案中，环D选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，Rc、Rd各自独立的选自H、卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，Rc、Rd各自独立的选自H、卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，Rc、Rd各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，Rc、Rd各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CH2F、COOH、CN、NH2、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
在通式(II)中的一些实施方案中，L选自键或C1-6亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-单元任选被1至3个选自-O-、-S-或-NRL-的基团替换，所述亚烷基中的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、＝O、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，L选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，L选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在通式(II)中的一些实施方案中，L选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CHF-、-CHFCH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-；
在通式(II)中的一些实施方案中，RL选自H；
在通式(II)中的一些实施方案中，环D选自环D1；
任选地，通式(I)化合物不为
任选地，通式(II)化合物不选自如下结构及其立体异构体之一：
在通式(II)中的一些实施方案中，化合物选自下述通式(IIa)所示的化合物，
在通式(IIa)中的一些实施方案中，环D1选自环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、环庚基或环辛基，所述环D1任选被1至4个Rd取代。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Z1、Z2或Z3各自独立地选自S或CRz；
环C选自C3-12碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rc取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环D选自C3-12碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-6亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-单元任选被1至3个选自-O-、-S-或-NH-的基团替换，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rz各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1、Ra2各自独立地选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
R3选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R4、Rc或Rd各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳环或3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
m选自0、1、2、3或4；
条件是化合物不为
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环C选自C3-7单环碳环、C4-11并环碳环、C5-11螺环碳环、C5-12桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rc取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环D选自C3-9单环碳环、C4-11并环碳环、C5-11螺环碳环、C5-12桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rz各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1选自H、C1-4烷基；
Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C3-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H或C1-4烷基；
R3选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R4、Rc或Rd各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环C选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并四氢呋喃基、环丙基并四氢吡喃基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并四氢呋喃基、环丁基并四氢吡喃基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并四氢呋喃基、环戊基并四氢吡喃基、环己基并氧杂环丁基、环己基并四氢呋喃基、环己基并四氢吡喃基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并四氢呋喃基、氮杂环丁基并四氢吡喃基、吡咯烷基并氧杂环丁基、吡咯烷基并四氢呋喃基、吡咯烷基并四氢吡喃基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并四氢呋喃基、哌啶基并四氢吡喃基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺四氢呋喃基、环丁基螺四氢吡喃基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺四氢呋喃基、环戊基螺四氢吡喃基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺四氢呋喃基、环己基螺四氢吡喃基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺四氢呋喃基、氮杂环丁基螺四氢吡喃基、吡咯烷基螺氧杂环丁基、吡咯烷基螺四氢呋喃基、吡咯烷基螺四氢吡喃基、哌啶基螺氧杂环丁基、哌啶基螺四氢呋喃基、哌啶基螺四氢吡喃基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
当被取代时，被1至4个Rc取代；
L选自键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
选自/>
Rz选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉或哌嗪；
Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R2选自H；
R3选自H；
R4、Rc或Rd各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、CF3、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环C选自取代或未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、
当被取代时，被1至4个Rc取代；
L选自键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基任选被1至4个选自F、Cl、Br、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、CH2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代。
Rz选自H、F、Cl、Br、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R1选自OH、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2CH3、NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-四氢吡喃基、-NH-吗啉、-NH-哌啶、-NH-吡啶、-NH-苯环、-NHCH2-环丙基、-NHCH2-环丁基、-NHCH2-环戊基、-NHCH2-环己基、-NHCH2-四氢吡喃基、-NHCH2-吗啉、-NHCH2-哌啶、-NHCH2-吡啶、-NHCH2-苯环、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、吗啉、哌嗪、哌啶，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、吗啉、哌啶、吡啶、苯环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、CH2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环C选自取代或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个Rc取代；
环D选自取代或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环A选自苯基或6元杂芳基，所述环A任选被1至4个Ra取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NR1aR1b、OR1a、-S(＝O)2-NR1aR1b、-C(＝O)-NR1aR1b、-S(＝O)2-R1b、-C(＝O)-R1b、-NR1aS(＝O)2-R1b、-NR1aC(＝O)-R1b、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1a、R1b各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
X1选自O、S、NR3，X2选自N、CR3；
R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
m选自0、1、2、3；
环C选自4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环C任选被1至4个Rc取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-6亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-单元任选被1至3个选自-O-、-S-或-NRL-的基团替换，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、＝O、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R2、RL各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
环D选自C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述环D任选被1至4个Rd取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rc、Rd各自独立的选自H、卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
条件是，通式(II)不选自如下结构及其立体异构体之一：
作为本发明的第八种实施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NR1aR1b、OR1a、-S(＝O)2-NR1aR1b、-C(＝O)-NR1aR1b、-S(＝O)2-R1b、-C(＝O)-R1b、-NR1aS(＝O)2-R1b、-NR1aC(＝O)-R1b、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单杂环、5-6元杂芳基，所述的烷基、碳环、杂环或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1a选自H、C1-4烷基；
R1b选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
其余定义与本发明第七种实施方案相同。
作为本发明的第九种实施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环B选自苯环或6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环C选自4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环C任选被1至4个Rc取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环D选自C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，所述环D任选被1至4个Rd取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rc、Rd各自独立的选自H、卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余定义与本发明第七种或第八种实施方案相同。
作为本发明的第十种实施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基，所述环A任选被1至4个Ra取代；
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙基、异丙基或环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NH2、NHR1b、-NHSO2-R1b、-NHC(＝O)-R1b、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1b各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R2选自H、甲基、乙基，所述的甲基、乙基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环C选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、/>
当被取代时，被1至4个Rc取代；
L选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环D选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
Rc、Rd各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余定义与本发明第七种、第八种或第九种实施方案相同。
作为本发明的第十一种实施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、甲氧基、乙氧基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；
R1b各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2F、CH2OH、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R2选自H；
X1选自NH；
X2选自N或CH；
环B选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
m选自0、1、2；
L选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CHF-、-CHFCH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-；
Rc、Rd各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CH2F、COOH、CN、NH2、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
其余定义与本发明第七种、第八种、第九种或第十种实施方案相同。
作为本发明的第十二种实施方案，下述通式(IIa)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环D1选自环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、环庚基或环辛基，所述环D1任选被1至4个Rd取代；
通式(IIa)中其余基团定义与本发明第七种、第八种、第九种、第十种或第十一种实施方案相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
/>
/>
/>
/>
本发明涉及一种药物组合物，包括任意上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自肿瘤。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如肿瘤)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg；
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1500mg/天、2000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
本发明化合物结构中的咪唑并部分以互变异构形式存在,包括了(A1)和/>(B1)。
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。/>
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
对照化合物1与对照化合物2的结构如下，其合成参照专利WO2016205942A1。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代三氟乙酸(CF3COOD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
Boc：叔丁氧基羰基；Ts：对甲苯磺酰基；Cbz：苄氧羰基；TMS：三甲基硅基；DMA：N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1：化合物1的制备
第一步：1C的制备
将1A(1.3g,7.53mmol)和1B(1.04g,8.24mmol)溶于DMA(30mL)中，再加入无水碳酸钾(2.08g,15.05mmol)，升温至150℃搅拌反应8小时。反应完后冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1),得到1C(1.05g，收率：53％)。
LCMS m/z＝263.2[M+1]+
第二步：1E的制备
将1C(200mg，0.76mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入10％ Pd/C(809mg)，用氢气球置换氢气3次，室温反应4小时。然后在氮气保护下加入1D(446mg,2.28mmol)，加热至50℃反应过夜。反应完后冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-3/1)得到1E(135mg,收率:54％)。
LCMS m/z＝329.2[M+1]+
第三步：化合物1的制备
将1F(113mg，0.91mmol)和1E(300mg,0.91mmol)加入到三口烧瓶中，再加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(9.1mL,1mol/L)，升温至40℃并反应2小时，再升高温度到60℃反应过夜。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/石油醚(25mL/25mL)混合溶剂打浆，抽滤并收集固体，继续用二氯甲烷/石油醚(5mL/5mL)混合溶剂打浆，抽滤，干燥得化合物1(150mg,产率:41％)
LCMS m/z＝407.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79–12.66(m,1H),11.77(s,1H),10.61(br.s,1H),8.07–7.60(m,2H),7.55–7.39(m,1H),7.22–7.05(m,1H),7.01(d,1H),6.93–6.85(m,1H),3.12–2.98(m,4H),2.80–2.62(m,4H),1.67(tt,1H),0.52–0.40(m,2H),0.39–0.28(m,2H).
实施例2：化合物2的制备
将2A(167mg，1.34mmol)和1E(400mg,1.22mmol)加入到三口烧瓶中，再加入无水四氢呋喃(12mL)，氮气置换3次，升温至40℃，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(12.2mL,1mol/L)，升高温度到60℃反应过夜。反应完后，冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/石油醚(10mL/10mL)的混合溶剂打浆，抽滤，干燥得化合物2(300mg,产率:60％)。
LCMS m/z＝407.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64–12.54(m,1H),12.07(s,1H),10.82–10.49(m,1H),7.96(br.s,1H),7.63–7.54(m,1H),7.53–7.40(m,1H),7.23–7.05(m,2H),6.93–6.84(m,1H),3.11–3.01(m,4H),2.76–2.67(m,4H),1.67(tt,1H),0.49–0.41(m,2H),0.38–0.31(m,2H).
实施例3：化合物3的制备
第一步：3B的制备
将3A(4g,20.99mmol)和1B(7.96g,63.07mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，升温至140℃搅拌反应3小时。反应完后冷却至室温，将反应液倒入水(30mL)中，过滤收集固体，将固体干燥得到3B(5.3g，收率：90％)。
LCMS m/z＝281.20[M+1]+
第二步：3C的制备
将3B(2g，7.14mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，加入10％ Pd/C(1.60g)，用氢气球置换氢气3次，升温至40℃反应4小时。将反应液过滤，向滤液中加入1D(4.19g,21.42mmol)，氮气置换3次，加热至50℃反应过夜。反应完后冷却至室温，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-3/1)得3C(1.7g,收率:69％)。
LCMS m/z＝347.2[M+1]+
第三步：化合物3的制备
将3C(300mg,0.87mmol)和2A(119mg，0.96mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃搅拌20分钟，氮气的保护下逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(8.7mL,1mol/L)，在40℃条件下反应2小时，再升高温度到80℃继续反应2小时。反应完后，冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的剩余物用制备液相纯化(仪器：waters2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))，向所得制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，萃取(萃取溶剂为：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1,40mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物3(30mg，收率:8％)。
LCMS m/z＝425.40[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79–12.71(m,1H),11.73(br.s,1H),10.78–10.20(m,1H),7.99(br.s,1H),7.62–7.55(m,1H),7.50–7.15(m,3H),3.00–2.84(m,4H),2.79–2.64(m,4H),1.69(tt,1H),0.50–0.28(m,4H).
实施例4：化合物4的制备
第一步：4A的制备
将1A(2.00g,11.59mmol)和4-(吡咯烷-1-基)哌啶(CAS#：5004-07-9)(1.78g,11.54mmol)溶于DMA(30mL)中，再加入无水碳酸钾(4.80g,34.73mmol)，升温至150℃搅拌反应12小时。反应完后冷却至室温，加入水(100mL)，抽滤，将滤饼收集干燥，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得到4A(2.00g，收率：60％)。
LCMS m/z＝291.1[M+H]+
第二步：4B的制备
将4A(2.00g，6.89mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，加入Pd/C(10％，1.47g)，用氢气球置换氢气3次，室温反应4小时。然后在氮气保护下加入1D(4.04g,20.65mmol)，加热至75℃反应4小时。反应完后冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，向浓缩物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1–10/1)得到4B(1.40g,收率:57％)。
LCMS m/z＝357.3[M+H]+
第三步：化合物4的制备
将2A(72mg，0.58mmol)和4B(210mg,0.59mmol)加入到三口烧瓶中，再加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，升温至40℃并反应12分钟，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(5.8mL,1mol/L)，升温至50℃并反应12小时。反应完后，冷却至室温，加入水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将残余物用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)。将所得粗品继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))纯化。向所得制备液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取，将有机相减压浓缩，得化合物4(10mg,产率:4％)。
LCMS m/z＝435.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.25–8.18(m,1H),8.07–7.98(m,1H),7.92–7.82(m,1H),7.42(d,1H),7.26(d,1H),4.15–3.97(m,4H),3.96–3.76(m,3H),3.37–3.19(m,2H),2.83–2.57(m,4H),2.39–2.09(m,4H).
实施例5：化合物5的制备
将1E(300mg,0.91mmol)和2-氨基苯甲腈(108mg，0.91mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(9.1mL,1mol/L)，在40℃条件下反应2小时，再升高温度到60℃继续反应过夜。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/石油醚(25mL/25mL)的混合溶剂打浆，抽滤收集固体，继续用甲基叔丁基醚/甲醇(7.5mL/2.5mL)的混合溶剂打浆，抽滤，石油醚冲洗，干燥得化合物5(80mg，收率:22％)。
LCMS m/z＝401.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80–12.64(m,1H),11.37(s,1H),11.17–10.91(m,1H),8.29–8.05(m,2H),7.63–7.43(m,2H),7.40–7.29(m,1H),7.29–7.06(m,2H),6.97–6.85(m,1H),3.14–2.96(m,4H),2.81–2.64(m,4H),1.75–1.61(m,1H),0.51–0.29(m,4H).
实施例6：化合物6的制备
将1E(300mg,0.91mmol)和2-氨基-6-氟苯甲腈(124mg，0.91mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(9.1mL,1mol/L)，在40℃条件下反应2小时，再升高温度到60℃继续反应过夜。反应完后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/石油醚(25mL/25mL)的混合溶剂打浆，抽滤收集固体，继续用甲基叔丁基醚/甲醇(7.5mL/2.5mL)的混合溶剂打浆，抽滤，石油醚冲洗，干燥得化合物6(45mg，收率:12％)。
LCMS m/z＝419.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79–12.66(m,1H),11.59(s,1H),11.46–11.27(m,1H),7.82–7.65(m,1H),7.61–7.42(m,2H),7.27–6.98(m,3H),6.98–6.88(m,1H),3.14–3.00(m,4H),2.80–2.64(m,4H),1.73–1.61(m,1H),0.53–0.28(m,4H).
生物测试例
测试例1：HPK1激酶检测实验
激酶HPK1(Carna,Cat.No 07-410)使用1×kinase buffer配制成2×的激酶溶液，底物Fluorescein-PKC(Invitrogen,Cat.No.PV3506)与ATP(Sigma,Cat.No.2383-5G)使用1×kinasebuffer配制成2×的底物溶液，使用抗体稀释液将检测试剂稀释为终浓度的2倍。在384孔板中每孔加入100nL不同浓度的化合物，5μL激酶溶液，室温孵育10分钟。孵育结束后，每孔加入5μL底物溶液，于室温反应90分钟。待反应结束后，每孔加入10μL检测试剂终止反应，并于室温孵育60分钟。使用Envision仪器，检测激发光为320nm，发射光为520nm和495nm的荧光读值。运用XLFit excel add-in version 5.4.0.8软件计算IC50值。抑制率计算公式见式1，其中max为DMSO对照Ratio，min为不加酶的阴性对照Ratio，sample为化合物Ratio。
Ratio＝RFU520nm/RFU495nm
Inhibition％＝(max-sample)/(max-min)×100％ (式1)
表1测试化合物对HPK1激酶抑制的抑制活性
| 化合物编号 | IC50(μM) |
| 化合物1 | A |
| 化合物2 | A |
| 化合物3 | A |
| 化合物5 | A |
注：表1中A＜0.005μM，0.005μM≤B＜0.05μM，0.05μM≤C＜0.5μM,0.05μM≤D
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对HPK1激酶有抑制作用。
测试例2：Jurkat细胞中SLP76磷酸化水平检测
来源于ATCC的Jurkat细胞置于RPMI-1640完全培养基(添加10％FBS与1％双抗)，在37℃、5％CO2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至5×105个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中。配制待测化合物至终浓度的3倍，给药孔加入500μL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.3％DMSO的培养基，于37℃、5％CO2条件下孵育4小时。加入500μL CD3抗体(BD，Cat#555329；终浓度为1μg/mL)，在37℃、5％CO2条件下孵育10分钟。孵育结束后，收集细胞于1.5mL离心管中，用预冷PBS洗涤2次。将蛋白酶抑制剂混合物、磷酸酶抑制剂与裂解液按1:1:100配制后，每个样品加入10μL裂解液重悬细胞，于冰上放置15分钟，期间反复震荡，至细胞彻底裂解后，于12000转/分钟、4℃条件下离心15分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至2mg/mL与0.8mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测磷酸化的SLP76(p-SLP76)与SLP76总蛋白水平(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积A，按A[p-SLP76]/A[SLP76]计算相对于SLP76总蛋白的p-SLP76表达水平R，并按[1-(R给药孔-R阴性对照)/(R阳性对照-R阴性对照)]×100％计算p-SLP76的抑制率，其中R阴性对照为只加入含0.3％DMSO培养基的对照孔，R阳性对照为加入CD3抗体的对照孔。使用Graphpad 8.3.0软件中的四参数非线性拟合模型计算IC50值。
表2测试化合物对Jurkat细胞中SLP76磷酸化抑制的IC50值
| 化合物编号 | IC50 |
| 化合物1 | A |
| 化合物2 | A |
| 化合物3 | B |
| 化合物4 | A |
| 化合物5 | A |
注：表2中A<300nM，300nM≤B<600nM，C≥600nM
结论：本申请化合物，例如实施例化合物对Jurkat细胞中SLP76的磷酸化有抑制作用。
测试例3：小鼠药代动力学测试
试验动物：雄性ICR小鼠，25～30g。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC；
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.03mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉和灌胃采血时间点为0,5,15,30min,1,2,4,7,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
表4.测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
测试例4：大鼠药代动力学测试
试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC；
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表6测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有良好的口服吸收。
Claims (12)
1.一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)或(II)所示的化合物，其中
通式(I)中的各基团定义如下所述：
Z1、Z2或Z3各自独立地选自S或CRz；
环C选自C3-12碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rc取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环D选自C3-12碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-6亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-单元任选被1至3个选自-O-、-S-或-NH-的基团替换，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rz各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1、Ra2各自独立地选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
R3选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R4、Rc或Rd各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳环或3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
m选自0、1、2、3或4；
通式(II)中的各基团定义如下所述：
环A选自苯基或6元杂芳基，所述环A任选被1至4个Ra取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NR1aR1b、OR1a、-S(＝O)2-NR1aR1b、-C(＝O)-NR1aR1b、-S(＝O)2-R1b、-C(＝O)-R1b、-NR1aS(＝O)2-R1b、-NR1aC(＝O)-R1b、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1a、R1b各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
X1选自O、S、NR3，X2选自N、CR3；
R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
m选自0、1、2、3；
环C选自4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环C任选被1至4个Rc取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-6亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-单元任选被1至3个选自-O-、-S-或-NRL-的基团替换，所述亚烷基中的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、＝O、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R2、RL各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
环D选自C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述环D任选被1至4个Rd取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rc、Rd各自独立的选自H、卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
条件是，通式(I)化合物不为
或者通式(II)化合物不选自如下结构及其立体异构体之一：
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
通式(I)中的各基团定义如下所述：
环C选自C3-7单环碳环、C4-11并环碳环、C5-11螺环碳环、C5-12桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rc取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环D选自C3-9单环碳环、C4-11并环碳环、C5-11螺环碳环、C5-12桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个Rd取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rz各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1选自H、C1-4烷基；
Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C3-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H或C1-4烷基；
R3选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R4、Rc或Rd各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
通式(II)中的各基团定义如下所述：
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NR1aR1b、OR1a、-S(＝O)2-NR1aR1b、-C(＝O)-NR1aR1b、-S(＝O)2-R1b、-C(＝O)-R1b、-NR1aS(＝O)2-R1b、-NR1aC(＝O)-R1b、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单杂环、5-6元杂芳基，所述的烷基、碳环、杂环或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1a选自H、C1-4烷基；
R1b选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
通式(I)中的各基团定义如下所述：
环C选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并四氢呋喃基、环丙基并四氢吡喃基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并四氢呋喃基、环丁基并四氢吡喃基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并四氢呋喃基、环戊基并四氢吡喃基、环己基并氧杂环丁基、环己基并四氢呋喃基、环己基并四氢吡喃基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并四氢呋喃基、氮杂环丁基并四氢吡喃基、吡咯烷基并氧杂环丁基、吡咯烷基并四氢呋喃基、吡咯烷基并四氢吡喃基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并四氢呋喃基、哌啶基并四氢吡喃基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺四氢呋喃基、环丁基螺四氢吡喃基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺四氢呋喃基、环戊基螺四氢吡喃基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺四氢呋喃基、环己基螺四氢吡喃基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺四氢呋喃基、氮杂环丁基螺四氢吡喃基、吡咯烷基螺氧杂环丁基、吡咯烷基螺四氢呋喃基、吡咯烷基螺四氢吡喃基、哌啶基螺氧杂环丁基、哌啶基螺四氢呋喃基、哌啶基螺四氢吡喃基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环
[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
当被取代时，被1至4个Rc取代；
L选自键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
通式(II)中的各基团定义如下所述：
环B选自苯环或6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环C选自4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、C3-7单环烷基、C4-10并环烷基、C5-12螺环烷基、C7-10桥环烷基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环C任选被1至4个Rc取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环D选自C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，所述环D任选被1至4个Rd取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rc、Rd各自独立的选自H、卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(I)中的各基团定义如下所述：
选自/>
Rz选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉或哌嗪；
Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R2选自H；
R3选自H；
R4、Rc或Rd各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、CF3、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
通式(II)中的各基团定义如下所述：
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基，所述环A任选被1至4个Ra取代；
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙基、异丙基或环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NH2、NHR1b、-NHSO2-R1b、-NHC(＝O)-R1b、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1b各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R2选自H、甲基、乙基，所述的甲基、乙基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环C选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个Rc取代；
L选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，所述的-CH2-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环D选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
Rc、Rd各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(I)中的各基团定义如下所述：
环C选自取代或未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、
当被取代时，被1至4个Rc取代；
L选自键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基任选被1至4个选自F、Cl、Br、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、CH2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
Rz选自H、F、Cl、Br、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R1选自OH、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2CH3、NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-
NHCH2CH(CH3)2、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-四氢吡喃基、-NH-吗啉、-NH-哌啶、-NH-吡啶、-NH-苯环、-NHCH2-环丙基、-NHCH2-环丁基、-NHCH2-环戊基、-NHCH2-环己基、-NHCH2-四氢吡喃基、-NHCH2-吗啉、-NHCH2-哌啶、-NHCH2-吡啶、-NHCH2-苯环、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、吗啉、哌嗪、哌啶，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、吗啉、哌啶、吡啶、苯环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、CH2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
通式(II)中的各基团定义如下所述：
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、甲氧基、乙氧基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；
R1b各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2F、CH2OH、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R2选自H；
X1选自NH；
X2选自N或CH；
环B选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
m选自0、1、2；
L选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CHF-、-CHFCH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-；
Rc、Rd各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CH2F、COOH、CN、NH2、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(I)中的各基团定义如下所述：
环C选自取代或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个Rc取代；
环D选自取代或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基，当被取代时，被1至4个Rd取代；
通式(II)选自通式(IIa)所示的化合物，
通式(IIa)中环D1选自环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、环庚基或环辛基，所述环D1任选被1至4个Rd取代；
通式(IIa)中其余基团定义与权利要求1、2、3、4、5中通式(II)中任意一种所述一致。
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
/>
/>
/>
/>
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
9.一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。
10.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
12.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤。
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