CN117659007A - 一种吡嗪酮衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(A)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与PARP7活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与PARP7活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程。该蛋白家族由17个成员组成，分为polyPARPs和monoPARPs。MonoPARP蛋白家族在与癌症、炎性疾病和神经退行性疾病发展相关的多种应激反应中起作用，其成员PARP7被证明在肿瘤中过度活跃，且在癌细胞生存中起着关键作用。
研究发现，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，而PARP7则使癌细胞能够“躲藏”在免疫系统之外。抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效释放癌症用于躲避免疫系统，抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用，PARP7抑制剂有望成为新型抗癌药物研发的靶点。
发明内容
本发明的目的就是提供一类杂环类化合物或其药学上可接受的盐，将其应用于PARP7抑制剂。本发明中的化合物能有效抑制PARP7并可用于治疗肿瘤等疾病。
本发明提供一种通式(A)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
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在一些实施方案中，Z选自N、C或CH；
在一些实施方案中，Y选自键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(Ry)-、-N(Ry)-、C1-4亚烷基、-OC1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基O-、-C1-2亚烷基O-C1-2亚烷基、-C1-3亚烷基S-、-C1-3亚烷基S(＝O)-、-C1-3亚烷基S(＝O)2-、-N(Ry)C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基N(Ry)-、-C1-2亚烷基N(Ry)-C1-2亚烷基，所述的亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、＝S、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Y选自键、-O-、-N(Ry)-、C1-3亚烷基、-OC1-2亚烷基-、-C1-2亚烷基O-、-C1-2亚烷基O-C1-2亚烷基、-C1-2亚烷基S-、-C1-2亚烷基S(＝O)2-、-N(Ry)C1-2亚烷基-、-C1-2亚烷基N(Ry)-、-C1-2亚烷基N(Ry)-C1-2亚烷基，所述的亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、＝S、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Y选自键、-O-、-N(Ry)-、-N(Ry)C(＝O)-、-C(＝O)N(Ry)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2S-、-CH2CH2S-、-CH2S(＝O)2-、-CH2CH2S(＝O)2-、-N(Ry)CH2-、-N(Ry)CH2CH2-、-CH2N(Ry)-、-CH2CH2N(Ry)-、-N(Ry)C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)N(Ry)-，所述CH2任选被0至2个选自H、＝O、＝S、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Y选自键、-O-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-NHC(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)NH-、-N(CH3)C(＝O)-、-C(＝O)N(CH3)-、-CH2C(＝O)NH-、-CH2C(＝O)N(CH3)-、-N(CH2CH3)C(＝O)-、-N(CH(CH3)2)C(＝O)-、-N(CH2CH(CH3)2)C(＝O)-、-N(环丙基)C(＝O)-、-N(CH2-环丙基)C(＝O)-、-C(＝O)N(CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(环丙基)-、-C(＝O)N(CH2-环丙基)-、-C(＝O)N(CD3)-、-C(＝O)N(CH2-氧杂环丁基)-、-C(＝O)N(CH2-氧杂环戊基)-、-C(＝O)N(CH2-氮杂环丁基)-、-C(＝O)N(CH2-吡咯烷基)-、-C(＝O)N(CH2-环戊基)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH2CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH3)CH2CH3)-、-C(＝O)N(正辛基)-、-C(＝S)N(CH3)-、-C(＝S)N(CH2CH3)-、-C(＝S)N(CH2-环丙基)-、-CH2S(＝O)2-；
在一些实施方案中，Ry各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Ry各自独立的选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Ry各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rb各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)q-C3-6环烷基，所述的-CH2-、烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rb各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)q-C3-6环烷基，所述的-CH2-、烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基或异丙基；
在一些实施方案中，环A选自C6-10芳环、5-10元杂芳环或5-10元杂环，所述的杂芳环或者杂环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，环X选自C3-16碳环或4-16元杂环，所述的杂环含有1至6个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，环X选自11-16元杂环，所述的杂环含有1至6个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，环X选自在一些实施方案中，环X选自
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3各自独立的选自键、O、S、N或CH，且至多有1个选自键；
在一些实施方案中，Z4、Z5各自独立的选自N或C；
在一些实施方案中，环X选自 在一些实施方案中，环X选自/>
在一些实施方案中，环X1选自C7-12碳环、7至12元杂环，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，环X1选自C7-12螺碳环、C7-12并碳环、7至12元螺杂环、7至12元并杂环，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，环X1为不饱和的环；
在一些实施方案中，环X选自
在一些实施方案中，Rx、Ra各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环或-(CH2)q-3至12元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Ra选自Ra1、Ra2；
在一些实施方案中，Ra1、Ra2各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环或-(CH2)q-3至12元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rx、Ra1、Ra2各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)q-C3-6碳环或-(CH2)q-3至6元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rx、Ra1、Ra2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rx各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被1至4个选自F、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rx各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被1至4个选自F、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rx各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、环丙基、环丁基；
在一些实施方案中，2个Rx直接连接形成C3-6碳环，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的碳环、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代(例如被1至4个选自F、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代)；
在一些实施方案中，Ra1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
在一些实施方案中，Ra1选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、氰基、环丙基、异丙基；
在一些实施方案中，Ra2选自H；
在一些实施方案中，L选自-Q1-Ak1-Q2-Ak2-，右侧与环B连接；
在一些实施方案中，L选自-N(Rq)-Ak1-O-Ak2-、-O-Ak1-O-Ak2-、-O-Ak1-N(Rq)-Ak2-、-N(Rq)-Ak1-N(Rq)-Ak2-，左侧与哒嗪酮环直接连接；
在一些实施方案中，L选自
左侧与哒嗪酮环直接连接；
在一些实施方案中，L选自 左侧与哒嗪酮环直接连接；
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，Ak1、Ak2各自独立的选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
在一些实施方案中，Ak1、Ak2各自独立的选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
在一些实施方案中，Ak1、Ak2各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚乙炔基、亚丙炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
在一些实施方案中，Rk1、Rk2各自独立的选自卤素、氰基、OH、＝O、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OC3-6碳环、C3-6碳环或4至7元杂环，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C3-8碳环、C3-8碳环、4至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rk1、Rk2各自独立的选自卤素、氰基、OH、＝O、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或4至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rk1、Rk2各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡啶、苯基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)2N(Rq)、N(Rq)S(＝O)2、N(Rq)C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)N(Rq)；
在一些实施方案中，Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、S(＝O)2；
在一些实施方案中，Rq各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rq各自独立的选自H、C1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个选自卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rq各自独立的选自H、甲基、乙基；
在一些实施方案中，Rq与Rk1或Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rq与Rk1、Rq与Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，Rq与Rk1、Rq与Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；
在一些实施方案中，a选自0、1、2、3或4；
在一些实施方案中，b选自0、1、2、3或4；
在一些实施方案中，x选自0、1、2、3或4；
在一些实施方案中，b选自0、1、2、3；
在一些实施方案中，x选自1、2、3；
在一些实施方案中，x选自1、2；
任选地，通式(A)所示的化合物中有1至10个H被D替换。
作为本发明的第一种实施方案，下述通式(A)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
W选自键、C(＝O)；
环B选自 为单键或者双键，/>至多含有一个双键；
Z选自N、C或CH；
Y选自键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(Ry)-、-N(Ry)-、C1-4亚烷基、-OC1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基O-、-C1-2亚烷基O-C1-2亚烷基、-C1-3亚烷基S-、-C1-3亚烷基S(＝O)-、-C1-3亚烷基S(＝O)2-、-N(Ry)C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基N(Ry)-、-C1-2亚烷基N(Ry)-C1-2亚烷基，所述的亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、＝S、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Ry各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)q-C3-6环烷基，所述的-CH2-、烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环A选自C6-10芳环、5-10元杂芳环或5-10元杂环，所述的杂芳环或者杂环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；
环X选自C3-16碳环或4-16元杂环，所述的杂环含有1至6个选自O、S、N的杂原子；
Rx、Ra各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环或-(CH2)q-3至12元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自-Q1-Ak1-Q2-Ak2-，右侧与环B连接；
Ak1、Ak2各自独立的选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
Rk1、Rk2各自独立的选自卤素、氰基、OH、＝O、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OC3-6碳环、C3-6碳环或4至7元杂环，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C3-8碳环、C3-8碳环、4至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)2N(Rq)、N(Rq)S(＝O)2、N(Rq)C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)N(Rq)；
Rq各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
作为选择，Rq与Rk1或Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
a选自0、1、2、3或4；
b选自0、1、2、3或4；
x选自0、1、2、3或4；
任选地，通式(A)所示的化合物中有1至10个H被D替换。
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环X选自11-16元杂环，所述的杂环含有1至6个选自O、S、N的杂原子；
Ra1、Ra2各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环或-(CH2)q-3至12元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
各个基团定义与第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，上述通式(II)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环X选自或者环X选自/>
Z1、Z2、Z3各自独立的选自键、O、S、N或CH，且至多有1个选自键；
Z4、Z5各自独立的选自N或C；
环X1选自C7-12碳环、7至12元杂环，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Y选自键、-O-、-N(Ry)-、C1-3亚烷基、-OC1-2亚烷基-、-C1-2亚烷基O-、-C1-2亚烷基O-C1-2亚烷基、-C1-2亚烷基S-、-C1-2亚烷基S(＝O)2-、-N(Ry)C1-2亚烷基-、-C1-2亚烷基N(Ry)-、-C1-2亚烷基N(Ry)-C1-2亚烷基，所述的亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、＝S、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Ry各自独立的选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rx、Ra1、Ra2各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)q-C3-6碳环或-(CH2)q-3至6元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)q-C3-6环烷基，所述的-CH2-、烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Ak1、Ak2各自独立的选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
Rk1、Rk2各自独立的选自卤素、氰基、OH、＝O、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或4至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、S(＝O)2；
Rq各自独立的选自H、C1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个选自卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，Rq与Rk1、Rq与Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
其余基团定义与本发明第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，上述通式(II)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环X选自/>
Rx、Ra1、Ra2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-S O2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Y选自键、-O-、-N(Ry)-、-N(Ry)C(＝O)-、-C(＝O)N(Ry)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2S-、-CH2CH2S-、-CH2S(＝O)2-、-CH2CH2S(＝O)2-、-N(Ry)CH2-、-N(Ry)CH2CH2-、-CH2N(Ry)-、-CH2CH2N(Ry)-、-N(Ry)C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)N(Ry)-，所述CH2任选被0至2个选自H、＝O、＝S、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Ry各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ak1、Ak2各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚乙炔基、亚丙炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
Rk1、Rk2各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡啶、苯基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、S(＝O)2；
Rq各自独立的选自H、甲基、乙基；
作为选择，Rq与Rk1、Rq与Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
其余基团定义与本发明第二种或者第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，上述通式(II)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自-N(Rq)-Ak1-O-Ak2-、-O-Ak1-O-Ak2-、-O-Ak1-N(Rq)-Ak2-、-N(Rq)-Ak1-N(Rq)-Ak2-，左侧与哒嗪酮环直接连接；
Y选自键、-O-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-NHC(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)NH-、-N(CH3)C(＝O)-、-C(＝O)N(CH3)-、-CH2C(＝O)NH-、-CH2C(＝O)N(CH3)-、-N(CH2CH3)C(＝O)-、-N(CH(CH3)2)C(＝O)-、-N(CH2CH(CH3)2)C(＝O)-、-N(环丙基)C(＝O)-、-N(CH2-环丙基)C(＝O)-、-C(＝O)N(CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(环丙基)-、-C(＝O)N(CH2-环丙基)-、-C(＝O)N(CD3)-、-C(＝O)N(CH2-氧杂环丁基)-、-C(＝O)N(CH2-氧杂环戊基)-、-C(＝O)N(CH2-氮杂环丁基)-、-C(＝O)N(CH2-吡咯烷基)-、-C(＝O)N(CH2-环戊基)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH2CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH3)CH2CH3)-、-C(＝O)N(正辛基)-、-C(＝S)N(CH3)-、-C(＝S)N(CH2CH3)-、-C(＝S)N(CH2-环丙基)-、-CH2S(＝O)2-；
Ra2选自H；
其余基团定义与本发明第二、三或四种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(II)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自 />左侧与哒嗪酮环直接连接；
Rx各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被1至4个选自F、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Ra1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
选自/>
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基或异丙基；
其余基团定义与本发明第二、三、四或五种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(II)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自左侧与哒嗪酮环直接连接；
Ra1选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、氰基、环丙基、异丙基；
Rx各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、环丙基、环丁基；
b选自0、1、2、3；
x选自1、2或3；
其余基团定义与本发明第二、三、四、五或六种实施方案中任意一种相同。
本发明涉及如下所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1所示结构之一。
表E-1
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明涉及一种药物组合物，包括任意上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如PARP7活性或表达量相关疾病例如肿瘤)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选PARP7活性或表达量相关疾病例如肿瘤。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1000mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、
50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、
400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与PARP7活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自肿瘤。
本发明涉及上述的药物组合物在用于制备治疗与PARP7活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自肿瘤。
本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
合成方法
为了完成本发明的目的，本发明化合物可以由以下方案制备而得：
方案一：通式(II)化合物选自通式(M-13)化合物时合成方法
PG、PG1或PG2各自独立的选自氨基保护基,优选Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、PMB(对甲氧基苄基)；
R选自C1-4烷基，优选甲基或乙基；
X选自离去基团，优选卤素、OMs、OTs或OTf；
n各自独立的选自0、1、2、3或4；
其余基团定义与前述通式化合物(II)一致；
通式(M-1)化合物与氨基保护试剂反应得到通式(M-2)化合物；
通式(M-2)化合物与X2通过亲核取代反应得到通式(M-3)化合物；
通式(M-3)化合物与在碱性试剂(如NaH)下通过亲核取代反应得到通式(M-4)化合物；
通式(M-4)化合物通过脱氨基保护基反应得到通式(M-5)化合物；
通式(M-5)化合物在碱性条件下(如三乙胺、DIPEA)反应得到通式(M-6)化合物；
通式(M-6)化合物通过脱氨基保护基反应得到通式(M-7)化合物；
通式(M-7)化合物与通式(A-1)在碱性条件下(如碳酸钾、碳酸铯)通过亲核取代反应得到通式(M-8)化合物；
或者通式(M-7)化合物与通式(A-1)在金属催化剂存在下通过偶联反应得到通式(M-8)化合物；
通式(M-8)化合物在还原剂(如NaBH4、LiAlH4)条件下通过反应得到通式(M-9)化合物；
通式(M-9)化合物与通式(A-2)(优选中间体2)化合物通过亲核取代反应得到通式(M-10)化合物；
通式(M-10)化合物脱氨基保护基反应(优选条件水合肼/乙醇)得到通式(M-11)化合物；
通式(M-11)化合物与通式(A-3)化合物在碱性条件下(如三乙胺、DIPEA)通过亲核取代反应得到通式(M-12)化合物；
通式(M-12)化合物脱氨基保护基反应得到通式(M-13)化合物。
方案二：中间体M-9的合成方法
PG、PG1各自独立的选自氨基保护基,优选Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、PMB(对甲氧基苄基)；
R选自C1-4烷基，优选甲基或乙基；
X选自离去基团，优选卤素、OMs、OTs或OTf；
n各自独立的选自0、1、2、3或4；
其余基团定义与前述通式化合物(II)一致；
中间体(M-6)化合物在还原剂(如NaBH4、LiAlH4)条件下通过还原反应得到通式(N-1)化合物；
通式(N-1)化合物通过脱氨基保护反应得到通式(N-2)化合物；
通式(N-2)化合物与通式(A-1)化合物在碱性条件下(如碳酸钾、碳酸铯)通过亲核取代反应得到通式(M-9)化合物；
或者通式(N-2)化合物与通式(A-1)化合物在金属催化剂存在下通过偶联反应得到通式(M-9)化合物；
通式(M-9)化合物通过方案一得到通式(M-13)化合物。
除非有不同的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，优选为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基，Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)
使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
为了完成本发明的目的，根据本邻域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
THF：四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；HATU：CAS148893-10-1
中间体1的制备
第一步：化合物A-2的制备
室温下，将化合物A-1(75.8g,329.12mmol)溶于四氢呋喃(800mL)和水(400mL)的混合溶液中，再加入碳酸氢钠(138.26g,1645.70mmol)。0℃下，缓慢滴加氯甲酸苄酯(67.38g,394.97mmol)的四氢呋喃溶液，保持室温反应16小时。反应结束后，加入500mL水，乙酸乙酯萃取(500mL x 2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(500mL x 2)后，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩后得粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝81:19)得化合物A-2(93.00g,78％)。
LCMS m/z＝309.2[M-55]+
第二步：化合物A-3的制备
室温下，将三苯基膦(92.84g,353.96mmol)和咪唑(24.10g,353.97mmol)溶于无水二氯甲烷(680mL)中，然后将体系降温至0℃，缓慢加入碘单质(89.84g,353.97mmol)，室温搅拌反应10分钟。0℃下，缓慢滴加化合物A-2(86.00g，235.98mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应16小时。反应结束后，0℃下向反应体系中缓慢滴加饱和硫代硫酸钠水溶液，然后再加入500mL水。乙酸乙酯萃取(500mL x 2)后，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩后得粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝9:1)得化合物A-3(106.00g,95％)。
LCMS m/z＝375.1[M-99]+
第三步：化合物A-4的制备
室温下，将丙二酸二乙酯(53.69g，335.20mmol)溶于无水四氢呋喃(1000mL)，氮气置换后，0℃下分批加入氢化钠(13.41g，335.20mmol,60％)。保持0℃下反应20分钟后，缓慢滴加化合物A-3(106.00g，223.47mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应16小时。反应结束后，0℃下，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，饱和食盐水(500mL)洗涤，乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝85:15)得化合物A-4(106.90g,94％)。LCMS m/z＝407.4[M-99]+
第四步：化合物A-5的制备
室温下，将钯碳(24.70g，10％)加入到化合物A-4(106.90g,211.02mmol)的甲醇(900mL)、氨水(20mL，含量：25％-28％)溶液中。氢气置换后，在氢气氛围下室温反应16小时。反应完毕后，过滤、滤液减压浓缩除去溶剂，得化合物A-5(78.60g，粗品)，直接用于后续反应。
LCMS m/z＝373.4[M+1]+
第五步：中间体1的制备
室温下，将三乙胺(106.77g,1055.14mmol)加入到化合物A-5(78.60g，粗品)的乙醇(700mL)溶液中，然后升温至90℃反应16小时。反应完毕后，冷却至室温后，直接减压浓缩除去溶剂后得中间体1(68.88g)。LCMS m/z＝327.1[M+1]+
中间体2的制备
第一步：化合物B-2的制备
室温下，将三乙胺(13.47g,133.14mmol)加入到化合物B-1(100.00g,1331mmol)，邻苯二甲酸酐(1331.42g,197.21mmol)的甲苯(1500mL)溶液中，然后升温至145℃回流分水反应7h。反应结束后，加入乙酸乙酯(3L)稀释反应液，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗2次，饱和食盐水反洗2次。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得到化合物B-2(250.00g，92％)。
LCMS m/z＝206.2[M+1]+
第三步：中间体2的制备
0℃下，将三氯乙腈(140.16g,970.69mmol)滴加到化合物B-2(166.00g,808.91mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(135.46g,889.80mmol)的二氯甲烷(1500mL)溶液中。滴加完毕后，保持室温反应3h。反应完毕后，加饱和氯化钠溶液洗涤反应液(500mL x 2)，有机相经减压浓缩除去溶剂后，加入石油醚(200mL)与乙酸乙酯(40mL)溶解粗品。然后垫硅胶(200-300目硅胶)过滤，滤饼经混合溶剂洗涤(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)至无目标产物。滤液经减压浓缩后，得粗品。粗品经混合溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)打浆得中间体2(250g，88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.89-7.79(m,4H),4.74-4.62(m,2H),4.53-4.42(m,1H),1.45(d,3H).
实施例1：化合物1的制备
(7R)-7-(((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚-6(7H)-酮(化合物1)
(7R)-7-(((S)-2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-2-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-d][1,4]oxazepin-6(7H)-one
第一步：化合物1b’的制备
冰水浴下，将3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1a’)(5.00g,19.36mmol)加入到四氢呋喃(40mL)，氮气置换后，加入氢化铝锂(0.74g,19.43mmol)。然后冰水浴下搅拌2h。反应结束后，加入十水硫酸钠至体系不再产生气体,回到室温搅拌10min。垫硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(40mL x 3)淋洗，滤液经减压浓缩后得1b’(4.00g，90％)。
LCMS m/z＝231.1[M+1]+。
第二步：化合物1b的制备
室温下，将L-丝氨酸(10.50g,99.88mmol)和溴化钾(40.41g,339.59mmol)溶于水(80mL)中，氮气置换，缓慢滴加氢溴酸(33.67g,199.76mmol,48％)，滴完后，降温至-15℃，缓慢滴加亚硝酸钠(8.68g,125.82mmol)的水(25mL)溶液，滴完后，室温反应6h。反应结束后，氮气鼓吹半小时，然后乙酸乙酯(100mL x6)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得(S)-2-溴-3-羟基丙酸(1b)(14.76g)粗品。
LCMS m/z＝166.9[M-1]-。
第三步：化合物1c的制备
室温下，将1b(14.70g,87.03mmol,)，咪唑(23.70g,348.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(29.90g,108.79mmol)，滴完后室温反应过夜。反应结束后，将反应液倒入到水(500mL)中，乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝9:1，1‰冰醋酸)得1c(20.90g,51％,2步收率)。
LCMS m/z＝405.0[M-1]-。
第四步：化合物1d的制备
室温下，将1c(2.52g,6.19mmol)溶于草酰氯(25mL)中，加入0.1mL滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至50℃反应2h。减压浓缩除去溶剂后，用二氯甲烷(20mL)溶解后减压浓缩。冰水浴下，将残留物的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢滴加到3-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1b’)(1.43g,6.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.40g,18.60mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。滴完后，室温反应1h。反应结束后，直接加硅胶拌样，柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝4:1)得1d(3.39g,88％)。
LCMS m/z＝541.2[M-77]+。
第五步：化合物1e的制备
室温下，将1d(2.39g,3.85mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气置换后，降温至0℃，分批加入钠氢(231mg,5.78mmol,60％)，加完后，0℃反应1h。加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝4:1)得1e(1.22g,59％)。
LCMS m/z＝461.3[M-77]+。
第六步：化合物1f的三氟乙酸盐的制备
室温下将1e(1.62g,3.01mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(20mL)，室温反应2h。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，再用二氯甲烷(20mL x 2)溶解后减压浓缩得1f的三氟乙酸盐的粗品，直接用于下一步。
LCMS m/z＝439.3[M+1]+。
第七步：化合物1g的制备
室温下，将1f的三氟乙酸盐粗品，2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(690mg,3.78mmol)，碳酸钾(1.56g,11.25mmol)依次加入到N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，升温至90℃反应2h。反应结束后，将反应液倒入到水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL x 5)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离纯化(100％四氢呋喃)得1g(546mg,52％,2步收率)。
LCMS m/z＝347.0[M+1]+。
第八步：化合物1h的制备
室温下，将1g(50mg,0.14mmol)、中间体2(98mg,0.28mmol)溶于甲苯(10mL)中，氮气置换后，降温至0℃，加入三溴化硼乙醚络合物(0.5mL)，加完后，升至23℃反应16h。反应结束后，降温至0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应。然后合并5锅反应液。乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得残留物，残留物柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝3:2)得1h(16mg,21％)。
LCMS m/z＝534.3[M+1]+。
第九步：化合物1i的制备
将1h(80mg,0.15mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入水合肼(47mg,0.75mmol,80％)。室温反应2h。减压浓缩除去溶剂后得粗品，粗品经制备板(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)纯化得1i(27mg,45％)。
LCMS m/z＝404.2[M+1]+。
第十步：化合物1j的制备
将1i(27mg,0.7mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入三乙胺(14mg,0.13mmol)，室温反应16h。反应结束后，减压浓缩除去溶剂后得粗品，粗品经Prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)纯化得1j(45mg,98％)。
LCMS m/z＝686.2[M+1]+。
第十一步：化合物1的制备
室温下，将1j(45mg,0.07mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，加入三氟甲磺酸(0.2mL)。室温下反应1h。反应液经减压浓缩后，得粗品。粗品用甲醇溶解，滴加N,N-二异丙基乙胺调PH至8-9，减压浓缩后，残余物经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径x长度＝19mm x250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱至55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)得到化合物1(15mg,40％)。
LCMS m/z＝566.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.74(s,2H),7.91(s,1H),6.31-6.20(m,1H),4.44-4.36(m,1H),4.35-4.26(m,2H),4.20-4.09(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.77-3.67(m,4H),3.63-3.56(m,1H),3.55-3.46(m,3H),1.83-1.70(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.16(d,3H).
实施例2：化合物2-1和化合物2-2的制备
化合物1经SFC on I.D column纯化(仪器及制备柱：采用Waters 150SFC，制备柱型号是：Chiralcel OJ-Column(250*30mm,I.D 30mm,10um particle size)。制备方法：化合物3用甲醇溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：A for CO2 and Bfor MeOH(0.1％ NH3·H2O)。梯度洗脱方法：30％ B等梯度洗脱(流速：100mL/min；洗脱时间1.6min)，冻干后得到化合物2-1和化合物2-2。
分析方法(仪器及制备柱：高效液相色谱仪–正相色谱，制备柱型号是：ChiralcelOJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相体系：A for CO2 and B for MeOH(0.05％DEA)，3.0ml/min。
保留时间T＝1.325min为化合物2-A(化合物2-A为化合物2-1和化合物2-2结构之一)。
LCMS m/z＝566.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,2H),7.96(s,1H),4.53-4.44(m,1H),4.35-4.27(m,2H),4.20-4.06(m,3H),4.01-3.93(m,1H),3.89-3.78(m,4H),3.72-3.61(m,3H),3.56-3.50(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.27(d,3H).
保留时间T＝1.666min为化合物2-B(化合物2-B为化合物2-1和化合物2-2结构之一)。
LCMS m/z＝566.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,2H),7.95(s,1H),4.56-4.47(m,1H),4.36-4.27(m,2H),4.21-4.07(m,3H),3.99-3.93(m,1H),3.90-3.76(m,4H),3.72-3.58(m,3H),3.54-3.49(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.27(d,3H).
实施例3：化合物3的制备
(3R)-3-(((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-8-(5-(三氟甲基))嘧啶-2-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-4(3H)-酮(化合物3)
(3R)-3-(((S)-2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-8-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-one
第一步：化合物3c的制备
冰水浴下，将草酰氯(8.29g，65.31mmol)缓慢滴加到1c(3.80g，9.33mmol)的DCM(30mL)、DMF(0.05mL)溶液中，然后升温至50℃反应2小时。反应完毕后，直接浓缩干反应液得到酰氯粗品。
冰水浴下，将已制得酰氯的二氯甲烷溶液(10mL)缓慢滴加到3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.93g，8.92mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.61g，35.68mmol)的DCM(20mL)溶液中，然后保持室温反应1小时。反应完毕后，直接加硅胶拌样，经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(V:V)＝5:1，210nm波长检测)得到3c(3.60g，64％)。
LCMS m/z＝527.0[M-77]+
第二步：化合物3d的制备
冰水浴下，将钠氢(0.36g，9.03mmol，含量：60％)分批加入到3c(3.60g，5.94mmol)的THF(30mL)溶液中。保持冰水浴反应1小时后，升至室温反应1小时。反应完毕后，加饱和氯化铵溶液(2ml)淬灭反应。二氯甲烷萃取(30mLx3)。有机相经无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(V:V)＝5:1，210nm波长检测)得3d(1.50g，48％)。
LCMS m/z＝447.2[M-77]+
第三步：化合物3e的三氟乙酸盐制备
室温下，将三氟乙酸(4mL)加入到3d(1.25g，2.38mmol)的DCM(4mL)溶液中，然后保持室温搅拌反应2小时。反应完毕后，减压浓缩干反应液得到3e的三氟乙酸盐(1.2g)粗品，直接用于下一步。
LCMS m/z＝425.3[M+1]+
第四步：化合物3e的制备
室温下，将碳酸钾(1.23g，8.92mmol)加入到3e的三氟乙酸盐(1.2g)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.45g，2.45mmol)的DMSO(4mL)溶液中，然后升温至95℃反应3小时。反应完毕后，冷却到室温，然后加乙酸乙酯50mL稀释反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝5:2)得到3f(600mg，76％，2步收率)。
LCMS m/z＝333.1[M+1]+
第五步：化合物3g的制备
室温下，将3f(400mg，1.20mmol)，中间体2(839mg，2.4mmol)溶于甲苯(80mL)中。氮气置换后，降温至0℃，然后加入三氟化硼乙醚(4mL)。加毕后，升至23℃反应16h。反应完毕后，降温至0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，有机相经减压浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝3:2)得3g(110mg，18％)。
LCMS m/z＝520.1[M+1]+
第六步：化合物3h的制备
室温下，将水合肼(0.15mL)加入到3g(164mg，0.32mmol)的乙醇(4mL)溶液中，然后保持室温反应16小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应液，得粗品。粗品经Prep-TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10:1)得3h(75mg，61％)。
LCMS m/z＝390.2[M+1]+
第七步：化合物3j的制备
室温下，将5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(73mg，0.23mmol)加入到3h(75mg，0.19mmol)、三乙胺(58mg，0.57mmol)的乙腈(2mL)溶液中，然后保持室温反应16小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应液，得粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1:2)得到化合物3j(40mg，31％)。
LCMS m/z＝672.1[M+1]+
第八步：化合物3的制备
室温下，将三氟甲磺酸(32mg，0.21mmol)加入到3j(40mg，0.06mmol)的TFA(2mL)溶液中。然后室温反应1小时。反应完毕后，减压浓缩干反应液，加水(4mL)淬灭反应，氨水调节PH＝8。水溶液经C18柱分离纯化(流动相体系：乙腈/水(含0.1％的氨水)；梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱至40％)得到化合物3(12mg，37％)。
LCMS m/z＝552.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.73(s,2H),7.91(s,1H),6.32-6.20(m,1H),4.72-4.63(m,2H),4.45-4.35(m,1H),4.23(d,1H),4.15(s,1H),3.95-3.81(m,3H),3.79-3.70(m,1H),3.58-3.46(m,3H),3.04-2.88(m,2H),2.85-2.74(m,1H),1.14(d,3H).
实施例4：化合物4的制备
第一步：化合物4c盐酸盐的制备
室温下，将中间体1(5.80g，粗品)溶于4N盐酸二氧六环(10mL)中，然后保持室温反应2小时。反应完毕后，直接减压浓缩除去溶剂，得4c的盐酸盐(3.80g，粗品)，直接用于后续反应。
LCMS m/z＝227.2[M+1]+
第二步：化合物4d的制备
室温下，将4a(5.00g,18.17mmol)溶于1,4-二氧六环(125mL)中，依次加入水(25mL)，4b(2.27g,14.54mmol)，Na2CO3(5.78g,54.51mmol)和Pd(PPh3)4(2.10g,1.82mmol)。氮气置换后，升温至100℃反应16h。反应结束后，冷却至室温，将反应液直接加硅胶拌样，柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v/v)＝15:1)得4d(0.90g,22％)。
LCMS m/z＝223.1[M+1]+。
第三步：化合物4e的制备
室温下，将DIPEA(4.41g,34.16mmol)加入到4c的盐酸盐(2.24g，粗品)、4d(1.90g，8.54mmol)的DMSO(40mL)溶液中，升温至95℃反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，然后加乙酸乙酯50mL稀释反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1)得到4e(2.70g，77％)。
LCMS m/z＝413.2[M+1]+
第四步：化合物4f的制备
冰盐浴下，依次将氯化钙(201.98mg,1.82mmol)、硼氢化钠(137.70mg,3.64mmol)加入到4e(1.50g,3.64mmol)的四氢呋喃(25mL)、乙醇(25mL)混合溶液中，保持冰盐浴反应0.5小时。反应完全后加入乙酸乙酯(30mL)、饱和碳酸钠溶液(10mL)淬灭反应。继续搅拌1小时后过滤，滤液经减压浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷(含9％甲醇)：石油醚(含16％乙酸乙酯)(v:v)＝5:1)得到化合物4f-1(440mg,33％)和化合物4f-2。
化合物4f-1为化合物4f
LCMS m/z＝371.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),7.55-7.41(m,2H),7.29-7.20(m,1H),4.76-4.59(m,2H),4.59-4.49(m,2H),3.75-3.55(m,2H),3.53-3.41(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.87-2.64(m,2H),2.39-2.26(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.71-1.46(m,2H).
化合物4f-2
LCMS m/z＝371.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),7.57-7.42(m,2H),7.32-7.22(m,1H),4.75-4.60(m,3H),4.55-4.46(m,1H),3.72-3.55(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.43-2.34(m,1H),1.98-1.84(m,2H),1.82-1.69(m,2H).
第五步：化合物4g的制备
室温下，将4f(440mg，1.19mmol)，中间体2(830mg，2.38mmol)溶于甲苯(44mL)中。氮气置换后，降温至0℃，然后加入三氟化硼乙醚(4.4mL)。加毕后，升温至35℃反应16h。反应完毕后，降温至0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，有机相经减压浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃(v:v)＝3:2)得4g(92mg，14％)。
LCMS m/z＝558.3[M+1]+
第六步：化合物4h的制备
室温下，将水合肼(0.14mL，含量：80％)加入到4g(92mg，0.17mmol)的乙醇(4mL)溶液中，然后保持室温反应16小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应液。残余物用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mLx3)，滤液经减压浓缩除去溶剂后得4h(100mg，粗品)，直接用于后续反应。
LCMS m/z＝428.2[M+1]+
第七步：化合物4j的制备
室温下，将5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(110mg，0.34mmol)加入到4h(100mg,粗品)、三乙胺(69mg，0.68mmol)的乙腈(5mL)溶液中，然后保持室温反应16小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应液，得粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1:2)得到4j(92mg，两步收率76％)。
LCMS m/z＝710.3[M+1]+
第八步：化合物4的制备
室温下，将三氟甲磺酸(0.2mL)加入到4j(92mg，0.13mmol)的TFA(2mL)溶液中。然后室温反应1小时。反应完全后，反应液经减压浓缩后得粗品。粗品用甲醇溶解，滴加N,N-二异丙基乙胺调PH至8-9，减压浓缩后，残余物经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径x长度＝19mm x250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱至55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)得化合物4(10mg,13％)。
化合物4为化合物4-1和化合物4-2结构之一。
LCMS m/z＝590.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.99(s,1H),7.88(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.29-6.19(m,1H),4.77-4.59(m,2H),4.55-4.43(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.49-3.35(m,3H),3.09-2.97(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.60-1.45(m,2H),1.15(d,3H).
生物测试例
1.NCI-H1373细胞增殖抑制
NCI-H1373细胞购置于ATCC，培养条件：RPMI-1640+10％FBS+1％双抗，培养于37℃，5％CO2孵箱中。第一天收集指数生长期的NCI-H1373细胞铺板透明底白色96孔培养板，铺板密度为500个/孔，于37℃，5％CO2孵箱中培养过夜，铺板同时铺T0孔。第二天加药前，吸取培养基，每孔加入90μL新鲜培养基和10μL不同浓度化合物，使每孔DMSO终浓度均为0.1％，于37℃，5％CO2孵箱中培养72小时后，更换培养基并新配化合物，继续培养72小时。第二天加药同时使用CellTiter-Glo试剂盒检测T0板，记为RLU0。培养结束后，每孔加入50μL检测液(Cell Viability Assay，Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的细胞存活率，并使用origin9.2软件，计算增殖率为50％时化合物的浓度GI50值。RLUcompound为药物处理组的读数，RLUcontrol为溶剂对照组的平均值。
Growth％＝(RLUcompound-RLU0)/(RLUcontrol-RLU0)×100％ 式(1)
表1化合物对NCI-H1373细胞的细胞增殖抑制
| 序号 | 化合物编号 | GI50(nM) |
| 1 | 化合物4 | 0.53 |
结论：本发明的化合物，例如实施例化合物对NCI-H1373细胞具有细胞增殖抑制活性。
2.PARP7酶活性测试实验
PARP7化学荧光检测试剂盒购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1XPBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取测试缓冲液稀释的不同浓度的化合物2.5μL和12.5μL底物混合溶液(1.25μL10XPARP测试缓冲液；1.25μL10X PARP测试混合液；10μL双蒸水)至微孔板。将PARP7酶稀释到6ng/μL，取10μL至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟；
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取50μL至微孔板，读取化学发光值。
根据式2计算抑制率，其中RLUsample为化合物孔读值，RLUmax为溶剂对照孔读值，RLUmin为不含PARP7酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC50值。
Inhibition％ ＝(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100％ (式2)
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对PARP7酶具有抑制作用。
Claims (10)
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(A)所示的化合物，其中
W选自键、C(＝O)；
环B选自 为单键或者双键，/>至多含有一个双键；
Z选自N、C或CH；
Y选自键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(Ry)-、-N(Ry)-、C1-4亚烷基、-OC1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基O-、-C1-2亚烷基O-C1-2亚烷基、-C1-3亚烷基S-、-C1-3亚烷基S(＝O)-、-C1-3亚烷基S(＝O)2-、-N(Ry)C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基N(Ry)-、-C1-2亚烷基N(Ry)-C1-2亚烷基，所述的亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、＝S、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Ry各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)q-C3-6环烷基，所述的-CH2-、烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环A选自C6-10芳环、5-10元杂芳环或5-10元杂环，所述的杂芳环或者杂环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；
环X选自C3-16碳环或4-16元杂环，所述的杂环含有1至6个选自O、S、N的杂原子；
Rx、Ra各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环或-(CH2)q-3至12元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
L选自-Q1-Ak1-Q2-Ak2-，右侧与环B连接；
Ak1、Ak2各自独立的选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
Rk1、Rk2各自独立的选自卤素、氰基、OH、＝O、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OC3-6碳环、C3-6碳环或4至7元杂环，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C3-8碳环、C3-8碳环、4至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、
S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)2N(Rq)、N(Rq)S(＝O)2、N(Rq)C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)N(Rq)；
Rq各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
作为选择，Rq与Rk1或Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
a选自0、1、2、3或4；
b选自0、1、2、3或4；
x选自0、1、2、3或4；
任选地，通式(A)所示的化合物中有1至10个H被D替换。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(A)化合物选自通式(II)所示的化合物，其中
环X选自11-16元杂环，所述的杂环含有1至6个选自O、S、N的杂原子；
Ra1、Ra2各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环或-(CH2)q-3至12元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
其余基团的定义与权1相同。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环X选自
或者环X选自Z1、Z2、Z3各自独立的选自键、O、S、N或CH，且至多有1个选自键；
Z4、Z5各自独立的选自N或C；
环X1选自C7-12碳环、7至12元杂环，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Y选自键、-O-、-N(Ry)-、C1-3亚烷基、-OC1-2亚烷基-、-C1-2亚烷基O-、-C1-2亚烷基O-C1-2亚烷基、-C1-2亚烷基S-、-C1-2亚烷基S(＝O)2-、-N(Ry)C1-2亚烷基-、-C1-2亚烷基N(Ry)-、-C1-2亚烷基N(Ry)-C1-2亚烷基，所述的亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、＝S、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Ry各自独立的选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rx、Ra1、Ra2各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)q-C3-6碳环或-(CH2)q-3至6元杂环，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)q-C3-6环烷基，所述的-CH2-、烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Ak1、Ak2各自独立的选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
Rk1、Rk2各自独立的选自卤素、氰基、OH、＝O、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或4至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、S(＝O)2；
Rq各自独立的选自H、C1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个选自卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，Rq与Rk1、Rq与Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
环X选自
Rx、Ra1、Ra2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Y选自键、-O-、-N(Ry)-、-N(Ry)C(＝O)-、-C(＝O)N(Ry)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2S-、-CH2CH2S-、-CH2S(＝O)2-、-CH2CH2S(＝O)2-、-N(Ry)CH2-、-N(Ry)CH2CH2-、-CH2N(Ry)-、-CH2CH2N(Ry)-、-N(Ry)C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)N(Ry)-，所述CH2任选被0至2个选自H、＝O、＝S、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Ry各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ak1、Ak2各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚乙炔基、亚丙炔基，所述Ak1任选被0至4个Rk1取代，所述Ak2任选被0至4个Rk2取代；
Rk1、Rk2各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡啶、苯基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，Rk1与Rk1、Rk2与Rk2、Rk1与Rk2直接连接形成C3-6碳环或者4至7元的杂环，所述的碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q1、Q2各自独立的选自O、S、N(Rq)、C(＝O)、C(＝O)N(Rq)、N(Rq)C(＝O)、S(＝O)2；
Rq各自独立的选自H、甲基、乙基；
作为选择，Rq与Rk1、Rq与Rk2直接连接形成4至7元的杂环，所述的杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
L选自-N(Rq)-Ak1-O-Ak2-、-O-Ak1-O-Ak2-、-O-Ak1-N(Rq)-Ak2-、-N(Rq)-Ak1-N(Rq)-Ak2-，左侧与哒嗪酮环直接连接；
Y选自键、-O-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、
-CH2O-、-CH2CH2O-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-NHC(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)NH-、-N(CH3)C(＝O)-、-C(＝O)N(CH3)-、-CH2C(＝O)NH-、-CH2C(＝O)N(CH3)-、-N(CH2CH3)C(＝O)-、-N(CH(CH3)2)C(＝O)-、-N(CH2CH(CH3)2)C(＝O)-、-N(环丙基)C(＝O)-、-N(CH2-环丙基)C(＝O)-、-C(＝O)N(CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(环丙基)-、-C(＝O)N(CH2-环丙基)-、-C(＝O)N(CD3)-、-C(＝O)N(CH2-氧杂环丁基)-、-C(＝O)N(CH2-氧杂环戊基)-、-C(＝O)N(CH2-氮杂环丁基)-、-C(＝O)N(CH2-吡咯烷基)-、-C(＝O)N(CH2-环戊基)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH3)-、
-C(＝O)N(CH2CH(CH2CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH2CH3)-、-C(＝O)N(CH2CH2CH(CH3)2)-、-C(＝O)N(CH2CH(CH3)CH2CH3)-、-C(＝O)N(正辛基)-、-C(＝S)N(CH3)-、-C(＝S)N(CH2CH3)-、-C(＝S)N(CH2-环丙基)-、-CH2S(＝O)2-；
Ra2选自H。
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自
左侧与哒嗪酮环直接连接；
Rx各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被1至4个选自F、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Ra1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
选自/>
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基或异丙基。
7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自 左侧与哒嗪酮环直接连接；
Ra1选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、氰基、环丙基、异丙基；
Rx各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、环丙基、环丁基；
b选自0、1、2、3；
x选自1、2、3。
8.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1所示结构之一。
9.一种药物组合物，包括权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体，优选地，药物组合物中包含1-1500mg权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
10.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与PARP7活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述的疾病选自肿瘤。
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| PB01 | Publication | ||
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