CN116529248A - 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
公开了一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在AR或AR剪切突变体相关疾病如癌症中的用途。B‑L‑K(I)。
Description
本申请是以CN申请号为202011329463.4，申请日为2020年11月25日的申请；CN申请号为202110006143.3，申请日为2021年1月11日的申请；CN申请号为202110123667.0，申请日为2021年01月29日的申请；以及CN申请号为202110403688.8，申请日为2021年04月16日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
本发明涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在AR或AR剪切突变体相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
雄激素受体(Androgen receptor,AR)是一种激素核受体，结构上可划分为N-端活化区域(NTD)、DNA结合区域(DBD)和配体结合区域(LTD)，能够调节诱发前列腺癌的基因表达，因此，抑制雄激素受体是治疗前列腺癌的有效方法。目前上市的雄激素受体抑制剂如恩杂鲁胺、比卡鲁胺等主要是通过与雄激素受体的配体结合区域(LTD)作用发挥抑制效果，但部分患者在治疗过程中会出现由于LTD片段缺失的雄激素受体剪切突变体(Androgen receptor splice variants,AR-Vs)导致的耐药现象。临床前研究表明，雄激素受体剪切突变体能加快恩杂鲁胺耐药的前列腺癌进展，如何解决其耐药问题成为临床医学的关注点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
因此，有必要开发新型的AR或AR剪切突变体(Androgen receptor splice variants,AR-Vs)抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与AR或AR剪切突变体相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解雄激素受体剪切突变体的化合物，用于治疗与AR或AR剪切突变体相关疾病如自身免疫性疾病，炎症疾病或癌症。
本发明的化合物具有良好的抑制和/或降解AR或AR剪切突变体的活性、良好的药代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K (I)；
在某些实施方案中，L选自键或C
1-50烃基，所述烃基中有0至20个亚甲基单元被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)q-NR
LC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH＝CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(＝O)(OR
L)-、-P(＝O)(R
L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或者键；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自Cy1、Cy2、Cy3或Cy4；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)q-NR
LC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者键；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2O-、-C≡C-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-N(CH
3)-、-NH-、-CH
2N(CH
3)-、-CH
2NH-、-NHCH
2-、 -CH
2CH
2N(CH
3)-、-CH
2CH
2NH-、-NHCH
2CH
2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH
2NH-、-CH
2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-；在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自独立的选自-(CH
2)
q-、O、-(CH
2)
q-NR
L、NR
LC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L、-C≡C-或者键；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-和-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-；Ak1、Ak2和Ak3各自独立的选自-C≡C-、-CH
2-和-CH
2-N(CH
3)-；Cy1、Cy2和Cy3各自独立的选自4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子(优选为N)；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-和-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-；Ak1、Ak2和Ak3各自独立的选自-C≡C-、-CH
2-和-CH
2-N(CH
3)-；Cy1、Cy2和Cy3各自独立的选自
在某些实施方案中，R
L各自独立的选自H、C
1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
在某些实施方案中，R
L各自独立的选自H或C
1-6烷基；
在某些实施方案中，R
L各自独立的选自H或C
1-4烷基；
在某些实施方案中，R
L各自独立的自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环(例如4、5、6、7 元)、4-10元含氮杂并环(例如4、5、6、7、8、9、10元)、5-12元含氮杂螺环(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)、7-10元含氮杂桥环(例如7、8、9、10元)、3-7元单环烷基(例如3、4、5、6、7元)、4-10元并环烷基(例如4、5、6、7、8、9、10元)、5-12元螺环烷基(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)、7-10元桥环烷基(例如7、8、9、10元)、5-10元杂芳基(例如5、6、7、8、9、10元)或6-10元芳基(例如6、7、8、9、10元)，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、CF
3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自键、
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自表L-1中的基团之一，其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B3选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B3选自吡唑基、噁唑基、二噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；
在某些实施方案中，W1各自独立的选自键、-O-、-S-、-NR
w1-、-NR
w1C(＝O)-、-NR
w1S(＝O)
2-、-NR
w1S(＝O)
2NR
w1-，其左侧与苯基直接相连；
在某些实施方案中，W1各自独立的选自键、-O-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)
2-、-NHS(＝O)
2NH-、-NHS(＝O)
2N(CH
3)-，其左侧与苯基直接相连；
在某些实施方案中，W2各自独立的选自-NR
w1-、-(CR
w2R
w3)
r-，其左侧与苯基直接相连；
在某些实施方案中，W3各自独立的选自-O(CR
w2R
w3)
t-、-S(CR
w2R
w3)
t-、-NR
w1(CR
w2R
w3)
t-，其左侧与苯基直接相连；
在某些实施方案中，W4选自-O-、-S-、-NR
w1-、-NR
w1C(＝O)-、-NR
w1S(＝O)
2-、-NR
w1S(＝O)
2NR
w1-，其左侧与苯基直接相连；
在某些实施方案中，W4各自独立的选自-O-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)
2-、-NHS(＝O)
2NH-、-NHS(＝O)
2N(CH
3)-，其左侧与苯基直接相连；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，R
w1各自独立的选自H、C
1-4烷基、C
3-6环烷基；
在某些实施方案中，R
w1各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基；
在某些实施方案中，R
w2或R
w3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1- 4烯基、C
1-4炔基、C
1-4烷氧基、-N(R
b21)
2、-C(＝O)N(R
b21)
2或C
3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
w2或R
w3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
w2、R
w3和与两者相连的碳原子共同形成C
3-6环烷基或3至8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
w2、R
w3和与两者相连的碳原子共同形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、CHF
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b1或R
b2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、NO
2、COOH、C
1- 4烷基、C
1-4烯基、C
1-4炔基、C
1-4烷氧基、C
1-4氘代烷氧基、C
1-4烷硫基、-(CH
2)
n-R
b21、-OR
b21、-N(R
b21)
2、-C(＝O)N(R
b21)
2、-C(＝O)OR
b21、-C(＝O)R
b22、-NR
b21C(＝O)R
b22、-NR
b21S(＝O)
2R
b22、C
3-6环烷基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、NO
2、COOH、NHCH
3、NHCH
2CH
3、NHCH(CH
3)
2、N(CH
3)
2、N(CH
2CH
3)
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、氘代甲氧基、甲硫基、乙硫基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、甲硫基、乙硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、NO
2、COOH、NHCH
3、NHCH
2CH
3、NHCH(CH
3)
2、N(CH
3)
2、N(CH
2CH
3)
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、OCD
3、甲硫基、乙硫基、OCH
2CH
2Cl、OCH
2CH
2CH
2Cl；
在某些实施方案中，R
b2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、NO
2、COOH、NHCH
3、NHCH
2CH
3、NHCH(CH
3)
2、N(CH
3)
2、N(CH
2CH
3)
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烯基、C
1-4炔基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷硫基、-(CH
2)
n-R
b21、-OR
b21、-N(R
b21)
2、-C(＝O)N(R
b21)
2、-NR
b21C(＝O)R
b22、-S(＝O)
2N(R
b21)
2、-NR
b21S(＝O)
2R
b22、-C(＝O)R
b22、-S(＝O)
2R
b22，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或烷硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CF
3、CHF
2、OH、CN、COOH、NH
2、CONH
2、S(＝O)
2NH
2、S(＝O)
2CH
3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基或乙硫基，所述的甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基或乙硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b21各自独立的选自H、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b21各自独立的选自H、C
1-3烷基、C
3-6环烷基、C
6-10芳基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b21各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b22各自独立的选自H、C
1-4烷基、C
1-4烯基、C
1-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b22各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br的取代基所取代；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，R
b11各自独立的选自F、Cl、Br、CF
3、CN、NO
2；
在某些实施方案中，R
b12各自独立的选自H、OCH
3、OCD
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2Cl；
在某些实施方案中，R
b12各自独立的选自H、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2Cl、OCH
2CH
2CH
2Cl；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自表B-1中的基团之一，其右侧与L直接相连；
在某些实施方案中，B选自表B-2中的基团之一，其右侧与L直接相连；
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
q选自H或C
1-6烷基；
在某些实施方案中，R
q选自H或C
1-4烷基；
在某些实施方案中，R
q选自H、甲基、乙基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C
3-10碳环基、C
6-10芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C
3-10碳环基、C
6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C
3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基；
在某些实施方案中，E各自独立的选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自C
3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自苯基或吡啶基；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C
3-20碳环基、C
6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C
6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
在某些实施方案中，R
k2各自独立地选自键、-CO-、-SO
2-、-SO-或-C(R
k3)
2-；
在某些实施方案中，R
k2各自独立地选自-CO-、-SO
2-或-C(R
k3)
2-；
在某些实施方案中，R
k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1- 4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
k1、R
k3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
k1、R
k3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基,所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些实施方案中，两个R
k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，两个R
k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
k4各自独立地选自H、OH、NH
2、CN、CONH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
k4各自独立的选自H、OH、NH
2、CF
3、CN、C
1-4烷基；
在某些实施方案中，R
k5各自独立地选自CO、CH
2、SO
2或
在某些实施方案中，R
k6各自独立地选自CO、CH、SO、SO
2、CH
2或N；
在某些实施方案中，R
k7各自独立地选自CO、CH、N、CH
2、O、S、N(CH
3)或NH；
在某些实施方案中，R
k7各自独立地选自CH
2、O、N(CH
3)或NH；
在某些实施方案中，R
k8各自独立地选自C、N或CH；
在某些实施方案中，R
k9各自独立地选自CO、SO
2或CH
2；
在某些实施方案中，M
1选自键、-CH
2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH
2NH-；
在某些实施方案中，M
2选自-NHC(＝O)-C
1-6烷基、-NHC(＝O)-C
3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M
3选自-NH-或-O-；
在某些实施方案中，R
k10选自C
1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C
1-6烷基或C
3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF
3、CN、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，R
k11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C
1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
k12、R
k13各自独立的选自H、C
1-6烷基或C
3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
k14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF
3、CN、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自表格K-1中的基团之一，其左侧与L相连接；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
在某些实施方案中，n、q、r、t各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，m1、m2、m3、n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，r选自1或2；
在某些实施方案中，t各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，当B选自
时，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4至少有一个不能为键，且当其中三个选自键时，其余一个不能选自三氮唑基；
在某些实施方案中，当B选自
时，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4至少有一个不能为键，且当其中三个选自键时，其余一个不能选自三氮唑基。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键或C
1-50烃基，所述烃基中有0至20个亚甲基单元被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)q-NR
LC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH＝CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(＝O)(OR
L)-、-P(＝O)(R
L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或者键；
q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R
L各自独立的选自H、C
1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
B选自
W1各自独立的选自键、-O-、-S-、-NR
w1-、-NR
w1C(＝O)-、-NR
w1S(＝O)
2-、-NR
w1S(＝O)
2NR
w1-，其左侧与苯基直接相连；
W2各自独立的选自-NR
w1-、-(CR
w2R
w3)
r-，其左侧与苯基直接相连；
W3各自独立的选自-O(CR
w2R
w3)
t-、-S(CR
w2R
w3)
t-、-NR
w1(CR
w2R
w3)
t-，其左侧与苯基直接相连；
W4选自-O-、-S-、-NR
w1-、-NR
w1C(＝O)-、-NR
w1S(＝O)
2-、-NR
w1S(＝O)
2NR
w1-，其左侧与苯基直接相连；
B3选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
w1各自独立的选自H、C
1-4烷基、C
3-6环烷基；
R
w2或R
w3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烯基、C
1-4炔基、 C
1-4烷氧基、-N(R
b21)
2、-C(＝O)N(R
b21)
2或C
3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R
w2、R
w3和与两者相连的碳原子共同形成C
3-6环烷基或3至8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
b1或R
b2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、NO
2、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烯基、C
1-4炔基、C
1-4烷氧基、C
1-4氘代烷氧基、C
1-4烷硫基、-(CH
2)
n-R
b21、-OR
b21、-N(R
b21)
2、-C(＝O)N(R
b21)
2、-C(＝O)OR
b21、-C(＝O)R
b22、-NR
b21C(＝O)R
b22、-NR
b21S(＝O)
2R
b22、C
3-6环烷基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1- 4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
b3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烯基、C
1-4炔基、C
1- 4烷氧基、C
1-4烷硫基、-(CH
2)
n-R
b21、-OR
b21、-N(R
b21)
2、-C(＝O)N(R
b21)
2、-NR
b21C(＝O)R
b22、-S(＝O)
2N(R
b21)
2、-NR
b21S(＝O)
2R
b22、-C(＝O)R
b22、-S(＝O)
2R
b22，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或烷硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1- 4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
R
b21各自独立的选自H、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
b22各自独立的选自H、C
1-4烷基、C
1-4烯基、C
1-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
其中K选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
q选自H或C
1-6烷基；
A选自C
3-10碳环基、C
6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自C
3-20碳环基、C
6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
k2各自独立地选自键、-CO-、-SO
2-、-SO-或-C(R
k3)
2-；
R
k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
或者两个R
k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
k4各自独立地选自H、OH、NH
2、CN、CONH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
M
1选自键、-CH
2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH
2NH-；
M
2选自-NHC(＝O)-C
1-6烷基、-NHC(＝O)-C
3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基 任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1- 4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
M
3选自-NH-或-O-；
R
k10选自C
1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C
1-6烷基或C
3-6环烷基的取代基所取代；
R
k11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C
1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
k12、R
k13各自独立的选自H、C
1-6烷基或C
3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
k14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF
3、CN、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF
3、CN、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1- 4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
n、r、t各自独立的选自0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自独立的选自-(CH
2)
q-、O、-(CH
2)
q-NR
L、NR
LC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L、-C≡C-或者键；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
R
L各自独立的选自H或C
1-6烷基；
Cy1、Cy2、Cy3或Cy4选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1- 4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4至少有一个不能为键，且当其中三个选自键时，其余一个不能选自三氮 唑基；
其余基团定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
L各自独立的选自H或C
1-4烷基；
R
w1各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基；
R
w2或R
w3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
作为选择，R
w2、R
w3和与两者相连的碳原子共同形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、CHF
2的取代基所取代；
R
b1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、NO
2、COOH、NHCH
3、NHCH
2CH
3、NHCH(CH
3)
2、N(CH
3)
2、N(CH
2CH
3)
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、氘代甲氧基、甲硫基、乙硫基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、甲硫基、乙硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
R
b2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH
2、NO
2、COOH、NHCH
3、NHCH
2CH
3、NHCH(CH
3)
2、N(CH
3)
2、N(CH
2CH
3)
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
R
b3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CF
3、CHF
2、OH、CN、COOH、NH
2、CONH
2、S(＝O)
2NH
2、S(＝O)
2CH
3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基或乙硫基，所述的甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基或乙硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
r选自1或2；
t各自独立的选自0、1或2；
K选自
或者K选自
表示环选自芳香环或非芳香环；
Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
q选自H或C
1-4烷基；
R
k1、R
k3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
或者两个R
k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
R
k4各自独立的选自H、OH、NH
2、CF
3、CN、C
1-4烷基；
R
k5各自独立地选自CO、CH
2、SO
2或
R
k6各自独立地选自CO、CH、SO、SO
2、CH
2或N；
R
k7各自独立地选自CO、CH、N、CH
2、O、S、N(CH
3)或NH；
R
k8各自独立地选自C、N或CH；
R
k9各自独立地选自CO、SO
2或CH
2；
A、H1或H2各自独立地选自C
3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
E各自独立地选自C
3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C
6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
其余基团定义与本发明第一、二种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R
L选自H、甲基或乙基；
q各自独立的选自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
B选自
或者B选自
K选自
或者K选自
E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
A各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
R
k7各自独立地选自CH
2、O、N(CH
3)或NH；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第一、二、三种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、CF
3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
K选自
或者K选自
其余基团定义与本发明第一、二、三种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键、
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)q-NR
LC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者键；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
R
L各自独立的选自H或C
1-6烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4的定义与本发明第一种实施方案中的定义相同。
作为本发明的第八种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前 药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、q、R
L、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K、R
b1、R
b2、R
b3、R
w1、R
w2、R
w3、r或t的定义与本发明第一或三种实施方案中的任意一种定义相同。
作为本发明的第九种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、q、r、t、R
L、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K、R
b1、R
b2、R
b3、R
w1、R
w2、R
w3、B或K的定义与本发明第一、三或四种实施方案中任意一种的定义相同。
作为本发明的第十种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、q、r、t、R
L、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K、R
b1、R
b2、R
b3、R
w1、R
w2、R
w3、B或K的定义与本发明第一、三、四或五种实施方案中任意一种的定义相同。
作为本发明的第十一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2O-、-C≡C-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-N(CH
3)-、-NH-、-CH
2N(CH
3)-、-CH
2NH-、-NHCH
2-、-CH
2CH
2N(CH
3)-、-CH
2CH
2NH-、-NHCH
2CH
2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH
2NH-、-CH
2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
其余基团定义与本发明第一、三、四、五种实施方案中任意一种的定义相同。
作为本发明的第十二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自
其中左侧与B连接；
其余基团定义与本发明第一、三、四、五、十一种实施方案中任意一种的定义相同。
作为本发明的第十三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
或者B选自
R
b11各自独立的选自F、Cl、Br、CF
3、CN、NO
2；
R
b12各自独立的选自H、OCH
3、OCD
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2Cl、OCH
2CH
2CH
2Cl；
K选自
或者K选自
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五、六、十一、十二种实施方案中任意一种的定义相同。
作为本发明的第十四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
或者B选自
K选自
或者K选自
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五、六、十一、十二种实施方案中任意一种的相同。
作为本发明的第十五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B各自独立的选自表B-1中的基团之一，优选自表B-2中的基团之一，其右侧与L相连接；
R
b11各自独立的选自F、Cl、Br、CF
3、CN、NO
2；
R
b12各自独立的选自H、OCH
3、OCD
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2Cl；
L各自独立的选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-；
L优选自表L-1中的基团之一，其右侧与K相连接；
Ak1、Ak2、Ak3各自独立的选自-C≡C-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-N(CH
3)-、-NH-、-CH
2N(CH
3)-或-CH
2NH-；
Cy1、Cy2和Cy3各自独立的选自4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子(优选为N)；
K各自独立的选自表K-1中的基团之一，其左侧与L相连接。
作为本发明的第十六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自如下基团之一：
Ak1、Ak2、Ak3、R
b11、R
b12、L、B或K的定义与本发明第十五种实施方案相同。
作为本发明的第十七种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B各自独立的选自表B-2中的基团之一，其右侧与L相连接；
L各自独立的选自表L-1中的基团之一，其右侧与K相连接；
K各自独立的选自表K-1中的基团之一，其左侧与L相连接。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一(表D)：
表D
表L-1
表B-1
表B-1中的化合物R
b11各自独立的选自F、Cl、Br、CF
3、CN、NO
2，优选自CF
3或CN，R
b12各自独立的选自H、OCH
3、OCD
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2Cl。
表B-2
表K-1
在某些实施方案中，所述化合物药学上可接受的盐为其三氟乙酸盐。
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与AR或AR剪切突变体活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解AR或AR剪切突变体相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，其特征在于，所述的疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症(优选前列腺癌)。
本发明涉及一种抑制或降解AR或AR剪切突变体的方法，其包括使上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶与细胞接触的步骤。
在某些实施方案中，所述细胞为来自受试者的细胞。
本发明涉及一种治疗与AR或AR剪切突变体活性或表达量异常相关疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的步骤。
在某些实施方案中，所述的疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。在某些实施方案中，所述癌症为前列腺癌，例如对恩杂鲁胺耐药的前列腺癌。
本发明涉及上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其用于抑制或降解AR或AR剪切突变体。
本发明涉及上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其用于治疗与AR或AR剪切突变体活性或表达量异常相关疾病。
在某些实施方案中，所述的疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。在某些实施方案中，所述癌症为前列腺癌，例如对恩杂鲁胺耐药的前列腺癌。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素包括
17F和
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烃基”是指取代的或者未取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的由碳、氢原子组成的基团。烃基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH
2)v-X(CH
2)v-X(CH
2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH
2)
v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH
2)v-X(CH
2)v-X(CH
2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、 氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)
n的杂原子。
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)
n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)
n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、
“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)
n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包 含
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(＝O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(＝O)-R
a、-(CH
2)
m-C(＝O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(＝O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR
bR
c等基团，其中R
b与R
c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R
b与R
c可形成五或六元环烷基或杂环基，R
a与R
d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3….X个选自…取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个选自…取代基所取代。如“0至5个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个选自…取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、 粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC
50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
为了完成本发明的目的，根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代氯仿(CDCl
3)，氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
中间体1：
3-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体1)
tert-butyl 3-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
第一步：4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1B)
Benzyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将哌嗪-1-甲酸苄酯(2.20g，10mmol)(1A)溶于25mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,15mmol)和2mL乙酸，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.4g，30mmol)，室温搅拌16h。向反应液中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1B)(2.8g,收率：69％)。
LCMS m/z＝404.3[M+1]
+
第二步：4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1C)
benzyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1B)(2.8g,6.94mmol)溶解到20mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温搅拌1h。将反应体系减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，用50mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1C)(1.8g)。
LCMS m/z＝304.2[M+1]
+
第三步：4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1D)
benzyl 4-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将上述粗品4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1C)(1.8g)溶于20mL DCE中，依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2.3g,13.5mmol)和1.5mL乙酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g，19.8mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL二氯甲烷萃取两次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1D)(2.1g，从化合物1B算两步总收率：66％)。
LCMS m/z＝459.3[M+1]
+
第四步：3-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体1)
tert-butyl 3-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1D)(1.0g,2.18mmol)溶解在25mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温搅拌20h。将反应液过滤，减压浓缩，得粗品3-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体1)(0.7g)。
LCMS m/z＝325.4[M+1]
+
中间体2：
4-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)
tert-butyl 4-((4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
第一步：4-(1-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2A)
benzyl 4-(1-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将上述粗品4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1C)(0.90g)溶于15mL DCE中，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,5.63mmol)和1mL乙酸，室温搅拌60min后，加入三0乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，9.9mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL DCM萃取两次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得4-(1-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2A)(1.1g，从化合物1B算两步收率：63％)。
LCMS m/z＝501.3[M+1]
+
第二步：4-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)
tert-butyl 4-((4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将4-(1-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2A)(1.1g,2.2mmol)溶解在25mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应20h。将反应体系抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品4-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)(0.62g)。
LCMS m/z＝367.2[M+1]
+
实施例1：
5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-{[(4-[(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺(化合物1)
5-chloro-N-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-{[(4-[(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)piperazin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl)sulfonyl]amino}benzamide
第一步：4-[(1-[(4-氯-2-[(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基]苯基)氨基磺酰基]哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1b)
tert-butyl 4-[(1-[(4-chloro-2-[(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl]phenyl)sulfamoyl]piperidin-4-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate
将1,1′-磺酰基二咪唑(4.0g，20.2mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，氮气保护下冷却至0℃，慢慢加入三氟甲磺酸甲酯(3.65g，22.2mmol)，加完后升温至室温反应3h。将反应液减压浓缩，残留物用50mL乙腈溶解，加入4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，14.1mmol)(合成方法见WO2019195609)，室温反应18h。将反应液减压浓缩，向残留物加入200mL二氯甲烷和50mL水，分液，有机层用50mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1-1:4)，得2.4g中间体。将该中间体(0.6g)溶解在10mL二氯甲烷中，氮气保护下冷却至0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(0.26g，1.58mmol)，加完后升温至室温反应3h。将反应液减压浓缩，残留物用10mL乙腈溶解，加入2-氨基-5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1a)(0.350g，1.00mmol)(合成方法见WO2019179436)，反应升温至90℃搅拌18h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)，得1b(0.1g，从化合物1a算收率：14％)。
LCMS m/z＝694.1[M+1]
+
第二步：5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-{[(4-[(哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺(1c)
5-chloro-N-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-{[(4-[(piperazin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl)sulfonyl]amino}benzamide
将1b(0.1g，0.144mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，加完后室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，向残留物加入20mL二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至8，分液，水层再用10mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品1c(0.08g)。
第三步：5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-{[(4-[(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺(化合物1)
5-chloro-N-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-{[(4-[(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)piperazin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl)sulfonyl]amino}benzamide
将上述粗品1c(0.08g)溶解在2mL DMSO中，加入二异丙基乙基胺(0.09g,0.7mmol)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.058g，0.21mmol)，加热至90℃反应7h。将反应液冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，分液，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯)，得化合物1(0.036g，从化合物1b算两步收率：29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.06(s,1H),8.57(d,1H),8.49(s,1H),7.99(s,1H),7.76–7.59(m,5H),7.51(dd,1H),7.29–7.24(m,1H),7.04(dd,1H),4.93(dd,1H),3.89–3.78(m,2H),3.51–3.36(m,4H),2.95–2.67(m,5H),2.67–2.48(m,4H),2.34–2.23(m,2H),2.17–2.07(m,1H),1.92–1.81(m,2H),1.77–1.61(m,1H),0.92–0.81(m,2H).
LCMS m/z＝850.2[M+1]
+
实施例2：
N-(4-氯-2-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二氮唑-2-基)苯基)-4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(化合物2)
N-(4-chloro-2-(7-chloro-5-(trifluoromethyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)phenyl)-4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)azetidin-3-yl)piperazine-1-sulfonamide
第一步：7-氯-2-(5-氯-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二氮唑(2b)
7-chloro-2-(5-chloro-2-nitrophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-1,3-benzodiazole
将5-氯-2-硝基苯甲酸(4.79g，23.76mmol)悬浮在90mL三氯氧磷中，加入3-氯-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(2a)(5.00g，23.74mmol)，加完后100℃反应18h。将反应液冷却至室温，慢慢滴加到冰浴冷却的100mL水中，过滤，滤液用100mL乙酸乙酯萃取，滤饼用200mL乙酸乙酯溶解，合并乙酸乙酯溶液，用100mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2b(8.5g)。
第二步：4-氯-2-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二氮唑-2-基)苯胺(2c)
4-chloro-2-(7-chloro-5-(trifluoromethyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)aniline
将上述粗品2b(8.5g)溶解在160mL无水乙醇中，依次加入40mL水和固体氯化铵(6.04g，112.9mmol)，再加入铁粉(6.31g，112.7mmol)，加完后升温至90℃反应2h。将反应液冷却至室温，将反应液通过硅藻土过滤，向滤液中加入200mL水和500mL乙酸乙酯，分液，有机层再用饱和氯化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)， 得2c(3.70g，从化合物2a算两步总产率：45％)。
LCMS m/z＝346.0[M+1]
+
第三步：3-(4-[(4-氯-2-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二氮唑-2-基)苯基)氨基磺酰基]哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2d)
tert-butyl 3-(4-[(4-chloro-2-(7-chloro-5-(trifluoromethyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)phenyl)sulfamoyl]piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将1,1′-磺酰基二咪唑(0.105g，0.53mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，氮气保护下冷却至0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(0.095g，0.58mmol)，加完后升温至室温反应3h。将反应液减压浓缩，将残留物用10mL乙腈溶解，加入3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2019195609)(0.200g，0.83mmol)，室温反应18h。将反应液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷和30mL水，分液，水层用二氯甲烷萃取(20mL x 2)，合并有机层，用20mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将粗品溶解在10mL二氯甲烷中，氮气保护下冷却至0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(0.095g，0.58mmol)，加完后升至室温反应3h。将反应液减压浓缩，残留物用10mL乙腈溶解，加入2c(0.18g，0.52mmol)，90℃反应18h。将反应液减压浓缩，向残留物中加入30mL二氯甲烷和20mL水，分液，水层用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)，得2d(0.16g，从化合物2c算收率：47％)。
第四步：4-(氮杂环丁-3-基)-N-(4-氯-2-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二氮唑-2-基)苯基)哌嗪-1-磺酰胺(2e)
4-(azetidin-3-yl)-N-(4-chloro-2-(7-chloro-5-(trifluoromethyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)phenyl)piperazine-1-sulfonamide
将2d(0.15g，0.23mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，加完后室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，向残留物加入20mL二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至8，分液，水层用10mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2e(0.12g)。
LCMS m/z＝549.1[M+1]
+
第五步：N-(4-氯-2-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二氮唑-2-基)苯基)-4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3- 二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(化合物2)
N-(4-chloro-2-(7-chloro-5-(trifluoromethyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)phenyl)-4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)azetidin-3-yl)piperazine-1-sulfonamide
将上述粗品2e(0.12g)溶解在2mL DMSO中，加入二异丙基乙基胺(0.140g，1.08mmol)，再加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.091g，0.330mmol)，加完后加热至90℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，分液，有机层用饱和氯化钠洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯)，得化合物2(0.08g，从化合物2d算两步总收率：43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ14.05(br.s,1H),12.50(br.s,1H),11.04(s,1H),8.35(br.s,1H),7.93(br.s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.68–7.58(m,2H),6.72(d,1H),6.58(dd,1H),5.04(dd,1H),4.08–3.97(m,2H),3.81–3.70(m,2H),3.39–3.31(m,1H),3.26–3.12(m,4H),2.94–2.79(m,1H),2.64–2.44(m,2H),2.41–2.28(m,4H),2.05–1.93(m,1H).
LCMS m/z＝805.1[M+1]
+
实施例3：
5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-((4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪)-1-磺酰胺基)苯甲酰胺(化合物3)
5-chloro-N-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine)-1-sulfonamido)benzamide
第一步：4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3b)
tert-butyl 4-((1H-imidazol-1-yl)sulfonyl)piperazine-1-carboxylate
将1,1′-磺酰基二咪唑(5.00g,25.23mmol)溶于15mL DCM中，冰浴下加入三氟甲磺酸甲酯(4.55g,27.73mmol)，升至室温搅拌反应3h。将反应液减压浓缩，将残留物溶于20mL乙腈，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3a)(4.70g,25.23mmol)，室温反应16h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4:1)，得到3b(3.5g，产率：44％)。
第二步：4-(N-(4-氯-2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3c)
tert-butyl 4-(N-(4-chloro-2-((2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)phenyl)sulfamoyl)piperazine-1-carboxylate
将3b(700mg,2.21mmol)溶于8mL DCM中，冰浴下加入三氟甲磺酸甲酯(798mg,4.86mmol)，室温反应3h。将反应液减压浓缩，将残留物溶于15mL乙腈，再加入2-氨基-5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1a)(0.350g，1.00mmol)(384mg,1.10mmol)(合成方法见WO2019179436)，回流反应16 h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-2:1)，得到3c(180mg，从化合物1a算产率：27％)。
第三步：5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(哌嗪-1-磺酰胺基)苯甲酰胺(3d)
5-chloro-N-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(piperazine-1-sulfonamido)benzamide
将3c(180mg,0.30mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温反应2.5h。将反应液用2mol/L氢氧化钠水溶液调pH至10，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3d(150mg，产率：>99％)。
第四步：4-((4-(N-(4-氯-2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基-甲酸叔丁酯(3e)
tert-butyl 4-((4-(N-(4-chloro-2-((2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)phenyl)sulfamoyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将3d(150mg,0.30mmol)溶于5mL DCE中，室温下依次加入N-Boc-哌啶-4-甲醛(128mg,0.60mmol)、冰乙酸(0.10mL,1.75mmol)和无水硫酸钠(200mg)，搅拌30min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(213mg,1.01mmol)，室温搅拌16h。向反应液中加入20mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调水相pH至10，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-8:1)，得到3e(146mg，产率：70％)。
第五步：5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪)-1-磺酰胺基)苯甲酰胺(3f)
5-chloro-N-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-((4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine)-1-sulfonamido)benzamide
将3e(146mg,0.21mmol)溶于3mL DCM,加入1mL 2mol/L盐酸1,4-二氧六环溶液，室温反应2.5h。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品3f(124mg)。
第六步：5-氯-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-((4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪)-1-磺酰胺基)苯甲酰胺(化合物3)
5-chloro-N-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine)-1-sulfonamido)benzamide
将上述粗品3f(124mg)溶于8mL DMSO中，室温下加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(69mg,0.25mmol)和二异丙基乙基胺(140mg,1.08mmol)，升温至80℃反应3.5h。将反应液冷却至室温，向反应液中倒入20mL水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1-8:1)，得到化合物3(18mg，从化合物3e算两步总产率：10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.10(br.s,1H),8.59–8.47(m,2H),8.24(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.68–7.58(m,3H),7.51(dd,1H),7.26–7.24(m,1H),7.01(dd,1H),4.92(dd,1H),3.98–3.86(m,2H),3.38–3.22(m,4H),3.00–2.64(m,5H),2.54–2.37(m,4H),2.27–2.05(m,3H),1.89–1.68(m,3H),1.35–1.15(m,2H).
LCMS m/z＝850.2[M+1]
+
实施例4：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物4)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4b)
tert-butyl 4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(1.68g，3.52mmol)溶于60mL N,N′-二甲基甲酰胺中，依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.98g,5.26mmol)和碳酸氢钾(0.70mg，7.0mmol)，升温至90℃搅拌2h。将反应液冷却到室温，向反应液中缓慢加入100mL水，用120mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4b(1.98g,收率：90％)。
LCMS m/z＝626.2[M+1]
+
第二步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4c)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将4b(1.98g,3.17mmol)溶解到5mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，残留物用50mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品4c(1.6g)。
LCMS m/z＝526.1[M+1]
+
第三步：3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(4d)
tert-butyl 3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品4c(810mg)溶于25mL 1,2-二氯乙烷中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(530mg,3.1mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(980mg，4.62mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到4d(950mg,从化合物4b算两步总收率：87％)。
LCMS m/z＝681.3[M+1]
+
第四步：5-(2-(4-((2-(4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(4e)
5-(2-(4-((2-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile
将4d(1.1g,1.62mmol)溶解到15mL DCM中，加入10mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，用50mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品4e(900mg)。
LCMS m/z＝581.2[M+1]
+
第五步：3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)- [1,3'-二氮杂环丁]-1'-甲酸叔丁酯(4f)
tert-butyl 3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-[1,3'-biazetidine]-1'-carboxylate
将上述粗品4e(900mg)溶于25mL DCE中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(530mg,3.1mmol)，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(980mg，4.62mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得4f(700mg，从化合物4d算两步总收率：59％)。
LCMS m/z＝736.2[M+1]
+
第六步：5-(2-(4-((2-(4-([1,3'-二氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(4g)
5-(2-(4-((2-(4-([1,3'-biazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile
将4f(700mg,0.95mmol)溶解在15mL DCM中，加入6mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，用50mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品4g(460mg)。
LCMS m/z＝636.3[M+1]
+
第七步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物4)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品4g(150mg)溶于10mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(66mg，0.24mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后 粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物4(45mg，从化合物4f算两步总收率：16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.32(d,1H),8.04(s,1H),7.65(d,1H),7.44(d,1H),7.31(d,1H),7.12–7.06(m,2H),6.91–6.85(m,2H),6.79(d,1H),6.75(d,1H),6.54(dd,1H),4.98–4.88(m,3H),4.41(t,2H),4.11–4.03(m,2H),4.00–3.53(m,11H),3.38–3.02(m,3H),2.93–2.69(m,3H),2.60–2.26(m,4H),2.18–2.08(m,1H),1.63(s,6H).
LCMS m/z＝446.7[M/2+1]
+
实施例5：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物5)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5a)
tert-butyl 4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品4c(300mg)溶于15mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,1.16mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg，1.70mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到5a(200mg,从化合物4b算两步总收率：48％)。
LCMS m/z＝709.3[M+1]
+
第二步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(5b)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将5a(0.20g,0.28mmol)溶解到2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，残留物用20mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品5b(0.15g)。
LCMS m/z＝609.2[M+1]
+
第三步：3-(4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(5c)
tert-butyl 3-(4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(5b)(150mg)溶于15mL DCE中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(86mg,0.5mmol)，室温搅拌60min 后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.75mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5c(180mg，从化合物5a算两步总收率：84％)。
LCMS m/z＝764.2[M+1]
+
第四步：5-(2-(4-((2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(5d)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(4-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将5c(180mg,0.24mmol)溶解在2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品5d的三氟乙酸盐(185mg)。
LCMS m/z＝664.3[M+1]
+
第五步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物5)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品5d的三氟乙酸盐(185mg)溶于10mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(100mg,1.19mmol)，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(66mg，0.24mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物5的三氟乙酸盐(50mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.40(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),7.19–7.14(m,2H),6.96–6.87(m,4H),6.74(dd,1H),5.06(dd,1H),5.02(s,2H),4.47–3.93(m,10H),3.93–3.84(m,3H),3.56–3.34(m,7H),2.92–2.80(m,1H),2.78–2.67(m,2H),2.67–2.56(m,2H),2.44–2.34(m,2H),2.15–2.05(m,1H),2.04– 1.91(m,2H),1.65(s,6H).
LCMS m/z＝460.8[M/2+1]
+.
实施例6：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物6)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将5d的三氟乙酸盐(50mg)溶于5mL DMAc中，加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(43mg,0.15mmol)，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物6的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.40(d,1H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),7.29–7.11(m,5H),6.97–6.86(m,3H),5.42–5.34(m,1H),5.02(s,2H),4.82–4.57(m,6H),4.42(t,2H),4.33–4.23(m,2H),4.17–4.06(m,2H),3.89(t,2H),3.68(s,3H),3.60–3.30(m,5H),3.30–3.23(m,1H),3.13–3.01(m,2H),2.99–2.73(m,3H),2.29–2.12(m,3H),2.12–2.01(m,2H),1.90–1.74(m,2H),1.65(s,6H).
LCMS m/z＝468.3[M/2+1]
+
实施例7：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物7)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7a)
tert-butyl 4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品5b(150mg)溶于15mL DCE中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(106.5mg,0.5mmol)，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.75mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得7a(180mg，从化合物5a算两步总收率：80％)。
LCMS m/z＝806.3[M+1]
+
第二步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(7b)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将7a(180mg,0.22mmol)溶解在2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品7b的三氟乙酸盐(185mg)。
第三步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物7)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品7b的三氟乙酸盐(90mg)溶于5mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(100mg,1.19mmol)，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(33mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:15)，得到化合物7(50mg，从化合物7a算两步总收率：49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),8.17(br.s,1H),7.66(d,1H),7.44(d,1H),7.32(d,1H),7.27(d,1H),7.12–7.00(m,3H),6.92–6.84(m,2H),6.71(d,1H),5.00–4.88(m,3H),4.42(t,2H),4.00–3.75(m,8H),3.05–2.92(m,4H),2.92–2.60(m,7H),2.45–2.28(m,1H),2.28–2.15(m,2H),2.15–2.07(m,1H),2.06–1.94(m,2H),1.94–1.85(m,2H),1.73–1.61(m,9H),1.35–1.17(m,4H).
LCMS m/z＝481.8[M/2+1]
+
实施例8：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物8)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品7b的三氟乙酸盐(90mg)溶于5mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(100mg,1.19mmol)，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(33mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:15)，得到化合物8(45mg，从化合物7a算两步总收率：44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),7.98(br.s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.44(d,1H),7.36(d,1H),7.32(d,1H),7.17(d,1H),7.14–7.04(m,2H),6.93–6.84(m,2H),6.71(d,1H),5.01–4.91(m,3H),4.41(t,2H),3.96–3.68(m,8H),3.06–2.85(m,4H),2.85–2.56(m,7H),2.43–2.18(m,3H),2.17–2.06(m,1H),2.04–1.78(m,5H),1.78–1.54(m,10H),1.54–1.42(m,2H).
LCMS m/z＝481.8[M/2+1]
+
实施例9：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物9)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈(9b)
3-chloro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)benzonitrile
将4mL 3mol/L甲基溴化镁溶液加入到3.5mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后滴加3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯(9a)(0.85g,4.34mmol)的四氢呋喃溶液(7mL)，继续在0℃下搅拌2h。在0℃下向反应液滴加30mL饱和氯化铵溶液，加完后升至室温，加入50mL乙酸乙酯萃取，用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈(9b)(0.80g)。
第二步：3-氯-5-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯甲腈(9c)
3-chloro-5-(2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈(9b)(0.80g)溶于15mL四氯化碳中，加入苯酚(0.42g,4.5mmol)，冷却到0℃，加入三氟化硼乙醚(1.16g，8.17mmol)，然后升至室温搅拌3h。向反应液中缓慢加入20mL水，用30mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-1:5)，得到3-氯-5-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯甲腈(9c)(0.50g,从化合物9a算两步总收率：42％)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)
3-chloro-5-(2-(4-((2-chloropyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将9c(0.50g,1.84mmol)溶解到15mL乙腈中，依次加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(0.30g,1.84mmol)和碳酸钾(0.51g,3.69mmol)，升温至70℃搅拌20h。将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-1:5)，得9d(0.46g，收率：63％)。
LCMS m/z＝398.2[M+1]
+
第四步：3-(4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(9e)
tert-butyl 3-(4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将9d(250mg，0.63mmol)溶于10mL DMF中，依次加入上述粗品3-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体1)(200mg)和固体碳酸氢钾(133mg，1.33mmol)，升温至90℃搅拌4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到9e(280mg，从化合物9d算收率：65％)。
LCMS m/z＝686.3[M+1]
+
第五步：3-(2-(4-((2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯甲腈(9f)
3-(2-(4-((2-(4-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile
将9e(280mg,0.41mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9，用50mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品9f(200mg)。
LCMS m/z＝586.3[M+1]
+
第六步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基) 甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物9)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品9f(46mg)溶于5mL DMAc中，加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(23mg,0.08mmol)，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(230mg，1.09mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物9的三氟乙酸盐(8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),8.46(d,1H),7.86–7.82(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.32(s,1H),7.26–7.12(m,4H),6.99–6.91(m,2H),6.85(d,1H),5.40(dd,1H),5.02(s,2H),4.98–4.44(m,4H),4.40(s,2H),4.19–4.01(m,4H),3.53–3.41(m,1H),3.36(s,3H),3.34–2.98(m,9H),2.98–2.84(m,1H),2.81–2.58(m,2H),2.22–1.96(m,3H),1.79–1.58(m,8H).
LCMS m/z＝429.3[M/2+1]
+
实施例10：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物10)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品9f(50mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(66mg，0.24mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所 得粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物10(16mg，从化合物9e算两步总收率：19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.23(d,1H),8.08–7.98(m,1H),7.57(d,1H),7.39–7.33(m,2H),7.32–7.27(m,1H),7.06–6.96(m,2H),6.85–6.77(m,2H),6.71(d,1H),6.64(d,1H),6.45(dd,1H),4.93–4.77(m,3H),4.03(t,2H),3.94–3.60(m,6H),3.34–3.22(m,1H),2.95–2.85(m,2H),2.85–2.48(m,7H),2.45–2.26(m,1H),2.11–2.00(m,1H),1.94–1.79(m,2H),1.70–1.45(m,10H).
LCMS m/z＝842.3[M+1]
+
实施例11：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物11)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(11b)
Benzyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate
将4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(11a)(合成方法见WO2017095758)(5.5g,13.17mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，向残留物中加入100mL碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(80mL×3)，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品11b(3.4g)。
LCMS m/z＝318.2[M+1]
+
第二步：4-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(11c)
tert-butyl 4-((4-((benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将上述粗品11b(1.0g)溶于35mL DCE中，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.38g,6.94mmol)，室温搅拌30min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.47g，6.94mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1-10:1)，得11c(1.2g，从化合物11a算两步总收率：62％)。
LCMS m/z＝501.3[M+1]
+
第三步：4-(哌嗪-1-基甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(11d)
tert-butyl 4-(piperazin-1-ylmethyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将11c(600mg,1.20mmol)溶解在25mL甲醇中，加入0.15g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温搅拌16h。将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤(5mL×3)，收集滤液，将滤液减压浓缩，得粗品11d(0.45g)。
LCMS m/z＝367.3[M+1]
+
第四步：4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(11e)
tert-butyl 4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将上述粗品3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(250mg,0.524mmol)溶于15ml DMF中，加入固体碳酸氢钾(105mg，1.05mmol)以及上一步粗品11d(225mg)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得11e(300mg，从化合物11c算两步总收率：62％)。
LCMS m/z＝806.3[M+1]
+
第五步：5-(2-(4-((2-(4-([1,4'-双哌啶]-4-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(11f)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(4-([1,4'-bipiperidin]-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2- yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将11e(60mg,0.074mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品11f的三氟乙酸盐(70mg)。
LCMS m/z＝706.3[M+1]
+
第六步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物11)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品11f的三氟乙酸盐(70mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)，室温搅拌10min后，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(41mg，0.15mmol)，升温至80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物11(25mg，从化合物11e算两步总收率：35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),8.01(br.s,1H),7.68(d,1H),7.44(d,1H),7.32(d,1H),7.28(d,1H),7.12–7.02(m,3H),6.91–6.85(m,2H),6.70(d,1H),4.98–4.89(m,3H),4.41(t,2H),4.07–3.97(m,2H),3.90–3.76(m,6H),3.20–2.65(m,8H),2.50–2.40(m,4H),2.31–2.20(m,3H),2.18–1.98(m,3H),1.96–1.82(m,2H),1.82–1.48(m,12H).
LCMS m/z＝962.3[M+1]
+
实施例12：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物12)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品11f的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(26mg，0.31mmol)，室温搅拌10min后，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，升温至80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，，减压浓缩后粗品用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物12(20mg，从化合物11e算两步总收率：33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),8.00(br.s,1H),7.62-7.54(m,1H),7.46–7.36(m,2H),7.32(d,1H),7.16(d,1H),7.12–7.06(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.70(d,1H),5.01–4.91(m,3H),4.42(t,2H),3.96–3.75(m,8H),3.25–2.65(m,8H),2.54–2.38(m,5H),2.34–2.06(m,5H),2.04–1.75(m,5H),1.75–1.48(m,9H).
LCMS m/z＝962.3[M+1]
+
实施例13：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物13)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((1-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(13a)
benzyl 4-((1-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将上述粗品4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(11b)(0.75g)溶于35mL DCE中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g,4.92mmol)，室温搅拌30min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g，4.81mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1-10:1)，得13a(1.0g，从化合物11a算两步总收率：67％)。
LCMS m/z＝515.3[M+1]
+
第二步：4-((4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13b)
tert-butyl 4-((4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将13a(600mg,1.17mmol)溶解在25mL甲醇中，加入0.15g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温搅拌16h。将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤(5mL×3)，收集滤液，将滤液减压浓缩，得粗品13b(0.43g)。
LCMS m/z＝381.3[M+1]
+
第三步：4-((4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13c)
tert-butyl 4-((4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(250mg,0.524mmol)溶于15mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(105mg，1.05mmol)以及上一步粗品13b(230mg)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得13c(290mg，从化合物13a算两步总收率：57％)。
LCMS m/z＝820.3[M+1]
+
第四步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(13d)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1- yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将13c(50mg,0.061mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品13d的三氟乙酸盐(60mg)。
LCMS m/z＝720.3[M+1]
+
第五步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物13)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品13d的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(26mg，0.31mmol)，室温搅拌10min后，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，升温至80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物13(25mg，从化合物13c算两步总收率：42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),7.96(br.s,1H),7.67(d,1H),7.44(d,1H),7.32(d,1H),7.30–7.26(m,1H),7.13–7.01(m,3H),6.91–6.85(m,2H),6.70(d,1H),4.98–4.88(m,3H),4.42(t,2H),4.00–3.90(m,2H),3.90–3.75(m,6H),3.07–2.93(m,2H),2.93–2.66(m,5H),2.51–2.39(m,4H),2.30–2.17(m,3H),2.17–2.08(m,2H),2.03–1.70(m,6H),1.64(s,6H),1.61–1.47(m,6H).
LCMS m/z＝976.3[M+1]
+
实施例14：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物14)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品13d的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(26mg，0.31mmol)，室温搅拌10min后，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，升温至80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物14(20mg，从化合物13c算两步总收率：34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),7.99(br.s,1H),7.60–7.51(m,1H),7.44(d,1H),7.36(d,1H),7.32(d,1H),7.17(d,1H),7.13–7.04(m,2H),6.93–6.84(m,2H),6.70(d,1H),5.02-4.90(m,3H),4.42(t,2H),3.92–3.68(m,8H),3.00–2.65(m,7H),2.52–2.40(m,4H),2.40–2.17(m,4H),2.17–2.06(m,1H),2.04–1.86(m,3H),1.86–1.70(m,3H),1.70–1.42(m,12H).
LCMS m/z＝976.3[M+1]
+
实施例15：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物15)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：1'-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基(嘧啶-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1- 甲酸叔丁酯(15a)
tert-butyl 1'-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(1.70g，3.57mmol)溶于60mL N,N′-二甲基甲酰胺中，依次加入[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(1.41g,5.25mmol)和碳酸氢钾(0.70mg，7.0mmol)，升温至90℃搅拌2h。将反应液冷却到室温，向反应液中缓慢加入100mL水，用120mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得15a(1.98g,收率：78％)。
LCMS m/z＝708.2[M+1]
+
第二步：5-(2-(4-((2-([4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(15b)
5-(2-(4-((2-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile
将15a(1.98g,2.80mmol)溶解到5mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，残留物用50mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品15b(1.5g)。
LCMS m/z＝608.3[M+1]
+
第三步：4-((1'-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15c)
tert-butyl 4-((1'-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品15b(150mg)溶于15mL DCE中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(106.5mg,0.5mmol)，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.75mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得15c(120mg，从化合物15a算两步收率：53％)。
LCMS m/z＝805.3[M+1]
+
第四步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(15d)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将15c(120mg,0.15mmol)溶解在2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，残留物用50mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品15d(80mg)。
LCMS m/z＝705.3[M+1]
+
第五步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物15)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品15d(80mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(33mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物15的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(d,1H),8.04(br.s,1H),7.60–7.51(m,1H),7.43(d,1H),7.38–7.30(m,2H),7.16(d,1H),7.12–7.05(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.65(d,1H),5.00–4.89(m,3H),4.87–4.76(m,2H),4.41(t,2H),3.87(t,2H),3.80–3.67(m,2H),3.05–2.60(m,9H),2.32–2.06(m,3H),2.00–1.84(m,3H),1.83–1.75(m,3H),1.74–1.66(m,2H),1.63(s,6H),1.55–1.44(m,2H),1.30–1.18(m,4H),1.18–1.09(m,1H),0.93–0.87(m,2H).
LCMS m/z＝481.3[M/2+1]
+
实施例16：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物16)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：(3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(16a)
tert-butyl(3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(300mg,0.63mmol)和(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(130mg,0.61mmol)溶于15mL DMF中，室温下加入碳酸氢钾(130mg,1.30mmol)，升至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加入20mL水，用30mL乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，得到16a(0.31g，产率：75％)。
第二步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(16b)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将16a(148mg,0.23mmol)溶于4mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品16b(120mg)。
第三步：4-((3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16c)
tert-butyl 4-((3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品16b(120mg)和N-Boc-哌啶酮(88mg,0.44mmol)溶于8mL三氯甲烷中，依次加入乙酸(40mg,0.66mmol)和无水硫酸镁(100mg)，升温至70℃反应3h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(230mg,1.09mmol)，室温反应16h。向反应液中加入20mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-8:1)，得到16c(102mg，从化合物16a算两步产率：60％)。
第四步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(16d)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将16c(102mg,0.14mmol)溶于3mL DCM中，加入1.5mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品16d(85mg)。
第五步：4-((4-((3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16e)
tert-butyl 4-((4-((3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品16d(85mg)溶于8mL三氯甲烷中，加入乙酸(10mg,0.167mmol)和无水硫酸镁(80mg)，升至70℃反应3h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg,0.66mmol)，室温反应16h。向反应液中加入20mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-8:1)，得到16e(51mg，从化合物16c算两步产率：44％)。
第六步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(16f)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将16e(51mg,0.061mmol)溶于3mL DCM,加入1mL三氟乙酸，室温反应2.5h。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品16f(49mg)。
第七步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物16)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品16f(49mg)溶于8mL DMSO中，室温下加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(19mg,0.069mmol)和二异丙基乙基胺(43mg,0.33mmol)，升温至80℃反应3.5h。冷却至室温，将反应液倒入30mL乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1-8:1)，得到化合物16(51mg，从化合物16e算两步产率：84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.36–8.20(m,2H),7.66(d,1H),7.44(d,1H)，7.32(d,1H),7.29–7.26(m,1H),7.13–6.99(m,3H),6.93–6.86(m,2H),6.73(d,1H),5.00–4.88(m,3H),4.41(t,2H),3.98–3.82(m,4H),3.80–3.68(m,2H),3.63–3.50(m,2H),3.10–2.65(m,11H),2.55–2.43(m,2H),2.28–2.07(m,4H),2.06–1.93(m,2H),1.93–1.81(m,4H),1.81–1.72(m,1H),1.70–1.52(m,8H),1.30–1.24(m,2H).
LCMS m/z＝988.3[M+1]
+
实施例17：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物17)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：3-(4-((3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17a)
tert-butyl 3-(4-((3aR,6aS)-5-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品16d(85mg)溶于10mL三氯甲烷中，依次加入乙酸(11mg,0.183mmol)和无水硫酸镁(120mg)，升至70℃反应3h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(141mg,0.67mmol)，室温反应16h。向反应液中加入20mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-8:1)，得到17a(73mg，从化合物16c算两步产率：66％)。
第二步：5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(17b)
5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile
将17a(73mg,0.092mmol)溶于4mL DCM,加入1.5mL三氟乙酸，室温反应1.5h。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品17b(60mg)。
第三步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物17)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-((3aR,6aS)-5-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品17b(60mg)溶于5mL DMSO中，室温下加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(24mg,0.087mmol)和二异丙基乙基胺(56mg,0.43mmol)，升温至80℃反应3.5h。冷却至室温，将反应液倒入35mL乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1-8:1)， 得到化合物17(52mg，从化合物17a算两步产率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.32(d,1H),8.00(s,1H),7.63(d,1H),7.44(d,1H),7.31(d,1H),7.13–7.04(m,2H),6.93–6.84(m,2H),6.81–6.70(m,2H),6.51(dd,1H),5.00–4.85(m,3H),4.41(t,2H),4.07(t,2H),3.91–3.81(m,4H),3.80–3.45(m,4H),3.42–3.27(m,1H),3.20–2.65(m,8H),2.65–2.40(m,2H),2.18–2.06(m,1H),2.06–1.84(m,4H),1.74–1.46(m,10H).
LCMS m/z＝946.6[M+1]
+
实施例18：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(化合物18)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile
第一步：3-氯-4-羟基-5-碘代苯甲酸甲酯(18b)
methyl 3-chloro-4-hydroxy-5-iodobenzoate
将3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(18a)(8.0g,42.9mmol)溶于100mL二氯甲烷，冷却至0℃，加入N-碘代丁二酰亚胺(9.6g,42.7mmol)，室温反应20h。向反应液滴加100mL水，分层，加入50mL乙酸乙酯萃 取，用100mL饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品18b(12g)。
第二步：3-氯-4-乙氧基-5-碘苯甲酸甲酯(18c)
methyl 3-chloro-4-ethoxy-5-iodobenzoate
将上述粗品18b(12g)溶于100mL DMF，加入碘乙烷(9.0g,57.7mmol)，加入碳酸钾(10.66g，77.1mmol)，升至60℃反应2h。冷却至室温，向反应液中缓慢加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到18c(9g,从化合物18a算两步收率：62％)。
第三步：3-氯-2-乙氧基-5-(2-羟基丙-2-基)苄腈(18d)
3-chloro-2-ethoxy-5-(2-hydroxypropan-2-yl)benzonitrile
将18c(9.0g,26.4mmol)溶解到100mL N-甲基吡咯烷酮，加入氰化亚铜(2.6g,29.03mmol)，升温至160℃反应2h。将反应液冷却至室温，将反应液过滤，向滤液中缓慢加入100mL水，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到18d(5.0g，收率：79％)。
第四步：3-氯-2-乙氧基-5-(2-羟基丙-2-基)苄腈(18e)
3-chloro-2-ethoxy-5-(2-hydroxypropan-2-yl)benzonitrile
将8mL 3mol/L甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液加到7mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后滴加18d(1.4g,5.84mmol)的四氢呋喃溶液(14mL)，继续在0℃下反应2h。向反应液中滴加60mL饱和氯化铵溶液，加入50mL乙酸乙酯萃取，用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品18e(1.3g)。
第五步：3-氯-2-乙氧基-5-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苄腈(18f)
3-chloro-2-ethoxy-5-(2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品18e(1.3g)溶于15mL四氯化碳中，加入苯酚(0.57g,6.06mmol)，冷却至0℃，加入三氟化硼乙醚(1.58g，11.13mmol)，然后升至室温反应3h。向反应液中缓慢加入20mL水，用30mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-3:7)，得到18f(1.50g,从化合物18d算两步收率：81％)。
第六步：3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)
3-chloro-5-(2-(4-((2-chloropyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile
将18f(0.58g,1.84mmol)溶解到15mL乙腈中，依次加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(0.30g,1.84mmol)和碳酸钾(0.51g,3.69mmol)，升温到70℃反应20h。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-3:7)，得18g(0.38g，收率：47％)。
LCMS m/z＝442.3[M+1]
+
第七步：3-(4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基-4-乙氧基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(18h)
tert-butyl 3-(4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyano-4-ethoxyphenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将18g(270mg，0.61mmol)溶于10mL DMF中，依次加入上述粗品3-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体1)(200mg)和固体碳酸氢钾(133mg，1.33mmol)，升温至90℃搅拌4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到18h(380mg，从化合物18g算收率：85％)。
LCMS m/z＝730.5[M+1]
+
第八步：5-(2-(4-((2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-乙氧基苄腈(18i)
5-(2-(4-((2-(4-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-ethoxybenzonitrile
将18h(380mg,0.52mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，用50mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至10，用50mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品18i(300mg)。
LCMS m/z＝630.3[M+1]
+
第九步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(化合物18)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile
将上述粗品18i(100mg)溶于10mL DMAc中，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(46mg,0.16mmol)、0.1mL乙酸和1g分子筛粉末，升温至80℃反应120min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(230mg，1.085mmol)。冷却至室温，向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-9:1)，得到化合物18(10mg，从化合物18h算两步收率：6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30–8.04(m,2H),7.35(s,1H),7.23(s,1H),7.10–6.58(m,8H),5.20–5.05(m,1H),4.87(s,2H),4.28–4.10(m,2H),3.98–3.55(m,8H),3.48–3.30(m,2H),3.10–2.21(m,12H),2.20–2.06(m,1H),1.95–1.67(m,5H),1.67–1.45(m,9H),1.45–1.37(m,3H).
LCMS m/z＝451.4[M/2+1]
+
实施例19：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物19)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(19a)
Benzyl 4-((1-((1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将粗品4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(11b)(1.0g)溶于15mL DCE中，依次加入3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(875mg,4.72mmol)和0.5mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.34g，6.32mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，用200mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得19a(1.2g，从化合物11a算两步收率：64％)。
LCMS m/z＝487.2[M+1]
+
第二步：3-((4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(19b)
tert-butyl 3-((4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将19a(1.2g,2.47mmol)溶解在20mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温搅拌16h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，得粗品19b(860mg)。
LCMS m/z＝353.2[M+1]
+
第三步：3-((4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(19c)
tert-butyl 3-((4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(382mg，0.80mmol)溶解于20mL DMF中，加入上述粗品3-((4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(19b)(320mg)与碳酸氢钾(200mg，2.00mmol)，升温至60℃反应3h。冷却至室温，向反应体系里加入50mL水，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得19c(270mg，从化合物4a算收率：43％)。
LCMS m/z＝792.3[M+1]
+
第四步：5-(2-(4-((2-(4-((1-(氮杂环丁-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(19d)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(4-((1-(azetidin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将19c(60mg,0.076mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品19d的三氟乙酸盐(75mg)。
LC-MS m/z＝692.3[M+1]
+
第五步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物19)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品19d的三氟乙酸盐(75mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(32mg,0.38mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(42mg，0.15mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物19的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.25(br.s,1H),8.34(d,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),7.28(d,1H),7.09(d, 2H),6.94–6.79(m,3H),6.70–6.58(m,1H),6.48–6.34(m,1H),5.04–4.85(m,3H),4.40(t,2H),4.23–4.07(m,2H),3.86(t,2H),3.78–3.63(m,2H),3.62–3.47(m,2H),3.45–3.13(m,7H),3.13–2.94(m,4H),2.94–2.78(m,4H),2.78–2.60(m,3H),2.51–2.36(m,1H),2.24–2.00(m,3H),2.00–1.75(m,2H),1.63(s,6H).
LCMS m/z＝948.3[M+1]
+.
实施例20：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物20)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：7-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(20a)
tert-butyl 7-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(300mg，0.63mmol)溶解于20mL DMF中，依次加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(171mg，0.76mmol)与碳酸氢钾(126mg，1.26mmol)，升温至60℃反应3h。冷却至室温，向反应体 系里加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得20a(370mg，收率：88％)。
LCMS m/z＝666.2[M+1]
+
第二步：5-(2-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(20b)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将20a(0.37g,0.56mmol)溶解到10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品20b的三氟乙酸盐(0.44g)。
LCMS m/z＝566.2[M+1]
+
第三步：4-(7-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20c)
tert-butyl 4-(7-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品20b的三氟乙酸盐(440mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(132mg，1.57mmol)，室温搅拌20min后，依次加入N-Boc-4-哌啶酮(210mg,1.06mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.04mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得20c(400mg，从化合物20a算两步收率：95％)。
LCMS m/z＝749.3[M+1]
+
第四步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(2-(哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(20d)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(2-(piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将20c(200mg,0.27mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品20d的三氟乙酸盐(240mg)。
LCMS m/z＝649.3[M+1]
+
第五步：3-(4-(7-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(20e)
tert-butyl 3-(4-(7-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品20d的三氟乙酸盐(240mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(112mg，1.33mmol)，室温搅拌20min后，依次加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(91mg,0.53mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得20e(200mg，从化合物20c算两步收率：92％)。
LCMS m/z＝804.3[M+1]
+
第六步：5-(2-(4-((2-(2-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(20f)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(2-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将20e(50mg,0.062mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品20f的三氟乙酸盐(60mg)。
LCMS m/z＝704.3[M+1]
+
第七步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物20)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品20f的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物20(15mg，从化合物20e算两步收率：25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(d,1H),8.04(br.s,1H),7.64(d,1H),7.44(d,1H),7.31(d,1H),7.13–7.04(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.78(d,1H),6.68(d,1H),6.52(dd,1H),5.00–4.85(m,3H),4.41(t,2H),4.15–4.02(m,2H),3.94–3.82(m,4H),3.82–3.70(m,4H),3.43–3.33(m,1H),3.33–2.94(m,4H),2.94–2.65(m,5H),2.29–2.07(m,2H),2.07–1.95(m,2H),1.93–1.70(m,6H),1.70–1.52(m,8H).
LCMS m/z＝960.2[M+1]
+.
实施例21：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(2-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物21)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(2-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((4-(7-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21a)
tert-butyl 4-((4-(7-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品20d的三氟乙酸盐(240mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(112mg，1.33mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg,0.53mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得21a(210mg，从化合物20c算两步收率：92％)。
LCMS m/z＝846.4[M+1]
+
第二步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(21b)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将21a(50mg,0.059mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品21b的三氟乙酸盐(60mg)。
LC-MS m/z＝746.4[M+1]
+
第三步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(2-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物21)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(2-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品21b的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物21(20mg，从化合物21a算两步收率：34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(d,1H),8.19(br.s,1H),7.66(d,1H),7.44(d,1H),7.32(d,1H),7.29–7.26(m,1H),7.16–6.98(m,3H),6.94–6.82(m,2H),6.68(d,1H),5.00–4.86(m,3H),4.14(t,2H),4.02–3.82 (m,4H),3.82–3.70(m,4H),3.40–2.55(m,11H),2.32–2.08(m,4H),2.07–1.93(m,2H),1.93–1.84(m,2H),1.84–1.77(m,4H),1.77–1.67(m,3H),1.67–1.56(m,7H),1.54–1.34(m,1H),1.34–1.19(m,2H).
LCMS m/z＝1002.3[M+1]
+.
实施例22：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物22)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品20f的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL无水THF中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(40mg，0.14mmol)和醋酸(0.02mL，0.35mmol)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.12mmol)，室温反应16h。向反应液中加入固体碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)，室温搅拌15min后，过滤，将滤液减压浓缩，所得粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物22的三氟乙酸盐(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),8.36(d,1H),7.61(d,1H),7.57(d,1H),7.27–7.05(m,5H),6.97–6.90(m,2H),6.70(d,1H),5.42(dd,1H),4.97(s,2H),4.80–4.60(m,2H),4.45–4.38(m,2H),4.25–4.13(m,2H),4.08–3.90(m,8H),3.85–3.73(m,2H),3.73–3.63(m,2H),3.59(s,3H),3.51–3.35(m,1H),3.35–3.17(m,2H),3.14–2.97(m,2H),2.97–2.80(m,1H),2.79–2.58(m,2H),2.08–1.90(m,4H),1.90–1.80(m,2H),1.80–1.70(m,2H),1.63(s,6H),1.50–1.28(m,2H).
LCMS m/z＝975.4[M+1]
+.
实施例23：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物23)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：2-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(23a)
tert-butyl 2-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(300mg，0.63mmol)溶解于20mL DMF中，依次加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(171mg，0.76mmol)与碳酸氢钾(126mg，1.26mmol)，升温至60℃反应3h。冷却至室温，向反应体系里加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得23a(400mg，收率：95％)。
LCMS m/z＝666.2[M+1]
+
第二步：5-(2-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(23b)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将23a(0.30g,0.45mmol)溶解到10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品23b的三氟乙酸盐(0.36g)。
LCMS m/z＝566.2[M+1]
+
第三步：4-(2-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(23c)
tert-butyl 4-(2-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品23b的三氟乙酸盐(0.36g)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(115mg，1.37mmol)，室温搅拌20min后，加入N-Boc-4-哌啶酮(180mg,0.90mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.90mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得23c(320mg，从化合物23a算两步收率：95％)。
LCMS m/z＝749.3[M+1]
+
第四步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(23d)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将23c(160mg,0.21mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品23d的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝649.3[M+1]
+
第五步：3-(4-(2-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(23e)
tert-butyl 3-(4-(2-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2- yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将粗品23d的三氟乙酸盐(200mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(74mg，0.88mmol)，室温搅拌20min后，依次加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(75mg,0.44mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(94mg，0.44mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得23e(140mg，从化合物23c算两步收率：83％)。
LCMS m/z＝804.3[M+1]
+
第六步：5-(2-(4-((2-(7-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(23f)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(7-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将23e(50mg,0.062mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品23f的三氟乙酸盐(60mg)。
LC-MS m/z＝704.3[M+1]
+
第七步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物23)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品23f的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物23(20mg，从化合物23e算两步收率：34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),8.04(br.s,1H),7.64(d,1H),7.44(d,1H),7.31(d,1H),7.15–7.05(m,2H),6.94–6.73(m,4H),6.52(dd,1H),5.00–4.87(m,3H),4.41(t,2H),4.18–4.03(m,2H),3.95–3.79(m,8H),3.42–3.29(m,1H),3.02–2.92(m,2H),2.92–2.66(m,4H),2.66–2.30(m,4H),2.21–2.08(m,1H),2.02–1.78(m,6H),1.75–1.51(m,10H).
LCMS m/z＝960.2[M+1]
+.
实施例24：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物24)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((4-(2-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬基-7-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(24a)
tert-butyl 4-((4-(2-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品23d的三氟乙酸盐(185mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(74mg，0.88mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg,0.46mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(94mg，0.44mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得24a(180mg，从化合物23c算两步收率：>99％)。
LCMS m/z＝846.4[M+1]
+
第二步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(24b)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将24a(50mg,0.059mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品24b的三氟乙酸盐(60mg)。
LC-MS m/z＝746.4[M+1]
+
第三步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物24)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品24b的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物24(25mg，从化合物24a算两步收率：42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.32(d,1H),7.67(d,1H),7.44(d,1H),7.31(d,1H),7.29–7.24(m,2H),7.14–6.98(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.79(m,1H),4.99–4.87(m,3H),4.42(t,2H),4.00–3.70(m,8H),3.15–2.55(m,16H),2.30–2.20(m,2H),2.18–2.09(m,1H),2.04–1.97(m,2H),1.94–1.83(m,4H),1.83–1.68(m,3H),1.64(s,6H),1.33–1.21(m,2H).
LCMS m/z＝501.9[M/2+1]
+.
实施例25：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物25)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品24b的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物25(20mg，从化合物24a算两步收率：34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),7.97(s,1H),7.61–7.51(m,1H),7.44(d,1H),7.36(d,1H),7.31(d,1H),7.17(d,1H),7.13–7.05(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.81–6.73(m,1H),5.00–4.90(m,3H),4.40–3.64(m,8H),3.15–2.42(m,12H),2.32–2.17(m,2H),2.17–2.06(m,2H),2.06–1.76(m,8H),1.74–1.52(m,11H),1.52–1.38(m,3H).
LCMS m/z＝1002.3[M+1]
+.
实施例26：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物26)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(7-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品24b的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL无水THF中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(40mg，0.14mmol)和醋酸(0.02mL，0.35mmol)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.12mmol)，室温反应16h向反应液中加入固体碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)，室温搅拌15min后，过滤，将滤液减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物26(15mg，从化合物24a算两步收率：26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.07(s,1H),8.32(d,1H),7.62(d,1H),7.56(d,1H),7.23–7.12(m,2H), 7.09–7.00(m,1H),7.00–6.87(m,4H),6.72(d,1H),5.36(dd,1H),4.96(s,2H),4.47–4.37(m,2H),3.99–3.91(m,2H),3.86–3.66(m,6H),3.63(s,3H),3.38–3.30(m,2H),2.97–2.78(m,4H),2.78–2.57(m,5H),2.57–2.51(m,2H),2.49–2.35(m,2H),2.35–2.06(m,2H),2.06–1.95(m,1H),1.86–1.66(m,6H),1.62(s,6H),1.52–1.36(m,2H).
LCMS m/z＝975.4[M+1]
+
实施例27：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物27)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：9-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(27a)
tert-butyl 9-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate
将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(350mg，0.73mmol)溶解于20mL DMF中，依次加入3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(320mg，1.26mmol)与碳酸氢钾(147mg，1.47mmol)，升温至60℃反应3h。冷却至室温，向反应体系里加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得27a(480mg，收率：95％)。
LCMS m/z＝694.2[M+1]
+
第二步：5-(2-(4-((2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(27b)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将27a(0.25g,0.36mmol)溶解到10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品27b的三氟乙酸盐(0.29g)。
LCMS m/z＝594.2[M+1]
+
第三步：4-(9-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27c)
tert-butyl 4-(9-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)piperidine-1-carboxylate
将粗品27b的三氟乙酸盐(0.29g)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(91mg，1.08mmol)，室温搅拌20min后，加入N-Boc-4-哌啶酮(143mg,0.72mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(153mg，0.72mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得27c(270mg，从化合物27a算两步收率：97％)。
LCMS m/z＝777.3[M+1]
+
第四步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(哌啶-4-基)-3,9-二氮杂[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(27d)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将27c(100mg,0.13mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品27d的三氟乙酸盐(120mg)。
LCMS m/z＝677.3[M+1]
+
第五步：4-((4-(9-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27e)
tert-butyl 4-((4-(9-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品27d的三氟乙酸盐(120mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(45mg，0.54mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg,0.26mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得27e(110mg，从化合物27c算两步收率：97％)。
LCMS m/z＝874.4[M+1]
+
第六步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(27f)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将27e(100mg,0.11mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品27f的三氟乙酸盐(120mg)。
LC-MS m/z＝774.4[M+1]
+
第七步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物27)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品27f的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物27(25mg，从化合物27e算两步收率：44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),8.07(br.s,1H),7.66(d,1H),7.44(d,1H),7.31(d,1H),7.29–7.26(m,1H),7.15–6.97(m,3H),6.94–6.83(m,2H),6.68(d,1H),4.99–4.87(m,3H),4.42(t,2H),4.00–3.72(m,8H),3.05–2.37(m,12H),2.25–2.07(m,3H),2.04–1.82(m,7H),1.82–1.60(m,12H),1.60–1.47(m,4H),1.33–1.20(m,2H).
LCMS m/z＝1030.3[M+1]
+.
实施例28：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物28)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品27f的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:12)，得化合物28(25mg，从化合物27e算两步收率：44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(d,1H),8.04(br.s,1H),7.60–7.50(m,1H),7.44(d,1H),7.35(d,1H),7.32(d,1H),7.17(d,1H),7.13–7.04(m,2H),6.92–6.83(m,2H),6.67(d,1H),5.00–4.90(m,3H),4.41(t,2H),3.92–3.66(m,8H),3.05–2.32(m,12H),2.30–2.17(m,2H),2.16–2.06(m,1H),2.04–1.80(m,7H),1.79–1.59(m,12H),1.59–1.49(m,4H),1.49–1.37(m,2H).
LCMS m/z＝1030.4[M+1]
+.
实施例29：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物29)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-(9-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(29a)
tert-butyl 3-(9-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)azetidine-1-carboxylate
将27b的三氟乙酸盐(0.12g)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(36mg，0.43mmol)，室温搅拌20min后，依次加入N-Boc-3-氮杂环丁酮(50mg,0.29mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱 分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得29a(110mg，从化合物27a算两步收率：99％)。
LCMS m/z＝749.3[M+1]
+
第二步：5-(2-(4-((2-(9-(氮杂环丁-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(29b)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(9-(azetidin-3-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将29a(50mg,0.067mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品29b的三氟乙酸盐(65mg)。
LCMS m/z＝649.3[M+1]
+
第三步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物29)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品29b的三氟乙酸盐(65mg)溶于4mL无水THF中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(40mg，0.14mmol)和醋酸(0.02mL，0.35mmol)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.13mmol)，室温反应16h后加入固体碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)，室温搅拌15min后，过滤，将滤液减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物29的三氟乙酸盐(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),8.34(d,1H),7.61(d,1H),7.56(d,1H),7.28–6.89(m,7H),6.67(d,1H),5.41(dd,1H),4.97(s,2H),4.53–4.28(m,4H),4.24–3.84(m,7H),3.82–3.68(m,4H),3.62(s,3H),3.25–2.96(m,4H),2.96–2.82(m,1H),2.81–2.57(m,2H),2.07–1.93(m,1H),1.93–1.40(m,14H).
LCMS m/z＝920.2[M+1]
+.
实施例30：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物30)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-(4-(9-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(30a)
tert-butyl 3-(4-(9-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品27d的三氟乙酸盐(190mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(64mg，0.76mmol)，室温搅拌20min后，依次加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(66mg,0.39mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用120mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得30a(160mg，从化合物27c算两步收率：94％)。
LCMS m/z＝832.3[M+1]
+
第二步：5-(2-(4-((2-(9-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苄腈(30b)的三氟乙酸盐
5-(2-(4-((2-(9-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-3-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzonitrile trifluoroacetate
将30a(50mg,0.07mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品30b的三氟乙酸盐(60mg)。
LC-MS m/z＝732.3[M+1]
+
第三步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物30)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品30b的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物30的三氟乙酸盐(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),8.35(d,1H),7.72(d,1H),7.65–7.53(m,2H),7.22–7.10(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.90–6.85(m,1H),6.79–6.70(m,1H),6.67(d,1H),5.07(dd,1H),4.97(s,2H),4.45–4.37(m,2H),4.36–4.26(m,2H),4.25–4.15(m,2H),4.15–4.04(m,1H),4.00–3.91(m,2H),3.85–3.67(m,4H),3.48–3.30(m,4H),3.22–3.00(m,3H),2.97–2.68(m,3H),2.65–2.52(m,2H),2.43–2.28(m,2H),2.12–1.76(m,5H),1.75–1.50(m,10H),1.46–1.32(m,2H).
LCMS m/z＝988.3[M+1]
+.
实施例31：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物31)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品30b的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL无水THF中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(40mg，0.14mmol)和醋酸(0.02mL，0.35mmol)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.12mmol)，室温反应16h后加入固体碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)，室温搅拌15min后，过滤，将滤液减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物31的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),8.35(d,1H),7.61(d,1H),7.57(d,1H),7.30–7.05(m,5H),7.04–6.88(m,2H),6.67(d,1H),5.42(dd,1H),4.97(s,2H),4.74–4.60(m,2H),4.45–4.38(m,2H),4.23–4.09(m,2H),4.09–3.98(m,2H),3.98–3.91(m,2H),3.82–3.68(m,4H),3.60(s,3H),3.52–3.32(m,3H),3.32–3.18(m,1H),3.17–3.02(m,2H),2.98–2.83(m,1H),2.80–2.58(m,2H),2.54–2.50(m,4H),2.25–1.85(m,7H),1.76–1.50(m,10H),1.44–1.30(m,2H).
LCMS m/z＝1003.4[M+1]
+.
实施例32：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物32)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((4-(4-((4-(2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(32a)
tert-butyl 4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(250mg,0.63mmol)溶于15mL DMF中，依次加入固体碳酸氢钾(105mg，1.05mmol)和上述粗品4-(哌嗪-1-基甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(11d)(250mg)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得32a(300mg，从化合物9d算收率：65％)。
LCMS m/z＝728.3[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(4-([1,4'-双哌啶]-4-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(32b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(4-([1,4'-bipiperidin]-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将32a(60mg,0.08mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品32b的三氟乙酸盐(70mg)。
LCMS m/z＝628.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物32)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品32b的三氟乙酸盐(70mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)，室温搅拌10min后，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(41mg，0.15mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物32(20mg，从化合物32a算两步收率：28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),8.08(br.s,1H),7.67(d,1H),7.46–7.41(m,2H),7.39–7.35(m,1H),7.31–7.26(m,1H),7.13–7.00(m,3H),6.94–6.83(m,2H),6.70(d,1H),5.00–4.88(m,3H),4.06–3.94(m,2H),3.88–3.76(m,4H),3.07–2.93(m,4H),2.93–2.65(m,3H),2.61–2.51(m,1H),2.50–2.39(m,4H),2.28–2.16(m,4H),2.16–2.08(m,1H),2.02–1.90(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.73–1.60(m,8H),1.60–1.46(m,1H),1.34–1.18(m,2H).
LCMS m/z＝442.8[M/2+1]
+
实施例33：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物33)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((4-(4-((4-(2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(33b)
tert-butyl 4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(250mg,0.63mmol)溶于15ml DMF中，依次加入固体碳酸氢钾(105mg，1.05mmol)和4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(33a)(合成方法见WO2015086693)(250mg，0.882mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得33b(300mg，从化合物9d算收率：74％)。
LCMS m/z＝645.3[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(33c)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将33b(60mg,0.09mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品33c的三氟乙酸盐(70mg)。
LCMS m/z＝545.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物33)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品33c的三氟乙酸盐(70mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)，室温搅拌10min后，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(41mg，0.15mmol)，升温至80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物33(28mg，从化合物33b算两步收率：39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),8.04(s,1H),7.67(d,1H),7.47–7.41(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.29(d,1H),7.14–7.01(m,3H),6.92–6.84(m,2H),6.71(d,1H),5.01–4.89(m,3H),4.05–3.70(m,6H),3.07–2.93(m,2H),2.93–2.65(m,3H),2.56–2.39(m,4H),2.35–2.19(m,2H),2.19–2.07(m,1H),2.00– 1.89(m,2H),1.89–1.75(m,1H),1.65(s,6H),1.38–1.24(m,2H).
LCMS m/z＝801.3[M+1]
+
实施例34：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物34)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(4-(4-((4-(2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34b)
tert-butyl 4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(400mg，1.00mmol)溶解于20mL DMF中，依次加入4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34a)(合成方法见WO2013163262)(325mg，1.20mmol)和碳酸氢钾(201mg，2.00mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分 离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得34b(540mg，从化合物9d算收率：86％)。
LCMS m/z＝631.3[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(34c)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将34b(60mg,0.095mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品34c的三氟乙酸盐(75mg)。
LCMS m/z＝531.3[M+1]
+
第三步：2-(4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(34d)
tert-butyl 2-(4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane--7-carboxylate
将上述粗品34c的三氟乙酸盐(70mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)，室温搅拌20min后，依次加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(45mg,0.19mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(41mg，0.19mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8:1)，得34d(55mg，从化合物34b算两步收率：82％)。
LCMS m/z＝754.4[M+1]
+
第四步：3-(2-(4-((2-(4-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(34e)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(4-(1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将34d(55mg,0.073mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品34e的三氟乙酸盐(70mg)。
LCMS m/z＝654.4[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物34)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品34e的三氟乙酸盐(70mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(30mg,0.36mmol)，室温搅拌10min，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(40mg，0.14mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物34的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.46(d,1H),7.87–7.83(m,1H),7.70–7.62(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.37–7.32(m,1H),7.30–7.23(m,1H),7.21–7.14(m,2H),7.00–6.91(m,2H),6.86(d,1H),5.12–4.98(m,3H),4.60–4.30(m,4H),3.78–3.65(m,1H),3.65–3.53(m,2H),3.53–3.45(m,2H),3.45–3.37(m,2H),3.35–2.96(m,4H),2.96–2.72(m,3H),2.65–2.52(m,3H),2.45–2.30(m,2H),2.30–2.15(m,2H),2.12–1.96(m,3H),1.96–1.80(m,2H),1.76–1.52(m,10H).
LCMS m/z＝910.3[M+1]
+.
实施例35：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物35)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((9-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35a)
tert-butyl 4-((9-(4-((4-(2-(3-chloro-4-(2-chloroethoxy)-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品27b的三氟乙酸盐(70mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(15mg，0.18mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.14mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得35a(50mg，从化合物27a算两步收率：73％)。
LCMS m/z＝791.3[M+1]
+
第二步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-(哌啶-4-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(35b)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-(piperidin-4-ylmethyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将35a(50mg,0.06mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品35b的三氟乙酸盐(60mg)。
LC-MS m/z＝691.3[M+1]
+
第三步：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物35)
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品35b的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(34mg，0.12mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12:1)，得化合物35(25mg，从化合物35a算两步收率：44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),8.09(br.s,1H),7.67(d,1H),7.44(d,1H),7.32(d,1H),7.28(d,1H),7.13–6.99(m,3H),6.93–6.84(m,2H),6.67(d,1H),4.99–4.88(m,3H),4.42(t,2H),4.03–3.70(m,8H),3.08–2.92(m,2H),2.92–2.66(m,3H),2.60–2.30(m,4H),2.30–2.06(m,3H),2.00–1.83(m,2H),1.74–1.44(m,15H),1.40–1.17(m,2H).
LCMS m/z＝947.5[M+1]
+.
实施例36：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物36)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品7b的三氟乙酸盐(50mg)和1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(20mg,0.07mmol)溶于4mL DMAc中，加入0.02mL醋酸，室温搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg,0.35mmol)，室温搅拌12h。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物36的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.12(s,1H),8.34(d,1H),7.68–7.52(m,2H),7.35–7.05(m,5H),6.94(d,2H),6.66(d,1H),5.50–5.40(m,1H),4.97(s,2H),4.80–4.66(m,2H),4.66–4.55(m,2H),4.46–4.38(m,2H),4.03–3.90(m,2H),3.70–3.42(m,6H),3.37–3.02(m,2H),3.02–2.56(m,7H),2.54–2.47(m,3H),2.21 –1.81(m,5H),1.80–1.68(m,2H),1.63(s,6H),1.57–1.28(m,6H),1.19–1.00(m,2H).
LCMS m/z＝488.8[M/2+1]+
LCMS m/z＝488.8[M/2+1]
+
实施例37：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物37)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(37a)
tert-butyl 1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(300mg，1.09mmol)溶于10mL DMF中，依次加入[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(37A)(290mg，1.08mmol)和固体碳酸氢钾(266mg，2.66mmol)，升温至90℃搅拌4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到37a(500mg，收率：87％)。
第二步：5-([4,4'-双哌啶]-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(37b)
5-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将37a(500mg,0.95mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体 系减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至10，用50mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品37b(300mg)。
第三步：4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37c)
tert-butyl 4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品37b(250mg)溶于15mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.94mmol)，搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.42mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到37c(300mg,从化合物37a算两步收率：61％)。
LCMS m/z＝622.3[M+1]
+
第四步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(37d)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)isoindoline-1,3-dione
将37c(300mg,0.48mmol)溶解到2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，用50mL DCM溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至10，用50mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品37d(200mg)。
LCMS m/z＝522.2[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物37)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品37d(200mg)溶于15mL DMF中，依次加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙 -2-基)苯甲腈(9d)(150mg,0.38mmol)和固体碳酸氢钾(110mg，1.10mmol)，升温至90℃搅拌4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物37的三氟乙酸盐(75mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.29(d,1H),7.66(d,1H),7.62–7.56(m,1H),7.54–7.45(m,2H),7.34(d,1H),7.26–7.10(m,3H),7.00–6.87(m,2H),6.77(d,1H),5.13–4.95(m,3H),4.82–4.73(m,2H),4.17–4.00(m,2H),3.75–3.59(m,2H),3.10–2.62(m,11H),2.29–1.99(m,4H),1.99–1.78(m,4H),1.72–1.20(m,14H).
LCMS m/z＝442.3[M/2+1]
+
实施例38：3-氯-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物38)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：1'-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(38a)
tert-butyl 1'-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(600mg，1.51mmol)溶于20mL DMF中，依次加入[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(490mg，1.82mmol)和固体碳酸氢钾(300mg，3.00mmol)，升温至90℃搅拌4h。冷却到室温，加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得 到38a(800mg，收率：84％)。
LCMS m/z＝630.2[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-([4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(38b)
3-(2-(4-((2-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile
将38a(800mg,1.27mmol)溶解在15mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9，用100mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品38b(600mg)。
LCMS m/z＝530.3[M+1]
+
第三步：4-((1'-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38c)
tert-butyl 4-((1'-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品38b(190mg)溶于15mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.70mmol)，搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.04mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到38c(150mg,从化合物38a算两步收率：51％)。
LCMS m/z＝727.3[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(38d)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将38c(0.15g,0.21mmol)溶解到2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得粗品38d的三氟乙酸盐(155mg)。
LCMS m/z＝627.2[M+1]
+
第六步：3-氯-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物38)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品38d的三氟乙酸盐(155mg)溶于5mL DMSO中，加入1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(60mg，0.22mmol)，反应于80℃搅拌8h。冷却至室温，向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物38的三氟乙酸盐(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.35–8.24(m,1H),8.03(br.s,1H),7.66(d,1H),7.49–7.34(m,3H),7.30–7.25(m,1H),7.13–7.00(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.66(d,1H),4.99–4.88(m,3H),4.87–4.75(m,2H),4.00–3.88(m,2H),3.07–2.65(m,9H),2.28–2.07(m,3H),2.00–1.62(m,15H),1.62–1.47(m,4H),1.40–1.05(m,4H).
LCMS m/z＝442.3[M/2+1]
+
实施例39：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物39)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((1-(4-((4-(2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(39a)
tert-butyl 4-((1-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将9d(200mg，0.5mmol)溶于5mL DMF中，依次加入4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2020201080)(200mg，0.7mmol)和固体碳酸氢钾(138mg，1.38mmol)，升温至70℃反应2h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到39a(250mg，收率：78％)。
LCMS m/z＝645.3[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(39b)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将39a(250mg,0.39mmol)溶解在8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9，用30mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品39b(180mg)。
LCMS m/z＝545.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物39)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品39b(90mg)溶于5mL DMSO中，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.1g，0.36mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈 /水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物39的三氟乙酸盐(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.37(d,1H),7.88–7.74(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.57–7.39(m,3H),7.23–7.12(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.70(d,1H),5.12(dd,1H),4.98(s,2H),4.75–4.58(m,2H),4.02–3.76(m,4H),3.47–3.09(m,6H),3.03–2.82(m,3H),2.69–2.54(m,2H),2.28–2.12(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.92–1.78(m,2H),1.64(s,6H),1.28–1.10(m,2H).
LCMS m/z＝801.3[M+1]
+
实施例40：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物40)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸苄酯(40b)
benzyl 4-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2020201080)(300mg，1.06mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(40a)(350mg，1.5mmol)分别加入到20mL二氯甲烷中，常温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(317mg，1.5mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到40b(400mg，收率：75％)。
LCMS m/z＝501.4[M+H]
+
第二步：4-([1,4'-联哌啶]-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40c)
tert-butyl 4-([1,4'-bipiperidin]-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate
将40b(400mg,0.8mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(100mg)，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品40c(200mg)。
第三步：4-((1'-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40d)
tert-butyl 4-((1'-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将9d(200mg，0.5mmol)溶于5mL DMF中，依次加入上述粗品4-([1,4'-联哌啶]-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40c)(200mg)和固体碳酸氢钾(138mg，1.38mmol)，升温至75℃反应4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到40d(250mg，从化合物9d算收率：69％)。
LCMS m/z＝728.4[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(哌嗪-1-基甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(40e)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将40d(250mg,0.34mmol)溶解在8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至10，用30mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品40e(200mg)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物40)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品40e(100mg)溶于5mL DMSO中，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.1g，0.36mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物40的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.40(d,1H),7.87–7.73(m,2H),7.67–7.62(m,1H),7.57–7.39(m,3H),7.23–7.10(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.75(d,1H),5.11(dd,1H),4.99(s,2H),4.90–4.75(m,2H),4.10–3.65(m,4H),3.64–3.36(m,2H),3.36–2.79(m,12H),2.71–2.51(m,2H),2.28–1.88(m,6H),1.76–1.34(m,10H).
LCMS m/z＝884.4[M+1]
+
实施例41：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物41)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品39b(90mg)溶于5mL DMSO中，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.1g，0.36mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物41的三氟乙酸盐(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.37(d,1H),7.87–7.74(m,2H),7.67–7.63(m,1H),7.57–7.47(m,2H),7.42–7.34(m,1H),7.24–7.12(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.70(d,1H),5.11(dd,1H),4.98(s,2H),4.75–4.59(m,2H),4.39–4.04(m,2H),3.75–3.05(m,8H),3.05–2.80(m,3H),2.68–2.52(m,2H),2.27–2.11(m,1H),2.10–1.98(m,1H),1.93–1.77(m,2H),1.65(s,6H),1.27–1.09(m,2H).
LCMS m/z＝801.3[M+1]
+
实施例42：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物42)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品40e(100mg)溶于5mL DMSO中，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.1g，0.36mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物42的三氟乙酸盐(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.40(d,1H),7.89–7.73(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.58–7.47(m,2H),7.42–7.34(m,1H),7.24–7.12(m,2H),7.00–6.91(m,2H),6.75(d,1H),5.10(dd,1H),4.99(s,2H),4.92–4.75(m,2H),3.80–3.46(m,7H),3.46–3.08(m,6H),3.06–2.82(m,5H),2.66–2.52(m,2H),2.26–1.96(m,6H),1.74–1.39(m,10H).
LCMS m/z＝884.4[M+1]
+
实施例43：
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)的三氟乙酸盐
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetate
第一步：4-([1,4'-双哌啶]-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(43a)
benzyl 4-([1,4'-bipiperidin]-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate
将11c(2.0g,4.0mmol)溶解在20mL DCM中，加入20mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品43a(1.0g)。
LCMS m/z＝401.3[M+1]
+
第二步：4-((1'-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(43b)
benzyl 4-((1'-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将上述粗品43a(1.0g)溶解到10mL DMF中，加入碳酸钾(0.69g,5.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.585g,3.0mmol)，室温反应12h。向反应液加入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:100-1:1)，得43b(0.6g，从化合物11c算两步收率：29％)
LCMS m/z＝515.2[M+1]
+
第三步：2-(4-(哌嗪-1-基甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯(43c)
tert-butyl 2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)acetate
将43b(0.6g,1.2mmol)溶于20mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，得粗品43c(0.44g)。
LCMS m/z＝381.3[M+1]
+
第四步：2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯(43d)
tert-butyl 2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)acetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(0.26g,0.65mmol)溶于10mL DMF中，依次加入固体碳酸氢钾(105mg，1.05mmol)和上述粗品2-(4-(哌嗪-1-基甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯(43c)(0.25g)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得43d(200mg，从化合物9d算收率：42％)。
LCMS m/z＝742.2[M+1]
+
第五步：2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)乙酸(43e)的三氟乙酸盐
2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)acetic acid trifluoroacetate
将43d(200mg,0.27mmol)溶解在2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌12h。将反应液减压浓缩，得粗品43e的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝686.3[M+1]
+
第六步：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)的三氟乙酸盐
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2- yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetate
将上述粗品43e的三氟乙酸盐(200mg)溶于10mL DMF中，加入DIPEA(250mg,1.93mmol)和HATU(185mg,0.49mmol)，室温搅拌30min后，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(合成方法见J.Med.Chem.2019,62,1420-1442)(170mg，0.38mmol)，室温搅拌16h。向反应液加入30mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物43的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.97–8.91(m,1H),8.40(d,1H),7.61–7.56(m,1H),7.52–7.35(m,6H),7.20–7.13(m,2H),6.98–6.86(m,3H),5.07–4.97(m,3H),4.68–4.52(m,2H),4.49–4.34(m,1H),4.10–3.83(m,4H),3.82–3.47(m,8H),3.47–3.31(m,4H),3.28–3.06(m,7H),2.48(s,3H),2.47–2.10(m,8H),2.07–1.91(m,1H),1.84–1.69(m,2H),1.67(s,6H),1.64–1.48(m,3H),1.11–1.01(m,9H).
LCMS m/z＝371.8[M/3+1]
+
实施例44：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物44)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：9-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(44b)
tert-butyl 9-(1-((benzyloxy)carbonyl)piperidin-4-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate
将44a(2.54g，10.00mmol)溶于35mL DCE中，依次加入4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.80g,12.00mmol)以及2.0ml醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15.0mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入60mL饱和碳酸氢钠溶液，用200mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得44b(4.0g，收率：85％)。
LCMS m/z＝472.4[M+1]
+
第二步：9-(哌啶-4-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(44c)
tert-butyl 9-(piperidin-4-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate
将44b(2.0g,4.24mmol)溶解在10mL甲醇中，加入0.4g 10％Pd/C，置于氢气球氛围下室温搅拌3h。将反应体系进行抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品44c(1.4g)。
LCMS m/z＝338.3[M+1]
+
第三步：9-(1'-(((苄氧基)羰基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(44d)
tert-butyl 9-(1'-((benzyloxy)carbonyl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate
将上述粗品44c(0.8g)溶于15mL DCE中，依次加入4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(666mg,2.86mmol)以及1.0mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.72mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入60mL饱和碳酸氢钠溶液，用200mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸 钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得44d(1.0g，从化合物44b算两步收率：74％)。
LCMS m/z＝555.4[M+1]
+
第四步：9-([1,4'-联哌啶]-4-基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(44e)
tert-butyl 9-([1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate
将44d(0.6g,1.08mmol)溶解在10mL甲醇中，加入0.2g 10％Pd/C，置于氢气球氛围下室温搅拌3h。将反应体系抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品44e(0.46g)。
LCMS m/z＝421.3[M+1]
+
第五步：9-(1'-(4-((4-(2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(44f)
tert-butyl 9-(1'-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(100mg，0.25mmol)溶解于20mL DMF中，依次加入上述粗品44e(126mg)与固体碳酸氢钾(50mg，0.50mmol)，升温至60℃反应3h。将反应体系冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得44f(80mg，从化合物9d算收率：41％)。
LCMS m/z＝782.4[M+1]
+
第六步：3-(2-(4-((2-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(44g)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(4-(2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将44f(80mg,0.10mmol)溶解到10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压 浓缩，得粗品44g的三氟乙酸盐(0.10g)。
LCMS m/z＝682.5[M+1]
+
第七步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物44)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品44g的三氟乙酸盐(0.1g)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(42mg,0.50mmol)，室温搅拌10min，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(55mg，0.20mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，收集固体，用10mL水洗涤，固体用50mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物44的三氟乙酸盐(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.39(d,1H),7.87–7.82(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.55–7.50(m,1H),7.38–7.32(m,1H),7.30–7.21(m,1H),7.20–7.09(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.75(d,1H),5.06(dd,1H),4.98(s,2H),4.90–4.75(m,2H),3.75–3.25(m,10H),3.15–2.75(m,7H),2.70–2.51(m,2H),2.50–2.46(m,2H),2.45–2.21(m,2H),2.16–1.72(m,9H),1.70–1.22(m,10H).
LCMS m/z＝938.4[M+1]
+.
实施例45：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物45)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：7-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(45a)
tert-butyl 7-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(0.25g,0.63mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.22g,0.97mmol)和固体碳酸氢钾(0.16g,1.60mmol),加热至60℃搅拌2h。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝99:1)得45a(0.249g，收率：67％)。
第二步：3-(2-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯甲腈(45b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroaceate
将45a(0.249g，0.42mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得粗品45b的三氟乙酸盐(0.26g)。
第三步：4-((7-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45c)
tert-butyl 4-((7-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品45b的三氟乙酸盐(0.13g)溶解在5mL二氯甲烷中，加入固体碳酸氢钠(0.11g,1.30mmol)，室温搅拌0.5h后，向反应体系中分别加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.064g,0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g,0.52mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得45c(0.16g，从化合物45a算两步收率：>99％)。
LCMS m/z＝685.3[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(45d)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(piperidin-4-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将45c(0.16g，0.23mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得粗品45d的三氟乙酸盐(0.20g)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物45)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
向反应瓶中依次加入上述粗品45d的三氟乙酸盐(0.20g)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.14g,0.51mmol)以及二异丙基乙基胺(0.21mL)，加入5mL二甲基亚砜后升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物45的三氟乙酸盐(67mg)。向化合物45的三氟乙酸盐(40mg)中加入二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)，再加入5mL氨水，室温搅拌5min后，分离出有机相，用二氯甲烷萃取水相(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物45(25mg，从化合物45c算两步收率：22％)
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(d,1H),7.66(d,1H),7.46–7.40(m,2H),7.39–7.34(m,1H),7.28(d, 1H),7.12–7.00(m,3H),6.92–6.83(m,2H),6.68(d,1H),4.99–4.88(m,3H),4.02–3.87(m,2H),3.82–3.68(m,4H),3.15(br.s,4H),3.03–2.64(m,5H),2.57–2.37(m,2H),2.18–2.08(m,1H),1.94–1.74(m,6H),1.74–1.50(m,7H),1.38–1.23(m,2H).
LCMS m/z＝841.3[M+1]
+.
实施例46：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物46)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：7-(4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(46a)
tert-butyl 7-(4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
将上述粗品34c的三氟乙酸盐(120mg)溶于15mL DCE中，加入固体碳酸氢钠(54mg，0.64mmol)，室温搅拌20min后，依次加入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(77mg,0.32mmol)以及0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8:1)，得46a(60mg，从化合物34b算两步收率：52％)。
LCMS m/z＝754.4[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(4-(1-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(46b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(4-(1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4- yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将46a(60mg,0.08mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品46b的三氟乙酸盐(75mg)。
LCMS m/z＝654.4[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物46)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品46b的三氟乙酸盐(75mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(35mg,0.42mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(45mg，0.16mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，收集固体，用10mL水洗涤，固体用50mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物46的三氟乙酸盐(8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.50–8.41(m,1H),7.87–7.82(m,1H),7.69–7.61(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.21–7.11(m,2H),6.99–6.91(m,2H),6.88–6.80(m,1H),6.80–6.72(m,1H),6.68–6.60(m,1H),5.12–4.96(m,3H),3.85–3.55(m,6H),3.28–2.78(m,13H),2.70–2.52(m,2H),2.40–2.20(m,2H),2.15–1.85(m,7H),1.70–1.42(m,10H).
LCMS m/z＝910.3[M+1]
+.
实施例47：
3-氯-5-(2-(4-((2-(3-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物47)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((1-(1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47b)
tert-butyl 4-((1-(1-((benzyloxy)carbonyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2020201080)(300mg，1.06mmol)和3-氧杂氮杂环丁-1-甲酸苄酯(307mg，1.5mmol)分别加入到20mL二氯甲烷中，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(317mg，1.5mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到47b(350mg，收率：70％)。
LCMS m/z＝473.3[M+1]
+
第二步：4-((1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47c)
tert-butyl 4-((1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将47b(350mg,0.74mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入100mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温下搅拌16h。将反应体系抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品47c(220mg)。
LCMS m/z＝339.3[M+1]
+
第三步：4-((1-(1-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47d)
tert-butyl 4-((1-(1-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(200mg，0.5mmol)溶于5mL DMF中，依次加入上述粗品47c(220mg)和固体碳酸氢钾(138mg，1.38mmol)，升温至75℃反应4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到47d(280mg，从化合物9d算收率：81％)。
LCMS m/z＝700.3[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(3-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(47e)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将47d(280mg,0.4mmol)溶解在8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9，用30mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品47e(220mg)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(3-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物47)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品47e(110mg)溶于5mL DMSO中，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.1g，0.36mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物47的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.43(d,1H),7.88–7.73(m,2H),7.69–7.61(m,1H),7.57–7.45(m,2H),7.42–7.32(m,1H),7.23–7.12(m,2H),7.00–6.84(m,3H),5.17–4.96(m,3H),4.40–4.08(m,5H),3.77–3.51(m,5H),3.35–2.75(m,10H),2.70–2.51(m,2H),2.30–1.93(m,4H),1.64(s,6H),1.55–1.30(m,2H).
LCMS m/z＝856.3[M+1]
+
实施例48:
3-氯-5-(2-(4-((2-(3-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物48)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品47e(110mg)溶于5mL DMSO中，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.1g，0.36mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物48的三氟乙酸盐(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.43(d,1H),7.88–7.73(m,2H),7.67–7.62(m,1H),7.55–7.51(m,1H),7.50–7.40(m,2H),7.22–7.12(m,2H),7.00–6.92(m,2H),6.88(d,1H),5.11(dd,1H),5.00(s,2H),4.40–4.12(m,5H),4.02–3.61(m,6H),3.46–3.06(m,6H),3.00–2.78(m,3H),2.71–2.52(m,2H),2.30–1.96(m,4H),1.65(s,6H),1.55–1.33(m,2H).
LCMS m/z＝856.3[M+1]
+
实施例49：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物49)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(49a)
tert-butyl 4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(450mg，1.13mmol)溶于10mL DMF中，依次加入上述粗品4-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)(460mg)和固体碳酸氢钾(230mg，2.30mmol)，升温至90℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到49a(500mg，从化合物9d算收率：61％)。
LCMS m/z＝728.3[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(49b)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将49a(280mg,0.385mmol)溶解在2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，得粗品49b的三氟乙酸盐(510mg)。
LCMS m/z＝628.2[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物49)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品49b的三氟乙酸盐(100mg)溶于5mL DMSO中，加入1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(39mg，0.14mmol)，反应于80℃搅拌8h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物49的三氟乙酸盐(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.24(d,1H),7.99(br.s,1H),7.60(d,1H),7.42–7.19(m,4H),7.07–6.91(m,3H),6.87–6.75(m,2H),6.64(d,1H),4.96–4.80(m,3H),3.96–3.66(m,6H),3.00–2.47(m,11H),2.38–2.00(m,4H),1.98–1.68(m,4H),1.68–1.40(m,9H),1.30–1.10(m,4H).
LCMS m/z＝442.8[M/2+1]
+
实施例50：
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物50)的三氟乙酸盐
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetate
第一步：4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(50a)
benzyl 4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将2A(2.0g,4.0mmol)溶解在20mL DCM中，加入20mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品50a(1.2g)。
LCMS m/z＝401.3[M+1]
+
第二步：4-(1-((1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(50b)
benzyl 4-(1-((1-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将上述粗品50a(1.0g)溶解到10mL DMF中，加入固体碳酸钾(0.69g,5.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.585g,3.0mmol)，室温反应12h。将反应液加入到50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:100-1:1)，得50b(0.6g，从化合物2A算两步收率：35％)。
LCMS m/z＝515.2[M+1]
+
第三步：2-(4-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(50c)
tert-butyl 2-(4-((4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetate
将50b(0.6g,1.2mmol)溶于20mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品50c(0.44g)。
LCMS m/z＝381.3[M+1]
+
第四步：2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(50d)
tert-butyl 2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(0.26g,0.65mmol)溶于10ml DMF中，依次加入固体碳酸氢钾(105mg，1.05mmol)以及上述粗品50c(0.25g)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得50d(200mg，从化合物9d算收率：42％)。
LCMS m/z＝742.2[M+1]
+
第五步：2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(50e)的三氟乙酸盐
2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetic acid trifluoroacetate
将50d(200mg,0.27mmol)溶解在2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌12h。将反应液减压浓缩，得粗品50e的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝686.3[M+1]
+
第六步：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物50)的三氟乙酸盐
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin- 2-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetate
将上述粗品50e的三氟乙酸盐(200mg)溶于10mL DMF中，加入DIPEA(250mg,1.93mmol)和HATU(185mg,0.49mmol)，室温搅拌30min后，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(合成方法见J.Med.Chem.2019,62,1420-1442)(170mg，0.38mmol)，室温搅拌16h。向反应液加入30mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物50的三氟乙酸盐(50mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.03–8.88(m,1H),8.40(d,1H),7.62–7.56(m,1H),7.52–7.33(m,6H),7.20–7.12(m,2H),6.97–6.86(m,3H),5.06–4.96(m,3H),4.68–4.52(m,2H),4.48–3.86(m,8H),3.86–3.55(m,6H),3.54–3.34(m,4H),3.25–3.00(m,6H),2.54–2.40(m,5H),2.35–1.91(m,7H),1.79–1.46(m,11H),1.13–0.98(m,9H).
LCMS m/z＝371.7[M/3+1]
+
实施例51：
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物51)的三氟乙酸盐
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetate
第一步：4-((1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(51a)
benzyl 4-((1-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将上述粗品11b(1.0g)溶解到10mL DMF中，加入固体碳酸钾(0.69g,5.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.61g,3.13mmol)，室温反应12h。将反应液加入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:100-1:1)，得51a(0.6g，从化合物11a算两步收率：45％)。
LCMS m/z＝432.3[M+1]
+
第二步：2-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(51b)
tert-butyl 2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)acetate
将51a(0.6g,1.4mmol)溶于20mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品51b(0.41g)。
LCMS m/z＝298.3[M+1]
+
第三步：2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(51c)
tert-butyl 2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(0.33g,0.83mmol)溶于10mL DMF 中，依次加入固体碳酸氢钾(105mg，1.05mmol)以及上述粗品51b(0.25g)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得51c(200mg，从化合物9d算收率：37％)。
LCMS m/z＝659.2[M+1]
+
第四步：2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(51d)的三氟乙酸盐
2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetic acid trifluoroacetate
将51c(200mg,0.3mmol)溶解在2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌12h。将反应液减压浓缩，得粗品51d的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝603.2[M+1]
+
第五步：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物51)的三氟乙酸盐
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetate
将上述粗品51d的三氟乙酸盐(200mg)溶于10mL DMF中，加入DIPEA(250mg,1.93mmol)和HATU(185mg,0.49mmol)，室温搅拌30min后，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(合成方法见J.Med.Chem.2019,62,1420-1442)(170mg，0.38mmol)，室温搅拌16h。向反应液加入30mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物51的三氟乙酸盐(45mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.01–8.92(m,1H),8.45–8.33(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.53–7.34 (m,6H),7.20–7.10(m,2H),6.98–6.84(m,3H),5.07–4.97(m,3H),4.69–4.54(m,2H),4.50–4.35(m,1H),4.12–2.90(m,18H),2.53–2.45(m,3H),2.44–2.07(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.84–1.46(m,11H),1.14–0.98(m,9H).
LCMS m/z＝344.0[M/3+1]
+
实施例52：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物52)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(1-(1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(52b)
benzyl 4-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(52a)(合成方法见WO2019195609)(310mg，0.83mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，将残留物用5mL四氢呋喃溶解，加入固体碳酸氢钠(210mg,2.5mmol)，室温搅拌30min后，加入3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.89mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(700mg，3.3mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用40mL二氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到52b(291mg,收率：77％)。
LCMS m/z＝459.3[M+1]
+
第二步：3-(3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(52c)
tert-butyl 3-(3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将52b(0.15g,0.33mmol)溶解到5mL甲醇中，加入15mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应4h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，将残留物用5mL DMF溶解，加入固体碳酸氢钾(62mg,0.62mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(120mg,0.30mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入80mL水，用90mL乙酸乙酯萃取，有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得52c(64mg，从化合物9d算收率：31％)。
LCMS m/z＝686.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(哌啶-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(52d)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(piperidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将52c(96mg，0.14mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品52d的三氟乙酸盐(110mg)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物52)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品52d的三氟乙酸盐(110mg)溶于11mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(59mg,0.70mmol)，加入0.15mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(46mg，0.17mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物52的三氟乙酸盐(39mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.90(br.s,1H),8.36(d,1H),7.66(d,1H),7.48–7.26(m,4H),7.14–7.02(m,3H),6.93–6.82(m,3H),5.02–4.90(m,3H),4.66–4.46(m,4H),4.28–4.04(m,5H),3.94–3.81(m,1H),3.71–3.58(m,1H),3.50–3.38(m,1H),3.22–2.65(m,9H),2.20–1.90(m,3H),1.75–1.55(m,8H).
LCMS m/z＝842.5[M+1]
+.
实施例53：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物53)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-(3-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(53a)
tert-butyl 2-(3-(4-((benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将52a(合成方法见WO2019195609)(310mg，0.83mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，残留物用5mL四氢呋喃溶解，加入固体碳酸氢钠(210mg,2.5mmol)，室温搅拌30min后，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(400mg,1.67mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(700mg，3.3mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用40mL二氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到53a(301mg,收率：73％)。
LCMS m/z＝499.3[M+1]
+
第二步：2-(3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(53b)
tert-butyl 2-(3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将53a(0.13g,0.26mmol)溶解到5mL甲醇中，加入13mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应4h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，将残留物用5mL DMF溶解，加入固体碳酸氢钾(51mg,0.51mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(100mg,0.25mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入80mL水，用90mL乙酸乙酯萃取，有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得53b(51mg，收率：27％)。
LCMS m/z＝726.3[M+1]
+
第三步：3-(2-(4-((2-(4-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(53c)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(4-(1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将53b(50mg，0.07mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品53c的三氟乙酸盐(66mg)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物53)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品53c的三氟乙酸盐(66mg)溶于5mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(29mg,0.35mmol)，加入0.10mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(23mg，0.083mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。 梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物53的三氟乙酸盐(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.38(d,1H),8.01(br.s,1H),7.68(d,1H),7.47–7.42(m,2H),7.36–7.32(m,1H),7.29–7.26(m,1H),7.15–7.00(m,3H),6.93–6.83(m,3H),5.00–4.88(m,3H),4.60–3.95(m,9H),3.45–3.28(m,4H),3.10–2.65(m,8H),2.34–2.22(m,2H),2.18–1.99(m,3H),1.81–1.70(m,4H),1.65(s,6H).
LCMS m/z＝882.7[M+1]
+.
实施例54：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物54)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(54a)
benzyl 4-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(52a)(合成方法见WO2019195609)(110mg，0.29mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，将残留物用5mL四氢呋喃溶解，加入固体碳酸氢钠(71mg,0.84mmol)，室温搅拌30min后，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.55mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(240mg，1.13mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用40mL二氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到54a(78mg,收率：59％)。
LCMS m/z＝459.3[M+1]
+
第二步：4-(3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54b)
tert-butyl 4-(3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将54a(0.12g,0.26mmol)溶解到5mL甲醇中，加入20mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应4h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，将残留物用5mL DMF溶解，加入固体碳酸氢钾(54mg,0.54mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(110mg,0.28mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入80mL水，用90mL乙酸乙酯萃取，有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得54b(82mg，从化合物9d算收率：43％)。
LCMS m/z＝686.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(54c)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(piperidin-4-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将54b(67mg，0.098mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品54c的三氟乙酸盐(78mg)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物54)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品54c的三氟乙酸盐(78mg)溶于6mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(41mg,0.49mmol)，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(32mg，0.12mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到化合物54(21mg,从化合物54b算两步收率：25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),8.16–8.09(m,1H),7.66(d,1H),7.46–7.40(m,2H),7.39– 7.34(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.14–7.00(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.72(d,1H),4.98–4.88(m,3H),3.92–3.72(m,6H),3.66–3.44(m,2H),3.17–2.65(m,8H),2.48–2.30(m,5H),2.20–2.06(m,1H),1.91–1.76(m,2H),1.65(s,6H),1.53–1.38(m,2H).
LCMS m/z＝842.3[M+1]
+.
实施例55：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚基-5-基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物55)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(55a)
benzyl 4-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(52a)(合成方法见WO2019195609)(310mg，0.83mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，将残留物用5mL四氢呋喃溶解，加入固体碳酸氢钠(210mg,2.5mmol)，室温搅拌30min后，加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg,1.67mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(700mg，3.3mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用40mL二氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到55a(321mg,收率：87％)。
LCMS m/z＝445.3[M+1]
+
第二步：3-(3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55b)
tert-butyl 3-(3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
将55a(0.143g,0.32mmol)溶解到5mL甲醇中，加入20mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应4h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，将残留物用5mL DMF溶解，加入固体碳酸氢钾(64mg,0.64mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(130mg,0.33mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入80mL水，用90mL乙酸乙酯萃取，有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得55b(101mg，从化合物9d算收率：46％)。
LCMS m/z＝672.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(吡咯烷-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(55c)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(pyrrolidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将55b(100mg，0.15mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品55c的三氟乙酸盐(118mg)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚基-5-基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物55)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品55c的三氟乙酸盐(118mg)溶于10mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(63mg,0.75mmol)，加入0.15mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物55的三氟乙酸盐(36mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.47–8.32(m,2H),7.68(d,1H),7.48–7.42(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.16–7.04(m,2H),6.98–6.82(m,4H),6.75–6.66(m,1H),5.01–4.89(m,3H),4.70–4.47(m,4H),4.36–4.05(m,6H),3.80–3.64(m,2H),3.60–3.44(m,2H),3.14–2.96(m,4H),2.96–2.66(m,3H),2.51–2.36(m,1H),2.30–2.10(m,2H),1.65(s,6H).
LCMS m/z＝828.3[M+1]
+.
实施例56：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基))-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物56)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(56a)
benzyl 4-(1-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(52a)(合成方法见WO2019195609)(110mg，0.29mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，残留物用5mL四氢呋喃溶解，加入固体碳酸氢钠(71mg,0.85mmol)，室温搅拌30min后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.28mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(240mg，1.13mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用40mL二氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到56a(88mg,收率：64％)。
LCMS m/z＝473.4[M+1]
+
第二步：4-((3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56b)
tert-butyl 4-((3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将56a(0.200g,0.42mmol)溶解到5mL甲醇中，加入20mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应4h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，将残留物用5mL DMF溶解，加入固体碳酸氢钾(84mg,0.84mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(170mg,0.43mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入80mL水，用90mL乙酸乙酯萃取，有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得56b(98mg，从化合物9d算收率：33％)。
LCMS m/z＝700.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(56c)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将56b(91mg，0.13mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品56c的三氟乙酸盐(85mg)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基))-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物56)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品56c的三氟乙酸盐(85mg)溶于6mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(55mg,0.65mmol)，加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(43mg，0.16mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。 梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物56的三氟乙酸盐(41mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.38(d,1H),8.27(br.s,1H),7.69(d,1H),7.44(d,2H),7.36–7.32(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.14–7.00(m,3H),6.94–6.83(m,3H),5.01–4.88(m,3H),4.70–4.50(m,4H),4.40–4.05(m,5H),4.00–3.85(m,2H),3.25–3.15(m,2H),3.10–2.65(m,9H),2.20–2.07(m,1H),2.00–1.79(m,3H),1.65(s,6H),1.50–1.30(m,2H).
LCMS m/z＝856.3[M+1]
+.
实施例57：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物57)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-(1-((1-(1-叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(57a)
benzyl 4-(1-((1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(52a)(合成方法见WO2019195609)(301mg，0.80mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，将残留物用5mL四氢呋喃溶解，加入固体碳酸氢钠(200mg,2.38mmol)，室温搅拌30min后，加入3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.62mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(680mg，3.2mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用40mL二氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到57a(325mg，收率：91％)。
LCMS m/z＝445.3[M+1]
+
第二步：3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(57b)
tert-butyl 3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将57a(0.170g,0.38mmol)溶解到5mL甲醇中，加入17mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应4h。将反应液过滤，将滤液并减压浓缩，将残留物用10mL DMF溶解，加入固体碳酸氢钾(76mg,0.76mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(150mg,0.38mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入80mL水，用90mL乙酸乙酯萃取，有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得57b(128mg，从化合物9d算收率：50％)。
LCMS m/z＝672.3[M+1]
+
第三步：3-(2-(4-((2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(57c)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(4-(1-(azetidin-3-ylmethyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将57b(128mg，0.19mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品57c的三氟乙酸盐(130mg)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物57)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品57c的三氟乙酸盐(130mg)溶于10mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(80mg,0.95mmol)，加入0.20mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(63mg，0.23mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。 梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物57的三氟乙酸盐(53mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.64(br.s,1H),8.38(d,1H),7.64(d,1H),7.48–7.40(m,2H),7.37–7.31(m,1H),7.15–7.05(m,2H),6.97–6.80(m,3H),6.77–6.67(m,1H),6.55–6.44(m,1H),5.03–4.88(m,3H),4.65–4.50(m,4H),4.41–4.05(m,7H),3.84–3.73(m,2H),3.65–3.53(m,2H),3.15–2.94(m,5H),2.94–2.65(m,3H),2.20–2.02(m,1H),1.65(s,6H).
LCMS m/z＝828.5[M+1]
+.
实施例58：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物58)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷基-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(58a)
benzyl 4-(1-((1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(52a)(合成方法见WO2019195609)(120mg，0.32mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，将残留物用5mL四氢呋喃溶解，加入固体碳酸氢钠(81mg,0.96mmol)，室温搅拌30min后，加入3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64mg,0.32mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(270mg，1.27mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用40mL二氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到58a(130mg，收率：89％)。
LCMS m/z＝459.2[M+1]
+
第二步：3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58b)
tert-butyl 3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将58a(0.130g,0.28mmol)溶解到5mL甲醇中，加入13mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应4h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，将残留物用5mL DMF溶解，加入固体碳酸氢钾(56mg,0.56mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(110mg,0.28mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，缓慢加入80mL水，用90mL乙酸乙酯萃取，有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得58b(78mg，从化合物9d算收率：41％)。
LCMS m/z＝686.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(吡咯烷-3-基甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(58c)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(pyrrolidin-3-ylmethyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将58b(75mg，0.11mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品58c的三氟乙酸盐(88mg)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物58)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品58c的三氟乙酸盐(88mg)溶于5mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(46mg,0.55mmol)，加入0.15mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(36 mg，0.13mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物58的三氟乙酸盐(24mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.35(d,1H),7.61(d,1H),7.44(d,2H),7.38–7.32(m,1H),7.28–7.23(m,1H),7.14–7.06(m,2H),6.94–6.78(m,4H),6.66–6.52(m,1H),5.01–4.88(m,3H),4.65–4.46(m,2H),4.44–4.23(m,2H),4.17–3.90(m,5H),3.65–3.20(m,5H),3.18–3.05(m,1H),2.97–2.68(m,7H),2.68–2.50(m,1H),2.36–2.22(m,1H),2.20–2.06(m,1H),1.90–1.72(m,1H),1.65(s,6H).
LCMS m/z＝842.5[M+1]
+.
实施例59：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7,7'-二氮杂[2,7'-双螺[3.5]壬]-2'-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物59)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7,7'-diaza[2,7'-bispiro[3.5]nonan]-2'-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(59b)
tert-butyl 2-(4-((benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将哌嗪-1-甲酸苄酯(59a)(2.2g，10mmol)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.4g，10mmol)加入到100mL二氯甲烷中，室温反应2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，10mmol)，室温反应12 h。向反应液中加入100mL二氯甲烷和100mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:10-1:1)，得到59b(4g，收率：90％)。
LCMS m/z＝444.3[M+1]
+
第二步：2-(哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(59c)
tert-butyl 2-(piperazin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将59b(4g,9mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入0.5g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品59c(2.5g)。
LCMS m/z＝310.2[M+1]
+
第三步：2-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(59d)
tert-butyl 2-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(740mg，1.86mmol)溶于15mL DMF中，依次加入上述粗品59c(760mg)和固体碳酸氢钾(690mg，6.9mmol)，升温至75℃反应4h。将反应液冷却到室温，加入60mL水，用60mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到59d(1000mg，从化合物9d算收率：80％)。
LCMS m/z＝671.3[M+1]
+
第四步：3-(2-(4-((2-(4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(59e)
3-(2-(4-((2-(4-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile
将59d(1000mg,1.49mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品59e(800mg)。
LCMS m/z＝571.3[M+1]
+
第五步：2'-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,7'-二氮杂[2,7'-双螺[3.5]壬烷]-7-甲酸叔丁酯(59f)
tert-butyl 2'-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-7,7'-diaza[2,7'-bispiro[3.5]nonane]-7-carboxylate
将上述粗品59e(97mg)加入到10mL 1,2-二氯乙烷中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(72mg，0.3mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg,0.3mmol)，室温反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到59f(90mg，从化合物59d算两步收率：65％)。
LCMS m/z＝794.4[M+1]
+
第六步：3-(2-(4-((2-(4-(7,7'-二氮杂[2,7'-二氮杂螺[3.5]壬]-2'-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(59g)
3-(2-(4-((2-(4-(7,7'-diaza[2,7'-bispiro[3.5]nonan]-2'-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile
将59f(90mg，0.11mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品59g(80mg)。
第七步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7,7'-二氮杂[2,7'-双螺[3.5]壬]-2'-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物59)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7,7'-diaza[2,7'-bispiro[3.5]nonan]-2'-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品59g(80mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异 吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物59的三氟乙酸盐(32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.06(s,1H),8.47(d,1H),7.86–7.82(m,1H),7.69–7.61(m,2H),7.54–7.49(m,1H),7.37–7.22(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.98–6.91(m,2H),6.86(d,1H),5.11–4.98(m,3H),4.90–4.55(m,2H),3.85–3.66(m,2H),3.50–3.36(m,4H),3.36–3.18(m,2H),2.98–2.72(m,3H),2.71–2.50(m,7H),2.41–2.29(m,1H),2.26–2.11(m,4H),2.07–1.95(m,4H),1.95–1.86(m,1H),1.85–1.69(m,3H),1.69–1.57(m,11H).
LCMS m/z＝475.8[M/2+1]
+
实施例60：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物60)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((2-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60a)
tert-butyl 4-((2-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品59e(90mg)加入到10mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.3mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg,0.3mmol)，室温反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到60a(90mg，从化合物59d算两步收率：70％)。
LCMS m/z＝768.5[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(7-(哌啶-4-基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(60b)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(7-(piperidin-4-ylmethyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将60a(90mg，0.12mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品60b(72mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物60)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品60b(72mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物60的三氟乙酸盐(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.46(d,1H),7.87–7.83(m,1H),7.71–7.62(m,2H),7.55–7.50(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.30–7.22(m,1H),7.21–7.13(m,2H),7.00–6.82(m,3H),5.13–4.98(m,3H),4.85–4.65(m,2H),4.17–4.00(m,2H),3.85–3.70(m,2H),3.55–3.35(m,5H),3.35–3.15(m,2H),3.10–2.75(m,9H),2.70–2.53(m,2H),2.41–2.28(m,1H),2.21–1.96(m,4H),1.92–1.70(m,5H),1.64(s,6H),1.37–1.17(m,2H).
LCMS m/z＝462.8[M/2+1]
+
实施例61：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物61)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(61a)
benzyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将哌嗪-1-甲酸苄酯(59a)(6.6g，30mmol)和3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g，32.4mmol)加入到100mL二氯甲烷中，室温反应2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.0g，33mmol)，室温反应12h。向反应液中加入100mL二氯甲烷和100mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:10-1:1)，得到61a(9.0g，收率：77％)。
LCMS m/z＝390.3[M+1]
+
第二步：3-(哌嗪-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61b)
tert-butyl 3-(piperazin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
将61a(9.0g,23.11mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入0.5g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品61b(5.5g)。
LCMS m/z＝256.3[M+1]
+
第三步：3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61c)
tert-butyl 3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(1.6g，4.02mmol)溶于25mL DMF中，依次加入上述粗品61b(1.3g)和固体碳酸氢钾(1.1g，11.0mmol)，升温至75℃反应4h。将反应液冷却到室温，加入80mL水，用80mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到61c(1.35g，从化合物9d算收率：54％)。
LCMS m/z＝617.3[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(61d)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将61c(1.35g,2.2mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品61d(950mg)。
LCMS m/z＝517.3[M+1]
+
第五步：3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(61e)
tert-butyl 3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品61d(90mg)加入到10mL 1,2-二氯乙烷中，加入3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.2mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，室温反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到61e(100mg，从化合物61c算两步收率：70％)。
LCMS m/z＝686.4[M+1]
+
第六步：3-(2-(4-((2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(61f)
3-(2-(4-((2-(4-(1-(azetidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile
将61e(100mg，0.15mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品61f(90mg)。
第七步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物61)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品61f(90mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物61的三氟乙酸盐(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.42(d,1H),7.88–7.82(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.20–7.14(m,2H),6.99–6.90(m,2H),6.84–6.76(m,2H),6.68(dd,1H),5.11–4.96(m,3H),4.27–4.15(m,2H),3.94–3.75(m,6H),3.24–3.10(m,5H),3.00–2.76(m,5H),2.70–2.51(m,3H),2.31–1.93(m,5H),1.64(s,6H).
LCMS m/z＝842.2[M+1]
+
实施例62：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物62)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62a)
tert-butyl 3-((3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将上述粗品61d(90mg)加入到10mL 1,2-二氯乙烷中，加入3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.2mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，室温反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到62a(110mg，从化合物61c算两步收率：75％)。
LCMS m/z＝700.4[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(62b)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(pyrrolidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将62a(110mg，0.16mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品62b(108mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物62)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品62b(108mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物62的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.44(d,1H),7.88–7.81(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.21–7.13(m,2H),6.99–6.91(m,3H),6.87–6.78(m,2H),5.11–4.97(m,3H),4.00–3.76(m,9H),3.75–3.65(m,1H),3.62–3.50(m,1H),3.50–3.29(m,3H),3.27–3.17(m,1H),3.17–2.96(m,4H),2.96–2.68(m,2H),2.65–2.51(m,2H),2.41–2.10(m,3H),2.10–1.98(m,1H),1.92–1.75(m,1H),1.64(s,6H).
LCMS m/z＝428.8[M/2+1]
+
实施例63：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物63)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((3-(4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(63a)
tert-butyl 4-((3-(4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品61d(90mg)加入到10mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.2mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，室温反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到63a(100mg，从化合物61c算两步收率：67％)。
LCMS m/z＝714.4[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(63b)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将63a(100mg，0.14mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品63b(98mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物63)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品63b(98mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物63的三氟乙酸盐(18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.43(d,1H),7.90–7.77(m,1H),7.72–7.59(m,2H),7.55–7.47(m,1H),7.38–7.32(m,1H),7.31–7.23(m,1H),7.21–7.13(m,2H),6.99–6.90(m,2H),6.84–6.77(m,1H),5.13–4.93(m,3H),4.17–4.04(m,2H),4.00–3.81(m,4H),3.50–3.35(m,5H),3.19–2.80(m,9H),2.65–2.51(m,2H),2.36–2.16(m,2H),2.12–1.96(m,2H),1.90–1.78(m,2H),1.64(s,6H),1.40–1.15(m,2H).
LCMS m/z＝435.8[M/2+1]
+
实施例64：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物64)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(64a)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-oxopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(550mg，1.38mmol)溶于15mL DMF中，依次加入哌啶-4-酮(200mg，2.02mmol)和固体碳酸氢钾(414mg，4.14mmol)，升温至70℃搅拌2h。将反应液冷却到室温，加入100mL水，用50mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到64a(300mg，从化合物9d算收率：47％)。
LCMS m/z＝461.2[M+1]
+
第二步：3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(64c)
tert-butyl 3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(64b)(合成方法见WO2019195609)(350mg，1.45mmol)溶于10mL DMSO中，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(552mg，2.0mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入200mL水析出固体，抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到64c(300mg，收率：42％)。
第三步：5-(4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(64d)
5-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将64c(300mg,0.60mmol)溶解在8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9.0，水相用30mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品64d(258mg)。
LCMS m/z＝398.2[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物64)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将64a(100mg，0.22mmol)和上述粗品64d(258mg)分别加入到20mL 1,2-二氯乙烷和2mL DMSO的混合溶剂中，加入1mL三乙胺，室温反应2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.3mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物64的三氟乙酸盐(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),8.39(d,1H),7.86–7.81(m,1H),7.72(d,1H),7.67–7.62(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.44–7.38(m,1H),7.35–7.28(m,1H),7.21–7.13(m,2H),6.98–6.91(m,2H),6.75(d,1H),5.08(dd,1H),4.99(s,2H),4.82–4.69(m,2H),4.32–4.11(m,4H),3.58–3.38(m,5H),2.98–2.80(m,3H),2.73–2.51(m,7H),2.10–1.93(m,3H),1.73–1.55(m,6H),1.36–1.19(m,2H).
LCMS m/z＝842.5[M+1]
+
实施例65：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物65)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(65b)
tert-butyl 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(65a)(合成方法见WO2018071606)(400mg，1.57mmol)溶于10mL DMSO中，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(552mg，2.0mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入200mL水析出固体，抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到65b(250mg，收率：31％)。
LCMS m/z＝512.3[M+1]
+
第二步：4-(4-(氮杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(65c)
4-(4-(azetidin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将65b(250mg,0.49mmol)溶解在8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9.0，水相用30mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品65c(192mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物65)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将64a(100mg，0.22mmol)和上述粗品65c(192mg)分别加入20mL二氯乙烷和2mL DMSO的混合溶剂中，加入1mL三乙胺，常温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.3mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物65的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.40(d,1H),7.86–7.82(m,1H),7.82–7.75(m,1H),7.67–7.62(m,1H),7.55–7.51(m,1H),7.49(d,1H),7.43(d,1H),7.21–7.13(m,2H),6.99–6.91(m,2H),6.75(d,1H),5.11(dd,1H),4.99(s,2H),4.82–4.70(m,2H),4.42–4.00(m,4H),3.80–3.20(m,12H),2.99–2.82(m,3H),2.68–2.45(m,2H),2.12–1.92(m,3H),1.64(s,6H),1.36–1.19(m,2H).
LCMS m/z＝856.4[M+1]
+
实施例66：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物66)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(66a)
benzyl 4-((1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将哌嗪-1-甲酸苄酯(59a)(8.8g，40mmol)和3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.0g，40mmol)加入到100mL二氯甲烷中，室温反应2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.4g，40mmol)，室温反应12h。向反应液中加入100mL二氯甲烷和100mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:10-1:1)，得到66a(15.5g，收率：96％)。
LCMS m/z＝404.2[M+1]
+
第二步：3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66b)
tert-butyl 3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将66a(15.5g,38.4mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入2g 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品66b(10.0g)。
LCMS m/z＝270.3[M+1]
+
第三步：3-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66c)
tert-butyl 3-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(660mg，1.66mmol)溶于15mL DMF中，依次加入上述粗品66b(540mg)和固体碳酸氢钾(414mg，4.14mmol)，升温至75℃反应4h。将反应液冷却到室温，加入60mL水，用60mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到66c(720mg，从化合物9d算收率：69％)。
LCMS m/z＝631.1[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(66d)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将66c(720mg,1.14mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9.0，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品66d(550mg)。
LCMS m/z＝531.3[M+1]
+
第五步：2-(3-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(66e)
tert-butyl 2-(3-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将上述粗品66d(90mg)加入到10mL 1,2-二氯乙烷中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(72mg，0.3mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg,0.3mmol)，室温反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到66e(80mg，从化合物66c算两步收率：57％)。
LCMS m/z＝754.4[M+1]
+
第六步：3-(2-(4-((2-(4-((1-(7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(66f)
3-(2-(4-((2-(4-((1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile
将66e(80mg，0.11mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品66f(75mg)。
第七步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物66)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品66f(75mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物66的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.47(d,1H),7.87–7.81(m,1H),7.70–7.61(m,2H),7.55–7.50(m,1H),7.40–7.30(m,1H),7.30–7.22(m,1H),7.22–7.12(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.86(d,1H),5.13–4.95(m,3H),3.96–3.60(m,6H),3.48–3.36(m,4H),3.36–3.16(m,5H),3.16–3.03(m,1H),3.03–2.70(m,3H),2.66–2.50(m,6H),2.32–2.14(m,2H),2.07–1.93(m,3H),1.76–1.52(m,10H).
LCMS m/z＝455.9[M/2+1]
+
实施例67：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物67)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-3-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-(3-((4-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(67a)
tert-butyl 3-(3-((4-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品66d(90mg)加入到10mL 1,2-二氯乙烷中，加入3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.3mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg,0.3mmol)，室温反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到67a(70mg，从化合物66c算两步收率：53％)。
LCMS m/z＝714.3[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1-(哌啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(67b)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1-(piperidin-3-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将67a(70mg，0.098mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品67b(59mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物67)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-3-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品67b(59mg)溶于5mL DMSO中，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(50mg，0.18mmol)，反应于85℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物67的三氟乙酸盐(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),8.44(d,1H),7.87–7.82(m,1H),7.73(d,1H),7.68–7.62(m,1H),7.55–7.51(m,1H),7.49–7.43(m,1H),7.40–7.33(m,1H),7.22–7.12(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.88–6.77(m,1H),5.14–5.04(m,1H),5.01(s,2H),4.25–4.10(m,1H),3.97–3.80(m,1H),3.45–2.70(m,20H),2.67–2.52(m,2H),2.45–2.10(m,2H),2.09–1.96(m,1H),1.95–1.81(m,1H),1.80–1.50(m,8H).
LCMS m/z＝435.7[M/2+1]
+
实施例68：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物68)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(68a)
tert-butyl 9-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(1.7g，4.28mmol)溶于20mL DMF中，依次加入3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.1g，4.32mmol)和固体碳酸氢钾(0.87g，8.70mmol)，升温至75℃反应4h。将反应液冷却到室温，加入30mL水，用60mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到68a(2.1g，收率：80％)。
第二步：4-((9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68b)
tert-butyl 4-((9-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将68a(400mg,0.65mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入10mL四氢呋喃和固体碳酸氢钠(160mg,1.90mmol)，室温搅拌0.5h后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg,1.31mmol)，室温搅拌0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(690mg，3.26mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用100mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到68b(312mg,收率：67％)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物68)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将68b(240mg，0.34mmol)溶于5mL DCM,加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h，减压浓缩后得到油状物，将油状物溶于8mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(110mg,1.31mmol)，室温搅拌0.5h后，加入0.28mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(140mg，0.51mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入20mL水析出大量黄色固体，抽滤，将黄色固体溶于50mL二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂中，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到化合物68(85mg，从化合物68b算收率：29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.32(d,1H),7.86–7.81(m,1H),7.68–7.61(m,2H),7.54–7.49(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.22(dd,1H),7.19–7.12(m,2H),6.97–6.90(m,2H),6.64(d,1H),5.06(dd,1H),4.96(s,2H),4.10–3.94(m,2H),3.80–3.62(m,4H),3.04–2.80(m,3H),2.70–2.51(m,2H),2.46– 2.24(m,4H),2.23–2.07(m,2H),2.07–1.93(m,1H),1.90–1.72(m,3H),1.64(s,6H),1.57–1.45(m,4H),1.45–1.36(m,4H),1.20–1.06(m,2H).
LCMS m/z＝869.3[M+1]
+
实施例69：
3-氯-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物69)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(69a)
tert-butyl-2-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(0.25g,0.63mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.22g,0.97mmol)和固体碳酸氢钾(0.16g,1.60mmol)，升温至60℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝99:1)，得到69a(0.26g，收率：70％)。
第二步：3-(2-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯甲腈(69b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将69a(0.26g，0.44mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得粗品69b的三氟乙酸盐(0.26g)。
第三步：4-((2-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(69c)
tert-butyl 4-((2-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品69b的三氟乙酸盐(0.12g)溶解在5mL二氯甲烷中，加入固体碳酸氢钠(0.11g,1.31mmol)，室温搅拌0.5h后，分别加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.064g,0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g,0.52mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得69c(0.17g，从化合物69a算两步收率：>99％)。
LCMS m/z＝685.3[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(69d)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-(piperidin-4-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将69c(0.17g,0.25mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，得粗品69d的三氟乙酸盐(0.18g)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物69)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
向反应瓶中分别加入粗品69d的三氟乙酸盐(0.18g)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.20g,0.72mmol)和二异丙基乙基胺(0.3mL)，加入5mL DMSO，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物69的三氟乙酸盐(58mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.36(d,1H),7.87–7.82(m,1H),7.71–7.62(m,2H),7.55–7.50(m,1H),7.39–7.33(m,1H),7.31–7.23(m,1H),7.21–7.12(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.76(d,1H),5.07(dd,1H),4.96(s,2H),4.15–4.03(m,2H),3.88(s,2H),3.81(s,2H),3.55–3.40(m,2H),3.10–2.80(m,7H),2.70–2.51(m,2H),2.23–1.90(m,6H),1.90–1.77(m,2H),1.64(s,6H),1.37–1.20(m,2H).
LCMS m/z＝841.3[M+1]
+.
实施例70：3-氯-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物70)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-((2-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(70a)
tert-butyl 3-((2-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品69b的三氟乙酸盐(0.12g)溶解在5mL二氯甲烷中，加入固体碳酸氢钠(0.11g,1.31mmol)，室温搅拌0.5h后，分别加入3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.046g,0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g,0.52mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得70a(0.16g，从化合物69a算两步收率：>99％)。
LCMS m/z＝657.3[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(7-(氮杂环丁-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯甲腈(70b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(7-(azetidin-3-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将70a(0.16g,0.24mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，得粗品70b的三氟乙酸盐(0.20g)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物70)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
向反应瓶中分别加入上述粗品70b的三氟乙酸盐(0.20g)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.20g,0.72mmol)和二异丙基乙基胺(0.3mL)，加入5mL DMSO，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物70的三氟乙酸盐(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.36(d,1H),7.88–7.80(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.56–7.48(m,1H),7.21–7.13(m,2H),6.98–6.88(m,2H),6.84–6.63(m,3H),5.06(dd,1H),4.97(s,2H),4.31–4.20(m,2H),3.96–3.74(m,6H),3.54–3.35(m,4H),3.35–3.22(m,1H),3.10–2.80(m,3H),2.71–2.50(m,2H),2.20–1.82(m,5H),1.64(s,6H).
LCMS m/z＝813.3[M+1]
+.
实施例71：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物71)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(1-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品3-(2-(4-((2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯甲腈(9f)(70mg)溶于4mL无水四氢呋喃中，加入固体碳酸氢钠(25mg,0.30mmol)，室温搅拌10min后，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(合成方法见WO2020113233)(42mg，0.15mmol)和0.02mL醋酸，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.15mmol)，室温反应16h。向反应液中加入固体碳酸氢钠(100mg)，室温搅拌15min后，过滤，将滤液减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物71的三氟乙酸盐(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),8.46(d,1H),7.87–7.82(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.26–7.12(m,4H),7.00–6.91(m,2H),6.85(d,1H),5.40(dd,1H),5.02(s,2H),4.95–4.47(m,2H),4.45–4.30(m,2H),4.20–4.01(m,4H),3.89–3.81(m,1H),3.54–3.40(m,4H),3.36(s,3H),3.34–2.97(m,7H),2.97–2.84(m,1H),2.81–2.57(m,2H),2.22–1.96(m,3H),1.80–1.57(m,8H).
LCMS m/z＝857.4[M+1]
+
实施例72：
3-氯-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物72)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：5-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(72a)
tert-butyl-5-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(0.25g,0.63mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.20g,0.94mmol)和固体碳酸氢钾(0.16g,1.60mmol)，升温至60℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝99:1)，得到72a(0.25g，收率：69％)。
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(72b)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将72a(0.25g，0.44mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得粗品72b的三氟乙酸盐(0.26g)。
第三步：4-((5-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(72c)
tert-butyl 4-((5-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品72b的三氟乙酸盐(0.13g)溶解在5mL二氯甲烷中，加入固体碳酸氢钠(0.11g,1.31mmol)，室温搅拌0.5h后，分别加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.046g,0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g,0.52mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得72c(0.14g，从化合物72a算两步收率：95％)。
LCMS m/z＝671.3[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(5-(哌啶-4-基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯腈(72d)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-(piperidin-4-ylmethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将72c(0.14g,0.21mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，得粗品72d的三氟乙酸盐(0.15g)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物72)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
向反应瓶中分别加入上述粗品72d的三氟乙酸盐(0.15g)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.20g,0.72mmol)和二异丙基乙基胺(0.3mL)，加入5mL DMSO，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物72的三氟乙酸盐(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.39(d,1H),7.87–7.80(m,1H),7.71–7.60(m,2H),7.55–7.50(m,1H),7.39–7.22(m,2H),7.21–7.13(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.77(d,1H),5.12–4.92(m,3H), 4.15–3.86(m,3H),3.85–3.55(m,4H),3.45–2.75(m,10H),2.70–2.50(m,2H),2.13–1.93(m,2H),1.92–1.77(m,2H),1.64(s,6H),1.37–1.15(m,2H).
LCMS m/z＝827.3[M+1]
+.
实施例73：
3-氯-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物73)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-((5-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(73a)
tert-butyl 3-((5-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品72b的三氟乙酸盐(0.13g)溶解在5mL二氯甲烷中，加入固体碳酸氢钠(0.11g,1.31mmol)，室温搅拌0.5h后，分别加入3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.046g,0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g,0.52mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得73a(0.16g，从化合物72a算两步收率：>99％)。
LCMS m/z＝643.3[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(5-(氮杂环丁-3-基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯甲腈(73b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(5-(azetidin-3-ylmethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将73a(0.16g,0.25mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得粗品73b的三氟乙酸盐(0.18g)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物73)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
向反应瓶中分别加入上述粗品73b的三氟乙酸盐(0.18g)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.20g,0.72mmol)和二异丙基乙基胺(0.3mL)，加入5mL DMSO，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物73的三氟乙酸盐(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.43–8.36(m,1H),7.87–7.82(m,1H),7.71–7.62(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.22–7.13(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.83–6.74(m,2H),6.71–6.62(m,1H),5.10–4.94(m,3H),4.27–4.15(m,2H),3.94–3.68(m,5H),3.65–3.47(m,5H),3.45–3.04(m,4H),3.03–2.78(m,2H),2.64–2.45(m,2H),2.06–1.95(m,1H),1.64(s,6H).
LCMS m/z＝799.3[M+1]
+.
实施例74：
3-氯-5-(2-(4-((2-(1'-((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物74)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1'-((1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品38d的三氟乙酸盐(240mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(91mg，1.08mmol)，室温搅拌20min后，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(118mg,0.41mmol)以及0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物74的三氟乙酸盐(8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.12(s,1H),8.33(d,1H),7.88–7.80(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.35–7.05(m,5H),6.98–6.90(m,2H),6.66(d,1H),5.44(dd,1H),4.96(s,2H),4.78–4.52(m,4H),3.61(s,3H),3.59–3.42(m,4H),3.38–3.02(m,4H),3.02–2.57(m,8H),2.20–1.55(m,14H),1.55–1.28(m,5H),1.20–1.01(m,2H).
LCMS m/z＝898.4[M+1]
+
实施例75：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物75)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：7-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(75a)
tert-butyl 7-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(200mg，0.50mmol)溶解于15ml DMF中，加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(170mg，0.75mmol)与固体碳酸氢钾(101mg，1.01mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得75a(280mg，收率：95％)。
LCMS m/z＝588.5[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(75b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将75a(120mg,0.20mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品75b的三氟乙酸盐(135mg)。
LCMS m/z＝488.2[M+1]
+
第三步：4-(7-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75c)
tert-butyl 4-(7-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品75b的三氟乙酸盐(135mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(50mg，0.60mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg,0.41mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得75c(130mg，从化合物75a算两步收率：97％)。
LCMS m/z＝671.3[M+1]
+
第四步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈 (75d)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将75c(70mg,0.10mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品75d的三氟乙酸盐(75mg)。
LCMS m/z＝571.3[M+1]
+
第五步：3-(4-(7-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(75e)
tert-butyl 3-(4-(7-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品75d的三氟乙酸盐(75mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(36mg，0.43mmol)，室温搅拌20min后，依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(36mg,0.21mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(45mg，0.21mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8:1)，得75e(45mg，从化合物75c算两步收率：62％)。
LCMS m/z＝726.4[M+1]
+
第六步：3-(2-(4-((2-(2-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(75f)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(2-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将75e(45mg,0.062mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品75f的三氟乙酸盐(60mg)。
LCMS m/z＝626.3[M+1]
+
第七步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶 -4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物75)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品75f的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(26mg,0.31mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(25mg，0.091mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，收集固体，滤饼用20mL水洗涤，固体用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物75的三氟乙酸盐(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.36(d,1H),7.87–7.82(m,1H),7.72(d,1H),7.66–7.63(m,1H),7.54–7.51(m,1H),7.21–7.13(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.90–6.84(m,1H),6.78–6.66(m,2H),5.07(dd,1H),4.97(s,2H),4.38–3.92(m,10H),3.84–3.35(m,7H),2.97–2.81(m,1H),2.80–2.51(m,3H),2.25–1.95(m,3H),1.94–1.70(m,4H),1.70–1.40(m,8H).
LCMS m/z＝882.3[M+1]
+.
实施例76：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物76)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-(7-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(76a)
tert-butyl 3-(7-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品75b的三氟乙酸盐(135mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(50mg，0.60mmol)，室温搅拌20min后，依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.41mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得76a(120mg，从化合物75a算两步收率：>99％)。
LCMS m/z＝643.3[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(2-(氮杂环丁-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2–基)-5-氯苄腈(76b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(2-(azetidin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将76a(60mg,0.093mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品76b的三氟乙酸盐(70mg)。
LCMS m/z＝543.3[M+1]
+
第三步：3-(7-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-甲酸叔丁酯(76c)
tert-butyl 3-(7-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-[1,3'-biazetidine]-1'-carboxylate
将上述粗品76b的三氟乙酸盐(70mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)，室温搅拌20min后，依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(32mg,0.19mmol)和0.05mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8:1)，得76c(45mg，从化合物76a算两步收率：69％)。
LCMS m/z＝698.3[M+1]
+
第四步：3-(2-(4-((2-(2-([1,3'-二氮杂环丁]-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(76d)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(2-([1,3'-biazetidin]-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将76c(45mg,0.065mmol)溶解在5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品76d的三氟乙酸盐(60mg)。
LCMS m/z＝598.3[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物76)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品76d的三氟乙酸盐(60mg)溶于4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(26mg,0.31mmol)，室温搅拌10min后，加入0.2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(25mg，0.091mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，收集固体，滤饼用20mL水洗涤，固体用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物76的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.46–8.28(m,1H),7.95–7.45(m,4H),7.27–6.55(m,7H),5.16–4.87(m,3H),4.38–4.06(m,3H),4.06–3.60(m,15H),3.00–2.79(m,1H),2.70–2.51(m,2H),2.13 –1.92(m,1H),1.92–1.74(m,4H),1.65(s,6H).
LCMS m/z＝854.3[M+1]
+.
实施例77：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物77)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(77b)
tert-butyl 9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate
将3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(77a)(850mg，3.34mmol)溶于20mL DMSO中，加入2mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(1.38g，5.00mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，收集固体，滤饼用50mL水洗涤，固体用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得77b(1.5g，收率：88％)。
LCMS m/z＝511.3[M+1]
+
第二步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(77c)的三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
将77b(250mg,0.49mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品77c的三氟乙酸盐(290mg)。
LCMS m/z＝411.2[M+1]
+
第三步：4-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(77d)
tert-butyl 4-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品77c的三氟乙酸盐(290mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(123mg，1.46mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.98mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，0.99mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得77d(280mg，从化合物77b算两步收率：94％)。
LCMS m/z＝608.3[M+1]
+
第四步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(9-(哌啶-4-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(77e)的三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(9-(piperidin-4-ylmethyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
将77d(150mg,0.30mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品77e的三氟乙酸盐(175mg)。
LCMS m/z＝508.4[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物77)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(82mg，0.21mmol)溶解于20mL DMF中，加入上述粗品77e的三氟乙酸盐(175mg)与固体碳酸氢钾(103mg，1.03mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物77的三氟乙酸盐(50mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.36(d,1H),7.86–7.82(m,1H),7.72–7.60(m,2H),7.57–7.49(m,1H),7.38–7.22(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.99–6.91(m,2H),6.69(d,1H),5.07(dd,1H),4.98(s,2H),4.75–4.55(m,2H),3.56–3.32(m,6H),3.18–2.81(m,7H),2.68–2.51(m,2H),2.20–1.95(m,2H),1.95–1.57(m,14H),1.55–1.43(m,2H),1.30–1.08(m,2H).
LCMS m/z＝869.3[M+1]
+
实施例78：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物78)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(78b)
tert-butyl 1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(78a)(合成方法见WO2020239103)(500mg，1.7mmol)溶于10mL DMF中，依次加入[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.71mmol)和固体碳酸氢钾(266mg，2.66mmol)，升温至90℃反应4h。将反应液冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到78b(900mg，98％)。
LCMS m/z＝543.2[M+1]
+
第二步：5-([4,4'-双哌啶]-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(78c)
5-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione
将78b(900mg,1.66mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9，用50mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品78c(700mg)。
LCMS m/z＝443.1[M+1]
+
第三步：4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(78d)
tert-butyl 4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品78c(300mg)溶于15mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.94 mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.42mmol)，室温搅拌16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用30mL二氯甲烷萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到78d(300mg,从化合物78b算两步收率：66％)。
LCMS m/z＝640.4[M+1]
+
第四步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(78e)的三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoro-6-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
将78d(300mg,0.47mmol)溶解到2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，得到粗品78e的三氟乙酸盐(310mg)。
LCMS m/z＝540.2[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物78)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品78e的三氟乙酸盐(310mg)溶于15mL DMF中，依次加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(200mg,0.5mmol)和固体碳酸氢钾(500mg，5mmol)，升温至90℃反应2h。将反应液冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，然后将制备液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，用50mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL纯化水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物78(100mg，从化合物78d算两步收率：24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(d,1H),8.06(br.s,1H),7.50–7.30(m,5H),7.13–7.02(m,2H),6.93–6.84(m,2H),6.66(d,1H),5.00–4.88(m,3H),4.84–4.68(m,2H),3.75–3.63(m,2H),3.07–2.64(m,9H),2.35–2.07(m,3H),1.98–1.77(m,6H),1.77–1.55(m,9H),1.50–1.05(m,8H).
LCMS m/z＝451.3[M/2+1]
+
实施例79：
3-氯-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物79)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：3-((1'-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(79a)
tert-butyl 3-((1'-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品3-(2-(4-((2-([4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(38b)(350mg)溶于25mL 1,2-二氯乙烷中，加入3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(240mg,1.30mmol)，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg，1.98mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用100mL二氯甲烷萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-10:1)，得到79a(400mg,从化合物38a算两步收率：77％)。
LCMS m/z＝699.4[M+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(1'-(氮杂环丁-3-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(79b)的三氟乙酸盐
3-(2-(4-((2-(1'-(azetidin-3-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile trifluoroacetate
将79a(0.38g,0.54mmol)溶解到5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，得粗品79b的三氟乙酸盐(0.39g)。
LCMS m/z＝599.2[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)甲基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物79)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1'-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品79b的三氟乙酸盐(0.39g)溶于25mL DMSO中，加入固体碳酸氢钾调pH至9，加入1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(150mg，0.54mmol)，升温至80℃反应8h。将反应液冷却至室温，缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，然后将制备液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，用50mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL纯化水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物79(220mg，从化合物79a算两步收率：48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.53(br.s,1H),8.29(d,1H),7.64(d,1H),7.47–7.35(m,3H),7.12–7.05(m,2H),6.93–6.80(m,3H),6.66(d,1H),6.49(dd,1H),4.98–4.76(m,5H),4.25–4.05(m,2H),3.79–3.64(m,2H),3.25–2.50(m,10H),2.18–2.06(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.85–1.52(m,12H),1.47–1.05(m,5H).
LCMS m/z＝428.3[M/2+1]
+
实施例80：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物80)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)ethynyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)乙炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(80a)的三氟乙酸盐(合成方法见CN112390785)(0.15g)加入4mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(52mg,0.52mmol)，室温搅拌1h后，依次加入0.5mL DIPEA和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(0.15g，0.38mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物80的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.29(d,1H),7.89–7.80(m,3H),7.61–7.56(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.22–7.14(m,2H),7.00–6.92(m,2H),6.87(d,1H),5.18–5.05(m,3H),4.33–4.19(m,2H),3.71–3.55(m,2H),3.15–3.00(m,1H),2.96–2.62(m,3H),2.23–2.09(m,1H),2.09–1.97(m,2H),1.85–1.70(m,2H),1.67(s,6H).
LCMS m/z＝727.1[M+1]
+
实施例81：
3-氯-5-(2-(4-((2-(5-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物81)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(5-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(81a)
tert-butyl 4-(5-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)piperidine-1-carboxylate
将72a(170mg,0.3mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，加入10mL四氢呋喃和固体碳酸氢钠(76mg,0.9mmol)，室温搅拌0.5h后，加入N-BOC-哌啶酮(120mg,0.6mmol)，继续室温搅拌0.5h后，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.5mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用50mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到81a(161mg,收率：82％)。
LCMS m/z＝657.3[M+1]
+
第二步：3-(4-(5-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(81b)
tert-butyl 3-(4-(5-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将81a(79mg,0.12mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，加入10mL四氢呋喃和固体碳酸氢钠(30mg,0.36mmol)，室温搅拌0.5h后，加入N-BOC-氮杂环丁酮(41mg,0.24mmol)，继续室温搅拌0.5h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.61mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用30mL二氯甲烷萃取，有机相用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到81b(74mg,收率：87％)。
LCMS m/z＝712.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(5-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物81)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将81b(74mg，0.1mmol)溶于2mL DCM,加入0.7mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩得到油状物，将油状物溶于5mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(34mg,0.4mmol)，室温搅拌0.5h后，再加入0.15mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(28mg，0.1mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入20mL水析出大量黄色固体，抽滤，将黄色固体溶于50mL二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂中，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物81的三氟乙酸盐(34mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.39(d,1H),7.88–7.82(m,1H),7.75–7.60(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.21–7.13(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.89–6.83(m,1H),6.80–6.68(m,2H),5.12–4.93(m,3H),4.37–3.80(m,10H),3.55–2.80(m,11H),2.70–2.50(m,2H),2.35–2.11(m,2H),2.10–1.94(m,1H),1.90–1.55(m,8H).
LCMS m/z＝868.3[M+1]
+
实施例82：
3-氯-5-(2-(4-((2-(5-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基))哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物82)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((4-(5-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(82a)
tert-butyl 4-((4-(5-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将81a(79mg,0.12mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，加入10mL四氢呋喃和碳酸氢钠(30mg,0.36mmol)，室温搅拌0.5h后，加入N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(51mg,0.24mmol)，继续室温搅拌0.5h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.61mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用50mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到82a(88mg,收率：97％)。
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(5-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基))哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物82)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(5-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将82a(88mg，0.12mmol)溶于2mL DCM,加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩得到油状物，将油状物溶于5mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(40mg,0.48mmol)，室温搅拌0.5h后，再加入0.1mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(33mg，0.12mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入25mL水析出大量黄色固体，抽滤，将黄色固体溶于50mL二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂中，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30 mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物82的三氟乙酸盐(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.39(d,1H),7.87–7.83(m,1H),7.70–7.62(m,2H),7.55–7.50(m,1H),7.38–7.32(m,1H),7.30–7.22(m,1H),7.22–7.13(m,2H),7.00–6.88(m,2H),6.81–6.71(m,1H),5.11–4.92(m,3H),4.15–3.55(m,12H),3.40–3.20(m,1H),3.17–2.75(m,9H),2.69–2.50(m,2H),2.36–1.76(m,8H),1.64(s,6H),1.35–1.16(m,2H).
LCMS m/z＝455.9[(M/2+1]
+.
实施例83：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物83)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：3-((9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(83a)
tert-butyl 3-((9-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将68a(200mg,0.32mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体 系减压浓缩，加入8mL四氢呋喃和固体碳酸氢钠(81mg,0.96mmol)，室温搅拌0.5h后，加入1-Boc-3-吡咯烷甲醛(190mg,0.95mmol)，室温搅拌0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用100mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到83a(105mg,收率：47％)。
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物83)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将83a(101mg，0.14mmol)溶于4mL DCM,加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h，减压浓缩后得到油状物，将油状物溶于8mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(35mg,0.42mmol)，室温搅拌0.5h，加入0.15mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(58mg，0.21mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入20mL水析出大量黄色固体，抽滤，将黄色固体溶于50mL二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂中，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到化合物83(70mg,收率：59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.04(s,1H),8.32(d,1H),7.86–7.82(m,1H),7.68–7.61(m,2H),7.54–7.50(m,1H),7.20–7.12(m,2H),6.98–6.75(m,4H),6.64(d,1H),5.10–4.92(m,3H),3.78–3.66(m,4H),3.60–3.35(m,3H),3.18–3.08(m,1H),2.95–2.80(m,1H),2.69–2.51(m,3H),2.48–2.28(m,6H),2.20–1.91(m,2H),1.81–1.70(m,1H),1.64(s,6H),1.56–1.35(m,8H).
LCMS m/z＝855.4[M+1]
+
实施例84：
3-氯-5-(2-(4-[(2-(9-[(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基]-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基]苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物84)
3-chloro-5-(2-(4-[(2-(9-[(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)piperidin-4-yl)methyl]-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy]phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将68b(380mg，0.53mmol)溶于6mL DCM,加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h，减压浓缩后得到油状物，将油状物溶于10mL DMSO中，加入固体碳酸氢钠(180mg,2.14mmol)，室温搅拌0.5h后，再加入0.45mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(150mg，0.54mmol)，升温至85℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入20mL水析出大量黄色固体，抽滤，将黄色固体溶于50mL二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂中，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0-9:1)，得到化合物84(77mg,收率：17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.33(d,1H),7.88–7.80(m,1H),7.73–7.60(m,2H),7.55–7.47(m,1H),7.38–7.25(m,2H),7.22–7.10(m,2H),7.00–6.87(m,2H),6.64(d,1H),5.08(dd,1H),4.96(s,2H),3.82–3.60(m,6H),2.97–2.77(m,3H),2.72–2.51(m,2H),2.44–1.95(m,7H),1.90–1.67(m,3H),1.64(s,6H),1.57–1.27(m,10H).
LCMS m/z＝869.3[M+1]
+.
实施例85：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物85)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(85b)
tert-butyl 1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将85a(合成方法见WO2020113233)(700mg，2.07mmol)和[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(832mg，3.10mmol)加入到20mL甲苯中，氮气置换3次，加入RuPhos-Pd-G3(CAS:1445085-77-7)(170mg，0.20mmol)，氮气置换3次，加入1mol/L LiHMDS的四氢呋喃溶液(8.3mL，8.3mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应2h。将反应液冷却至室温，缓慢加入40mL饱和氯化铵水溶液淬灭，用50mL DCM萃取三次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到85b(45mg，收率：4％)。
LCMS m/z＝526.2[M+1]
+
第二步：3-(4-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(85c)的三氟乙酸盐
3-(4-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将85b(45mg,0.086mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品85c的三氟乙酸盐(60mg)。
LCMS m/z＝426.2[M+1]
+
第三步：4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85d)
tert-butyl 4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品85c的三氟乙酸盐(60mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(22mg，0.26mmol)， 室温搅拌20min后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg,0.17mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.17mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得85d(50mg，从化合物85b算两步收率：93％)。
LCMS m/z＝623.5[M+1]
+
第四步：3-(3-甲基-2-氧代-4-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(85e)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-4-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将85d)(50mg,0.08mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品85e的三氟乙酸盐(65mg)。
LCMS m/z＝523.3[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物85)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(48mg，0.12mmol)溶于10mL DMF中，加入上述粗品85e的三氟乙酸盐(65mg)与固体碳酸氢钾(40mg，0.40mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物85的三氟乙酸盐(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.34(d,1H),7.90–7.75(m,1H),7.70–7.45(m,2H),7.30–7.08(m,2H),7.05–6.80(m,5H),6.67(d,1H),5.45–5.23(m,1H),4.96(s,2H),4.75–4.55(m,2H),3.70–3.45(m,5H),3.22–3.04(m,3H),3.04–2.79(m,6H),2.79–2.51(m,4H),2.25–1.85(m,4H),1.85–1.70(m,4H),1.63(s,6H),1.58–1.31(m,5H),1.31–1.03(m,3H).
LCMS m/z＝884.3[M+1]
+
实施例86：
3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物86)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86a)
tert-butyl 3-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将上述粗品2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(77c)的三氟乙酸盐(290mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(123mg，1.46mmol)，室温搅拌20min后，依次加入3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(195mg,0.98mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，0.99mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得86a(280mg，从化合物77b算两步收率：96％)。
LCMS m/z＝594.4[M+1]
+
第二步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(9-(吡咯烷-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(86b)的三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(9-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
将86a(150mg,0.25mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品86b的三氟乙酸盐(175mg)。
LCMS m/z＝494.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物86)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(100mg，0.26mmol)溶解于20ml DMF中，加入上述粗品86b的三氟乙酸盐(175mg)与固体碳酸氢钾(125mg，1.25mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物86的三氟乙酸盐(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.36(d,1H),7.87–7.82(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.38–7.32(m,1H),7.26(dd,1H),7.21–7.12(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.72(d,1H),5.13–4.93(m,3H),3.93–3.82(m,1H),3.75–3.66(m,1H),3.56–3.36(m,7H),3.35–3.00(m,5H),2.97–2.70(m,2H),2.69–2.51(m,2H),2.26–2.12(m,1H),2.08–1.85(m,3H),1.83–1.42(m,13H).
LCMS m/z＝855.3[M+1]
+
实施例87：
3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物87)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(87a)
tert-butyl 3-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品77c的三氟乙酸盐(290mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(123mg，1.46mmol)，室温搅拌20min后，依次加入3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(210mg,1.14mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，0.99mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用80mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得87a(260mg，从化合物77b算两步收率：92％)。
LCMS m/z＝580.3[M+1]
+
第二步：5-(9-(氮杂环丁-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(87b)的三氟乙酸盐
5-(9-(azetidin-3-ylmethyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
将87a(150mg,0.26mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品87b的三氟乙酸盐(175mg)。
LCMS m/z＝480.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物87)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(100mg，0.26mmol)溶解于20ml DMF中，加入上述粗品5-(9-(氮杂环丁-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(87b)的三氟乙酸盐(175mg)与固体碳酸氢钾(125mg，1.25mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物87的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.38(d,1H),7.98–7.80(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.30–7.22(m,1H),7.21–7.14(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.80(d,1H),5.07(dd,1H),4.98(s,2H),4.30–4.16(m,2H),3.96–3.80(m,2H),3.66–3.48(m,4H),3.38–3.25(m,4H),3.23–3.00(m,3H),2.97–2.82(m,1H),2.73–2.52(m,2H),2.09–1.84(m,3H),1.80–1.42(m,12H).
LCMS m/z＝841.3[M+1]
+
实施例88：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物88)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(88b)
tert-butyl 1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将88a(合成方法见WO2020113233)(1.0g，2.96mmol)和[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(1.20g，4.47mmol)加入到35mL甲苯中，氮气置换3次，加入RuPhos-Pd-G3(CAS:1445085-77-7)(250mg，0.29mmol)和RuPhos(140mg,0.30mmol)，氮气置换3次，加入1mol/L LiHMDS的四氢呋喃溶液(12mL，12.0mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应2h。。将反应液冷却至室温，缓慢加入40mL饱和氯化铵水溶液，用50mL DCM萃取三次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-1:0)，得88b(650mg，收率：42％)。
LCMS m/z＝526.2[M+1]
+
第二步：3-(5-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(88c)的三氟乙酸盐
3-(5-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将88b(200mg,0.38mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品88c的三氟乙酸盐(240mg)。
LCMS m/z＝426.2[M+1]
+
第三步：4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1- 基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88d)
tert-butyl 4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品88c的三氟乙酸盐(240mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(85mg，1.01mmol)，室温搅拌20min后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(138mg,0.65mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(137mg，0.65mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得88d(220mg，从化合物88b算两步收率：93％)。
LCMS m/z＝623.5[M+1]
+
第四步：3-(3-甲基-2-氧代-5-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(88e)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-5-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将88d(200mg,0.32mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品88e的三氟乙酸盐(230mg)。
LCMS m/z＝523.3[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物88)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(154mg，0.38mmol)溶解于10ml DMF中，加入上述粗品88e的三氟乙酸盐(230mg)与固体碳酸氢钾(256mg，2.56mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45 μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物88的三氟乙酸盐(75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),8.36(d,1H),7.90–7.80(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.56–7.49(m,1H),7.45–7.04(m,5H),7.04–6.86(m,2H),6.70(d,1H),5.48–5.28(m,1H),4.98(s,2H),4.74–4.58(m,2H),3.75–3.57(m,4H),3.36(s,3H),3.06–2.82(m,8H),2.80–2.56(m,3H),2.23–1.75(m,8H),1.73–1.36(m,12H),1.26–1.06(m,2H).
LCMS m/z＝884.3[M+1]
+
实施例89：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物89)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(89a)
tert-butyl 4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate
将上述88c的三氟乙酸盐(240mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(128mg，1.52mmol)，室温搅拌20min后，加入4-氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2014063587)(176mg,0.76mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(161mg，0.76mmol)，室温反应16h。向 反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得89a(110mg，从化合物88b算两步收率：45％)。
LCMS m/z＝641.4[M+1]
+
第二步：3-(5-(1'-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(89b)的三氟乙酸盐
3-(5-(1'-((4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将89a(110mg,0.17mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品89b的三氟乙酸盐(140mg)。
LCMS m/z＝541.4[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物89)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(105mg，0.26mmol)溶解于6ml DMF中，加入上述粗品89b的三氟乙酸盐(140mg)与固体碳酸氢钾(136mg，1.36mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物89(25mg，从化合物89a算两步收率：16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.04(s,1H),8.36(d,1H),7.88–7.78(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.56–7.44(m,1H),7.25–7.10(m,2H),7.04–6.86(m,3H),6.85–6.75(m,1H),6.73–6.55(m,2H),5.40–5.20(m,1H),4.99(s,2H),4.48–4.25(m,2H),3.72–3.50(m,2H),3.30(s,3H),3.29–3.18(m,2H),3.00–2.80(m,3H),2.76–2.40(m,6H),2.14–1.50(m,17H),1.40–0.94(m,6H).
LCMS m/z＝451.9[M/2+1]
+
实施例90：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物90)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-(3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(90b)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-5-(piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dionetrifluoroacetate
将4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90a)(合成方法见WO2020264499)(150mg,0.34mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品90b的三氟乙酸盐(180mg)。
LCMS m/z＝343.1[M+1]
+
第二步：4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(90c)
tert-butyl 4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将上述粗品90b的三氟乙酸盐(180mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(57mg，0.68mmol)，室温搅拌20min后，依次加入N-Boc-4-哌啶酮(135mg,0.68mmol)和0.1mL醋酸，升温至50℃搅拌2h后，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.68mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得90c(130mg，从化合物90a算两步收率：73％)。
LCMS m/z＝526.3[M+1]
+
第三步：3-(5-([1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(90d)的三氟乙酸盐
3-(5-([1,4'-bipiperidin]-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将90c(120mg,0.23mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品90d的三氟乙酸盐(150mg)。
LCMS m/z＝426.3[M+1]
+
第四步：4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(90e)
tert-butyl 4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate
将上述粗品90d的三氟乙酸盐(150mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(85mg，1.01mmol)，室温搅拌20min后，加入4-氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2014063587)(110mg,0.48mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.50mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得90e(80mg，从化合物90c算两步收率：54％)。
LCMS m/z＝641.3[M+1]
+
第五步：3-(5-(1'-((4-氟吡啶-4-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(90f)的三氟乙酸盐
3-(5-(1'-((4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将90e(80mg,0.12mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品90f的三氟乙酸盐(100mg)。
LCMS m/z＝541.3[M+1]
+
第六步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物90)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(74mg，0.18mmol)溶解于6ml DMF中，加入上述粗品90f的三氟乙酸盐(100mg)与固体碳酸氢钾(100mg，1.00mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物90的三氟乙酸盐(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.40(d,1H),7.90–7.80(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.57–7.49(m,1H),7.24–6.85(m,7H),6.75(d,1H),5.42–5.29(m,1H),5.00(s,2H),4.55–4.39(m,2H),3.65–3.50(m,2H),3.35(s,3H),3.34–3.05(m,8H),3.00–2.80(m,4H),2.80–2.56(m,3H),2.30–1.86(m,11H),1.85–1.54(m,8H).
LCMS m/z＝902.3[M+1]
+
实施例91：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基) 甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物91)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(91a)
tert-butyl 4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品90b的三氟乙酸盐(150mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(45mg，0.54mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(116mg,0.54mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得91a(130mg，从化合物90a算两步收率：85％)。
LCMS m/z＝540.3[M+1]
+
第二步：3-(3-甲基-2-氧代-5-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(91b)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-5-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将91a(130mg,0.24mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品91b的三氟乙酸盐(160mg)。
LCMS m/z＝440.3[M+1]
+
第三步：4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(91c)
tert-butyl 4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将上述粗品91b的三氟乙酸盐(245mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(138mg，1.64mmol)，室温搅拌20min后，加入N-Boc-4-哌啶酮(325mg,1.63mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.65mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得91c(180mg，从化合物91a算两步收率：79％)。
LCMS m/z＝623.4[M+1]
+
第四步：3-(5-(1-([1,4'-联哌啶]-4-基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(91d)的三氟乙酸盐
3-(5-(1-([1,4'-bipiperidin]-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将91c(90mg,0.14mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品91d的三氟乙酸盐(110mg)。
LCMS m/z＝523.4[M+1]
+
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物91)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(86mg，0.21mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品91d的三氟乙酸盐(110mg)与固体碳酸氢钾(116mg，1.16mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物91的三氟乙酸盐(60mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.40(d,1H),7.90–7.80(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.57–7.45(m,1H),7.25–7.13(m,2H),7.13–6.86(m,5H),6.75(d,1H),5.45–5.29(m,1H),4.99(s,2H),4.94–4.75(m,2H),3.73–3.45(m,5H),3.34(s,3H),3.33–3.15(m,1H),3.15–2.80(m,9H),2.78–2.57(m,2H),2.27–1.86(m,10H),1.75–1.35(m,10H).
LCMS m/z＝884.4[M+1]
+
实施例92：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苄腈(化合物92)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(92a)
methyl 3-chloro-5-iodo-4-methoxybenzoate
将上述粗品3-氯-4-羟基-5-碘代苯甲酸甲酯(18b)(11.05g)溶于100mL DMF，加入碘甲烷(9.02g,63.55mmol)，加入碳酸钾(10.66g，77.1mmol)，室温搅拌16h。向反应液中缓慢加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品92a(11.50g)。
第二步：3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(92b)
methyl 3-chloro-5-cyano-4-methoxybenzoate
将上述粗品92a(11.50g)溶解到100mL N-甲基吡咯烷酮，加入氰化亚铜(3.84g,42.9mmol)，升温至160℃反应2h。将反应液冷却至室温，将反应液过滤，使用100mL乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂洗涤滤渣，向滤液中缓慢加入100mL水，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-1:5)，得到92b(7.01g，从化合物18a算三步收率：79％)。
第三步：3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92c)
3-chloro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将40mL 3mol/L甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液加到35mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后滴加70mL 3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(92b)(7.01g,31.11mmol)的四氢呋喃溶液，继续在0℃下反应2h。0℃下向反应液中滴加200mL饱和氯化铵溶液淬灭，加入200mL乙酸乙酯萃取，用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品92c(6.1g)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92d)
3-chloro-5-(2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将上述粗品92c(6.12g)溶于65mL四氯化碳中，加入苯酚(2.85g,30.3mmol)，冷却至0℃，加入三氟化硼乙醚(7.90g，55.65mmol)，然后升至室温反应3h。向反应液中缓慢加入100mL水，用150mL二氯甲烷萃取，有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-3:7)，得到92d(4.00g,从化合物92b算两步收率：42％)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)
3-chloro-5-(2-(4-((2-chloropyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将92d(2.82g,9.34mmol)溶解到70mL乙腈中，依次加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(1.53g,9.38mmol)和碳酸钾(2.59g,18.74mmol)，升温到70℃反应20h。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-3:7)，得92e(3.66g，收率：91％)。
第六步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苄腈(化合物92)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
将92e(155mg，0.36mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品91b的三氟乙酸盐(160mg)与固体碳酸氢钾(144mg，1.44mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物92的三氟乙酸盐(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.37(d,1H),7.64–7.53(m,2H),7.24–7.14(m,2H),7.11–7.00(m,2H),7.00–6.85(m,3H),6.69(d,1H),5.45–5.27(m,1H),4.98(s,2H),4.77–4.56(m,2H),3.96(s,3H),3.70–3.57(m,2H),3.39–3.22(m,4H),3.15–2.82(m,7H),2.80–2.58(m,2H),2.28–1.76(m,8H),1.63(s,6H),1.28–1.11(m,2H).
LCMS m/z＝831.3[M+1]
+
实施例93：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苄腈(化合物93)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：9-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(93a)
tert-butyl 9-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-azaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate
将上述粗品90b的三氟乙酸盐(180mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(57mg，0.68mmol)，室温搅拌20min后，加入9-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2014059232)(204mg,0.72mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得93a(120mg，从化合物90a算两步收率：58％)。
LCMS m/z＝608.4[M+1]
+
第二步：3-(5-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(93b)的三氟乙酸盐
3-(5-(1-((3-azaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将93a(120mg,0.20mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品93b的三氟乙酸盐(160mg)。
LCMS m/z＝508.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苄腈(化合物93)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
将92e(135mg，0.32mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品3-(5-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(93b)的三氟乙酸盐(160mg)与固体碳酸氢钾(208mg，2.08mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物93的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.34(d,1H),7.64–7.53(m,2H),7.24–6.85(m,7H),6.66(d,1H),5.43–5.30(m,1H),4.97(s,2H),3.96(s,3H),3.80–3.68(m,4H),3.66–3.60(m,2H),3.35(s,3H),3.17–2.80(m,6H),2.80–2.56(m,2H),2.15–1.93(m,5H),1.93–1.43(m,13H),1.40–1.12(m,6H).
LCMS m/z＝899.4[M+1]
+
实施例94：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苯甲腈(化合物94)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品88e的三氟乙酸盐(0.5g)溶解于20mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(0.47g,4.7mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)(0.84g,1.90mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物94的三氟乙酸盐(0.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.36(d,1H),7.63–7.52(m,2H),7.45–7.00(m,5H),6.98–6.90(m,2H),6.69(d,1H),5.42–5.32(m,1H),4.97(s,2H),4.72–4.62(m,2H),4.19(q,2H),3.73–3.49(m,4H),3.36(s,3H),3.32–3.08(m,2H),3.04–2.81(m,7H),2.79–2.56(m,2H),2.25–1.74(m,8H),1.63(s,6H),1.60–1.40(m,6H),1.37(t,3H),1.23–1.08(m,2H).
LCMS m/z＝310.3[M/3+1]
+
实施例95：
3-氯-5-(2-(4-((2-(1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物95)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将上述粗品88c的三氟乙酸盐(60mg)溶解于5.0mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(138mg,1.38mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)(60.0mg,0.14mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用厚制备板分离纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝4:1)，得到化合物95(37mg，从化合物88b算两步收率：48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.34–8.26(m,1H),8.07–7.97(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.28–7.22(m,1H),7.14–7.06(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.82–6.60(m,3H),5.26–5.13(m,1H),4.95 (s,2H),4.90–4.78(m,2H),4.04(s,3H),3.75–3.54(m,2H),3.43(s,3H),3.05–2.60(m,5H),2.30–2.18(m,1H),2.02–1.75(m,4H),1.63(s,6H),1.60–1.45(m,4H),1.33–1.18(m,4H).
LCMS m/z＝817.3[M+1]
+
实施例96：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物96)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
第一步：9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(96a)
tert-butyl 9-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate
向50mL三口瓶依次加入3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(88a)(合成方法见WO2020113233)(260.0mg,0.77mmol)、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(230.0mg,0.904mmol)、RuPhos-Pd-G3(CAS:1445085-77-7)(120.0mg,0.139mmol)和RuPhos(68.6mg,0.147mmol)，氮气置换3次，在氮气氛围下，向反应体系中分别加入甲苯(5.0mL)和1mol/L LiHMDS的四氢呋喃溶液(4.0mL,4.0mmol)，升温至80℃反应2h。将反应液冷却至室温，缓慢加入饱和氯化铵溶液(5.0mL)，用乙酸乙酯萃取(15×3mL)，有机相用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-1:0)，得到96a(90mg，收率：23％)。
第二步：3-(3-甲基-2-氧代-5-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(96b)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-5-(3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
向反应瓶中分别加入96a(90.0mg,0.176mmol)、三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，得粗品96b的三氟乙酸盐(70mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物96)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将上述粗品96b的三氟乙酸盐(70mg)溶解于5.0mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(150mg,1.50mmol)，室温搅拌0.5h后，加入92e(70.0mg,0.16mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用厚制备板分离纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝5.7:1)，得到化合物96(35mg，从化合物96a算两步收率：25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),8.07(s,1H),7.43(d,1H),7.31(d,1H),7.28–7.24(m,1H),7.13–7.06(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.82–6.62(m,3H),5.19(dd,1H),4.95(s,2H),4.04(s,3H),3.90–3.78(m,4H),3.43(s,3H),3.37–3.05(m,4H),3.04–2.60(m,3H),2.29–2.18(m,1H),2.05–1.70(m,4H),1.70–1.45(m,10H).
LCMS m/z＝803.3[M+1]
+
实施例97：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物97)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将上述粗品88e的三氟乙酸盐(2.60g)溶解于20mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(3.0g,30mmol)，室温搅拌0.5h后，加入92e(2.00g,4.67mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物97的三氟乙酸盐(1.25g)。
LCMS m/z＝457.8[M/2+1]
+
将3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物97)的三氟乙酸盐(200mg)溶解于60mL二氯甲烷中，加入30mL 25％氨水剧烈搅拌，分离出有机相，有机相用25％氨水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物97)(160mg，从化合物92e算两步收率：23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.38(br.s,1H),8.29(d,1H),7.42(d,1H),7.32(d,1H),7.13–7.05(m,2H),6.92–6.83(m,2H),6.74–6.58(m,4H),5.18(dd,1H),4.94(s,2H),4.83–4.70(m,2H),4.04(s,3H),3.64–3.52(m,2H),3.40(s,3H),3.05–2.55(m,9H),2.34–2.06(m,3H),2.00–1.67(m,9H),1.63(s,6H),1.52–1.04(m,8H).
LCMS m/z＝457.8[M/2+1]
+
实施例98：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物98)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品88e的三氟乙酸盐(120mg)溶解于2mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(84mg,0.84mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4a)(合成方法见WO2020081999)(45mg,0.094mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物98的三氟乙酸盐(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.36(d,1H),7.64–7.54(m,2H),7.45–6.85(m,7H),6.69(d,1H),5.42–5.30(m,1H),4.98(s,2H),4.75–4.60(m,2H),4.45–4.38(m,2H),3.99–3.91(m,2H),3.72–3.51(m,4H),3.35(s,3H),3.30–3.06(m,2H),3.03–2.83(m,7H),2.78–2.57(m,2H),2.25–1.75(m,8H),1.70–1.35(m,12H),1.26–1.05(m,2H).
LCMS m/z＝481.8[M/2+1]
+
实施例99：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯甲腈(化合物99)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-(methoxy-d3)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-氯-5-碘-4-(甲氧基-d
3)苯甲酸甲酯(99a)
methyl 3-chloro-5-iodo-4-(methoxy-d
3)benzoate
将上述粗品3-氯-4-羟基-5-碘代苯甲酸甲酯(18b)(5.0g)溶于20mL DMF，加入氘代碘甲烷(3.48g,24mmol)，加入碳酸钾(3.32g，24mmol)，室温搅拌16h。向反应液中缓慢加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-10:1)，得到99a(5.0g，从化合物18a算两步收率：85％)。
第二步：3-氯-5-氰基-4-(甲氧基-d
3)苯甲酸甲酯(99b)
methyl 3-chloro-5-cyano-4-(methoxy-d
3)benzoate
将3-氯-5-碘-4-(甲氧基-d
3)苯甲酸甲酯(99a)(5.0g，15.2mmol)溶解到20mL N-甲基吡咯烷酮，加入氰化亚铜(1.33g,14.85mmol)，升温至160℃反应2h。将反应液冷却至室温，将反应液过滤，使用100mL乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂洗涤滤渣，向滤液中缓慢加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-5:1)，得到99b(2.8g，收率：81％)。
第三步：3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-2-(甲氧基-d
3)苯甲腈(99c)
3-chloro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxy-d
3)benzonitrile
将12mL 3mol/L甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液加到10mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后滴加99b(2.0g,8.75mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，继续在0℃下反应2h。向反应液中滴加60mL饱和氯化铵溶液，加入60mL乙酸乙酯萃取，用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-10:1)，得到99c(710mg，收率：35％)。
第四步：3-氯-5-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)-2-(甲氧基-d
3)苯甲腈(99d)
3-chloro-5-(2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)-2-(methoxy-d
3)benzonitrile
将99c(710mg,3.1mmol)溶于10mL四氯化碳中，加入苯酚(350mg,3.72mmol)，冷却至0℃，加入三氟化硼乙醚(880mg，6.2mmol)，然后升至室温反应3h。向反应液中缓慢加入10mL水，用20mL二氯甲烷萃取，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-3:1)，得到99d(800mg,收率：85％)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-(甲氧基-d
3)苯甲腈(99e)
3-chloro-5-(2-(4-((2-chloropyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-(methoxy-d
3)benzonitrile
将99d(800mg,2.62mmol)溶解到30mL乙腈中，依次加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(470mg,2.88mmol)和碳酸钾(1.09g,7.89mmol)，升温到70℃反应20h。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-3:7)，得99e(750mg，收率：67％)。
LCMS m/z＝431.1[M+1]
+
第六步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯甲腈(化合物99)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-(methoxy-d3)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品88e的三氟乙酸盐(110mg)溶解于5mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(126mg,1.26mmol)，室温搅拌0.5h后，加入99e(100mg,0.23mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入10mL 水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物99的三氟乙酸盐(75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),8.36(d,1H),7.68–7.50(m,1H),7.50–7.30(m,2H),7.30–7.05(m,4H),7.02–6.85(m,2H),6.69(d,1H),5.45–5.33(m,1H),5.01–4.93(m,2H),4.73–4.61(m,2H),3.72–3.51(m,4H),3.45–3.18(m,5H),3.14–2.82(m,7H),2.79–2.59(m,2H),2.22–1.75(m,8H),1.73–1.38(m,12H),1.23–1.08(m,2H).
LCMS m/z＝459.3[M/2+1]
+
实施例100：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物100)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100a)
tert-butyl 4-(9-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)piperidine-1-carboxylate
将68a(400mg,0.65mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体 系减压浓缩，加入10mL四氢呋喃和固体碳酸氢钠(160mg,1.90mmol)，抽滤，将滤液减压浓缩，残留物溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg,0.6mmol)，室温下反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到100a(190mg，收率：42％)。
LCMS m/z＝699.3[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物100)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将100a(190mg，0.27mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调体系pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(86mg，0.3mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg,0.61mmol)，室温下反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)提纯，冻干得到化合物100的三氟乙酸盐(110mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),8.35(d,1H),7.86–7.82(m,1H),7.67–7.62(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.31–7.06(m,5H),7.00–6.88(m,2H),6.67(d,1H),5.43(dd,1H),4.97(s,2H),4.70–4.20(m,2H),3.82–3.69(m,4H),3.63(s,3H),3.40–3.23(m,4H),3.20–3.00(m,3H),2.99–2.59(m,5H),2.36–2.15(m,2H),2.10–1.75(m,5H),1.74–1.50(m,10H),1.46–1.30(m,2H).
LCMS m/z＝435.9[M/2+1]
+
实施例101：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-(7-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物101)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-(7-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-(9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(101a)
tert-butyl 2-(9-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(68a)(400mg,0.65mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入10mL四氢呋喃和固体碳酸氢钠(160mg,1.90mmol)，抽滤，将滤液减压浓缩，残留物溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(290mg，1.2mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(251mg,1.2mmol)，室温下反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到101a(310mg，收率：65％)。
LCMS m/z＝370.4[M/2+1]
+
第二步：3-(2-(4-((2-(9-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(101b)
3-(2-(4-((2-(9-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-5-chlorobenzonitrile
将101a(310mg，0.42mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品101b(250mg)。
LCMS m/z＝639.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(9-(7-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物101)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-(7-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品101b(150mg)溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(72mg，0.25mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg,0.3mmol)，室温下反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)提纯，冻干得到化合物101的三氟乙酸盐(116mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.12(s,1H),8.35(d,1H),7.88–7.80(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.56–7.48(m,1H),7.33–7.08(m,5H),6.98–6.90(m,2H),6.68(d,1H),5.44(dd,1H),4.97(s,2H),4.70–4.50(m,2H),3.88–3.68(m,6H),3.61(s,3H),3.30–2.82(m,8H),2.80–2.58(m,2H),2.20–1.84(m,8H),1.84–1.69(m,3H),1.69–1.45(m,10H),1.45–1.34(m,2H).
LCMS m/z＝455.9[M/2+1]
+
实施例102：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苯甲腈(化合物102)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(((1-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-(((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(102b)
tert-butyl 4-(((1-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate
将3-(3-甲基-5-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(102a)的盐酸盐(合成方法见WO2020264499)(2.0g)溶解在20mL四氢呋喃中，加入2mL DMSO和固体碳酸氢钠(1.26g,15mmol)，室温搅拌0.5h后，抽滤，向滤液中分别加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.13g,10mmol)和冰乙酸(0.5mL)，室温反应0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g,10mmol)，室温反应16h。向反应液中加入10mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到102b(2.50g)。
LCMS m/z＝569.3[M+1]
+
第二步：3-(3-甲基-5-(4-(甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(102c)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-5-(4-(methyl(piperidin-4-ylmethyl)amino)piperidin-1-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
向反应瓶中依次加入102b(2.50g,4.4mmol)、三氟乙酸(20mL)和二氯甲烷(20mL)，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品102c的三氟乙酸盐(2.50g)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苯甲腈(化合物102)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(((1-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品102c的三氟乙酸盐(2.50g)溶解于20mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(3.0g,30mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)(2.00g,4.52mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物102的三氟乙酸盐(0.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.36(d,1H),7.63–7.52(m,2H),7.23–7.13(m,2H),7.04–6.86(m,4H),6.76–6.65(m,2H),5.30(dd,1H),4.98(s,2H),4.75–4.62(m,2H),4.19(q,2H),3.84–3.71(m,2H),3.48–3.37(m,2H),3.32(s,3H),3.24–3.12(m,1H),3.02–2.55(m,10H),2.21–1.72(m,8H),1.63(s,6H),1.37(t,3H),1.30–1.08(m,2H).
LCMS m/z＝874.4[M+1]
+.
实施例103：
3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物103)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：3-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(103a)
tert-butyl 3-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品3-(5-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(88c)的三氟乙酸盐(210mg)溶于25mL THF中，加入固体碳酸氢钠(86mg，1.02mmol)，室温搅拌20min后，加入4-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(127mg,0.69mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.68mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL DCM萃取，有机相用80mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得103a(180mg，从化合物88b算两步收率：91％)。
LCMS m/z＝595.3[M+1]
+
第二步：3-(5-(1'-(氮杂环丁-3-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(103b)的三氟乙酸盐
3-(5-(1'-(azetidin-3-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将103a(180mg,0.30mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品103b的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝495.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)- [4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物103)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(162mg，0.40mmol)溶解于6ml DMF中，加入上述粗品103b的三氟乙酸盐(200mg)与固体碳酸氢钾(265mg，2.65mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物103的三氟乙酸盐(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),8.37(d,1H),7.88–7.80(m,1H),7.69–7.61(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.48–7.32(m,1H),7.26–7.10(m,4H),7.00–6.89(m,2H),6.80(d,1H),5.39(dd,1H),4.98(s,2H),4.30–4.14(m,2H),3.96–3.82(m,2H),3.75–3.60(m,2H),3.50–3.40(m,4H),3.40–3.30(m,5H),3.28–3.13(m,1H),3.03–2.83(m,3H),2.80–2.58(m,2H),2.10–1.86(m,5H),1.72–1.36(m,12H).
LCMS m/z＝856.4[M+1]
+
实施例104：
3-氯-5-(2-(4-((2-(1”-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,1':4',4”-三哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物104)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1”-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,1':4',4”-terpiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：1”-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,1':4',4”-三哌啶]-1-甲酸叔丁酯(104a)
tert-butyl 1”-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,1':4',4”-terpiperidine]-1-carboxylate
将上述粗品3-(5-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(88c)的三氟乙酸盐(210mg)溶于25mL THF中，加入固体碳酸氢钠(86mg，1.02mmol)，室温搅拌20min后，加入N-Boc-4-哌啶酮(127mg,0.64mmol)和0.1mL醋酸，升温至50℃搅拌60min后，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.68mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL DCM萃取，有机相用80mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得104a(65mg，从化合物88b算两步收率：32％)。
LCMS m/z＝609.3[M+1]
+
第二步：3-(5-([4,1':4',4”-三哌啶]-1”-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(104b)的三氟乙酸盐
3-(5-([4,1':4',4”-terpiperidin]-1”-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将104a(65mg,0.11mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品104b的三氟乙酸盐(80mg)。
LCMS m/z＝509.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(1”-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,1':4',4”-三哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物104)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1”-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,1':4',4”-terpiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(62mg，0.15mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品104b的三氟乙酸盐(80mg)与固体碳酸氢钾(72mg，0.72mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物104的三氟乙酸盐(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.45–8.35(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.67–7.62(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.45–6.89(m,7H),6.80–6.70(m,1H),5.45–5.30(m,1H),4.99(s,2H),4.90–4.75(m,2H),4.30–3.73(m,2H),3.70–3.58(m,2H),3.58–3.42(m,3H),3.35(s,3H),3.30–3.05(m,2H),3.05–2.80(m,5H),2.79–2.56(m,2H),2.20–1.77(m,7H),1.70–1.27(m,12H).
LCMS m/z＝870.4[M+1]
+
实施例105：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物105)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(166mg，0.40mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品91b的三氟乙酸盐(170mg)与固体碳酸氢钾(140mg，1.40mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物105的三氟乙酸盐(80mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.37(d,1H),7.87–7.81(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.56 –7.50(m,1H),7.23–7.13(m,2H),7.12–7.02(m,2H),7.00–6.90(m,3H),6.70(d,1H),5.36(dd,1H),4.99(s,2H),4.78–4.59(m,2H),3.71–3.58(m,2H),3.42–3.31(m,3H),3.20–2.82(m,8H),2.80–2.56(m,2H),2.27–1.79(m,8H),1.64(s,6H),1.28–1.10(m,2H).
LCMS m/z＝801.3[M+1]
+ 。
实施例106：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物106)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(106a)
tert-butyl 2-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将上述粗品3-(3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(90b)的三氟乙酸盐(250mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(118mg，1.40mmol)，室温搅拌20min后，依次加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(205mg,0.86mmol)和0.1mL醋酸，升温至50℃搅拌2h后，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.90mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得106a(220mg，从化合物90a算两步收率：82％)。
LCMS m/z＝566.3[M+1]
+
第二步：3-(5-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶- 2,6-二酮(106b)的三氟乙酸盐
3-(5-(1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将106a(220mg,0.39mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品106b的三氟乙酸盐(250mg)。
LCMS m/z＝466.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物106)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(108mg，0.26mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品106b的三氟乙酸盐(125mg)与固体碳酸氢钾(108mg，1.08mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物106的三氟乙酸盐(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.35(d,1H),7.88–7.81(m,1H),7.69–7.62(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.22–7.13(m,2H),7.13–7.00(m,2H),7.00–6.87(m,3H),6.68(d,1H),5.36(dd,1H),4.97(s,2H),3.83–3.63(m,5H),3.55–3.42(m,2H),3.40–3.30(m,3H),3.05–2.57(m,6H),2.38–2.20(m,2H),2.15–1.75(m,7H),1.75–1.45(m,10H).
LCMS m/z＝827.3[M+1]
+.
实施例107：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(化合物107)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)(120mg，0.27mmol)溶解于6mL DMF中，依次加入上述粗品106b的三氟乙酸盐(125mg)与固体碳酸氢钾(108mg，1.08mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物107的三氟乙酸盐(65mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.38–8.31(m,1H),7.63–7.53(m,2H),7.23–6.85(m,7H),6.71–6.66(m,1H),5.42–5.30(m,1H),4.97(s,2H),4.20(q,2H),3.90–3.62(m,5H),3.54–3.44(m,2H),3.40–3.32(m,3H),3.03–2.80(m,4H),2.80–2.57(m,2H),2.40–2.15(m,2H),2.15–1.75(m,7H),1.74–1.50(m,10H),1.37(t,3H).
LCMS m/z＝871.3[M+1]
+
实施例108：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物108)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基) 哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(108a)
tert-butyl 2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将上述粗品91b的三氟乙酸盐(245mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(138mg，1.64mmol)，室温搅拌20min后，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(382mg,1.60mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.65mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得108a(160mg，从化合物91a算两步收率：66％)。
LCMS m/z＝663.4[M+1]
+
第二步：3-(5-(1-((1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(108b)的三氟乙酸盐
3-(5-(1-((1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将108a(80mg,0.12mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品108b的三氟乙酸盐(100mg)。
LCMS m/z＝563.4[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(化合物108)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(72mg，0.17mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品108b的三氟乙酸盐(100mg)与固体碳酸氢钾(96mg，0.96mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物108的三氟乙酸盐(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.34(d,1H),7.88–7.81(m,1H),7.70–7.61(m,1H),7.56–7.47(m,1H),7.23–6.85(m,7H),6.67(d,1H),5.36(dd,1H),4.97(s,2H),3.85–3.55(m,7H),3.55–3.40(m,2H),3.40–3.29(m,3H),3.25–2.98(m,4H),2.98–2.82(m,2H),2.82–2.56(m,4H),2.30–1.72(m,12H),1.72–1.30(m,12H).
LCMS m/z＝924.3[M+1]
+.
实施例109：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(化合物109)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)(80mg，0.18mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品108b的三氟乙酸盐(100mg)与固体碳酸氢钾(96mg，0.96mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％ 梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物109的三氟乙酸盐(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.34(d,1H),7.63–7.51(m,2H),7.25–6.85(m,7H),6.67(d,1H),5.43–5.30(m,1H),4.96(s,2H),4.19(q,2H),3.85–3.55(m,7H),3.52–3.40(m,2H),3.40–3.30(m,3H),3.20–2.97(m,4H),2.97–2.80(m,2H),2.80–2.55(m,4H),2.30–1.75(m,12H),1.75–1.20(m,15H).
LCMS m/z＝968.3[M+1]
+
实施例110：
5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物110)的三氟乙酸盐
5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide trifluoroacetate
第一步：1'-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(110b)
tert-butyl 1'-(6-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(110a)(5.4g，20.0mmol)加入到60mL DMSO中，依次加入5-氟吡啶甲酸甲酯(3.46g，22.3mmol)和三乙胺(6.06g，60.0mmol)，升温至95℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入400mL纯化水析出固体，过滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得110b(6.1g，收率：76％)。
LCMS m/z＝404.3[M+1]
+
第二步：1'-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(110c)
tert-butyl 1'-(6-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将110b(2.0g，4.96mmol)加入到30mL四氢呋喃和8mL水中，加入氢氧化锂一水合物(315mg，7.50mmol)，室温反应16h。将反应体系用1mol/L盐酸调pH至6，减压浓缩，得粗品1'-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(110c)(2.3g)。将上述粗品(2.3g)加入到30mL DMF中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.56g，9.48mmol)、DIPEA(2.6g，20.1mmol)和HATU(2.83g，7.44mmol)，室温反应18h。向反应液中加入100mL纯化水析出固体，抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得110c(1.0g，收率：40％)。
LCMS m/z＝500.3[M+1]
+
第三步：5-([4,4'-双哌啶]-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(110d)的三氟乙酸盐
5-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide trifluoroacetate
将110c(0.5g,1.00mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品110d的三氟乙酸盐(560mg)。
LCMS m/z＝400.3[M+1]
+
第四步：4-((1'-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110e)
tert-butyl 4-((1'-(6-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品110d的三氟乙酸盐(560mg)溶于25mL THF中，加入固体碳酸氢钠(340mg，4.05mmol)，室温搅拌20min后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(434mg,2.03mmol)和0.2mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(423mg，2.00mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用150mL DCM萃取，有机相用80mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用 硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得110e(530mg，从化合物110c算两步收率：89％)。
LCMS m/z＝597.4[M+1]
+
第五步：N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)吡啶甲酰胺(110f)的三氟乙酸盐
N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)picolinamide trifluoroacetate
将110e(240mg,0.40mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品110f的三氟乙酸盐(280mg)。
LCMS m/z＝497.3[M+1]
+
第六步：5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物110)的三氟乙酸盐
5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(96mg，0.23mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品110f的三氟乙酸盐(140mg)与固体碳酸氢钾(160mg，1.60mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物110的三氟乙酸盐(60mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.84(s,1H),8.70(d,1H),8.42–8.24(m,2H),7.93–7.80(m,2H),7.70–7.60(m,1H),7.57–7.50(m,1H),7.43(dd,1H),7.25–7.10(m,2H),7.00–6.87(m,2H),6.69(d,1H),4.98(s,2H),4.82–4.55(m,3H),4.07–3.92(m,2H),3.65–3.45(m,2H),3.07–2.70(m,9H),2.60–2.51(m,1H),2.27–1.96(m,3H),1.95–1.72(m,6H),1.64(s,6H),1.59–1.07(m,8H).
LCMS m/z＝858.3[M+1]
+.
实施例111：
5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基-4-乙氧基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物111)的三氟乙酸盐
5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyano-4-ethoxyphenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)(106mg，0.24mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品110f的三氟乙酸盐(140mg)与固体碳酸氢钾(160mg，1.60mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物111的三氟乙酸盐(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.84(s,1H),8.70(d,1H),8.40–8.23(m,2H),7.87(d,1H),7.62–7.51(m,2H),7.42(dd,1H),7.22–7.10(m,2H),6.99–6.90(m,2H),6.69(d,1H),4.97(s,2H),4.82–4.57(m,3H),4.19(q,2H),4.05–3.94(m,2H),3.63–3.48(m,2H),3.05–2.70(m,9H),2.62–2.52(m,1H),2.26–1.97(m,3H),1.95–1.72(m,6H),1.63(s,6H),1.58–1.05(m,11H).
LCMS m/z＝902.4[M+1]
+
实施例112：
5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物112)的三氟乙酸盐
5-(1'-((1-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyano-4-methoxyphenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)(106mg，0.25mmol)溶解于6mL DMF中，依次加入110f的三氟乙酸盐(180mg)与固体碳酸氢钾(200mg，2.00mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相， 制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物112的三氟乙酸盐(80mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.85(s,1H),8.72(d,1H),8.42–8.26(m,2H),7.87(d,1H),7.65–7.52(m,2H),7.43(dd,1H),7.25–7.10(m,2H),7.01–6.89(m,2H),6.69(d,1H),4.98(s,2H),4.83–4.59(m,3H),4.40–3.96(m,5H),3.64–3.46(m,2H),3.05–2.70(m,9H),2.63–2.50(m,1H),2.26–1.96(m,3H),1.95–1.71(m,6H),1.62(s,6H),1.59–1.05(m,8H).
LCMS m/z＝888.4[M+1]
+
实施例113：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苄腈(化合物113)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(113a)
tert-butyl 2-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将上述粗品3-(3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(90b)的三氟乙酸盐(180mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(57mg，0.68mmol)，室温搅拌20min后，依次 加入2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(合成方法见2021023105)(171mg,0.67mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得113a(130mg，从化合物90a算两步收率：66％)。
LCMS m/z＝580.4[M+1]
+
第二步：3-(5-(1-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(113b)的三氟乙酸盐
3-(5-(1-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将113a(120mg,0.21mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得粗品113b的三氟乙酸盐(160mg)。
LCMS m/z＝480.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苄腈(化合物113)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)(121mg，0.28mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品113b的三氟乙酸盐(160mg)与固体碳酸氢钾(155mg，1.55mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物113的三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.34(d,1H),7.66–7.50(m,2H),7.25–6.85(m,7H),6.66(d,1H),5.36(dd,1H),4.97(s,2H),3.96(s,3H),3.83–3.70(m,2H),3.70–3.61(m,2H),3.57–3.45(m,2H),3.39–3.32(m,3H),3.32–3.17(m,2H),3.15–2.57(m,7H),2.20–1.80(m,7H),1.75–1.40(m,12H).
LCMS m/z＝871.4[M+1]
+.
实施例114：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-(((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物114)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-(((1-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品102c的三氟乙酸盐(2.50g)溶解于20mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(3.0g,30mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(2.00g,4.94mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物114的三氟乙酸盐(0.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.41–8.31(m,1H),7.88–7.78(m,1H),7.68–7.60(m,1H),7.56–7.48(m,1H),7.24–7.10(m,2H),7.04–6.86(m,4H),6.78–6.62(m,2H),5.31(dd,1H),4.98(s,2H),4.77–4.62(m,2H),3.90–3.75(m,2H),3.51–3.33(m,2H),3.32(s,3H),3.24–3.12(m,1H),3.04–2.75(m,8H),2.75–2.56(m,2H),2.23–1.72(m,8H),1.64(s,6H),1.30–1.09(m,2H).
LCMS m/z＝830.3[M+1]
+.
实施例115：
3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯腈(化合物115)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(115a)
tert-butyl 4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate
将上述粗品90b的三氟乙酸盐(900mg)溶解在10mL四氢呋喃与10mL 1,2-二氯乙烷的混合溶剂中，向反应体系加入二甲亚砜(0.5mL)，加入固体碳酸氢钠(0.84g,10.0mmol)，室温搅拌0.5h后，加入4-氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2014063587)(1.39g,6.01mmol)和冰乙酸(1.0mL)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g,6.0mmol)，室温反应16h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得115a(1.30g)。
第二步：3-(4-(1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(115b)的三氟乙酸盐
3-(4-(1-((4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将115a(1.30g,2.33mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(15.30g,134.20mmol)，室温搅拌 2h。将反应体系减压浓缩，得到粗品115b的三氟乙酸盐(1.1g)。
第三步：2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(115c)
tert-butyl 2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将上述粗品115b的三氟乙酸盐(318mg)溶解在5mL四氢呋喃中，加入二甲基亚砜(0.5mL)，加入固体碳酸氢钠(0.151g,1.8mmol)，室温搅拌0.5h后，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.48g,2.00mmol)以及冰乙酸(1.0mL)，升温至60℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g,2.36mmol)，室温反应16h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得115c(83mg,从化合物115a算两步收率：18％)。
第四步：3-(4-(1-((4-氟-1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(115d)的三氟乙酸盐
3-(4-(1-((4-fluoro-1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将115c(83mg,0.122mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.53g,13.42mmol)，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，得到粗品115d的三氟乙酸盐(83mg)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯腈(化合物115)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品115d的三氟乙酸盐(83mg)溶解于5mL N,N二甲基甲酰胺中，加入固体碳酸氢钾(80mg,0.80mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(95mg,0.23mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物115的三氟乙酸盐(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.34(d,1H),7.88–7.78(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.57–7.48(m,1H),7.24–6.85(m,7H),6.68(d,1H),5.39(dd,1H),4.97(s,2H),3.95–3.22(m,17H),3.06–2.81(m,3H),2.80–2.56(m,2H),2.49–2.31(m,2H),2.30–1.90(m,11H),1.76–1.44(m,10H).
LCMS m/z＝942.4[M+1]
+
实施例116：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物116)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(116a)
tert-butyl 4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品90d的三氟乙酸盐(40mg)溶解在5mL四氢呋喃中，加入二甲亚砜(0.5mL)，加入固体碳酸氢钠(0.011g,0.13mmol)，室温搅拌0.5h后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.053g,0.25mmol)和冰乙酸(0.2mL),室温反应2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.053g,0.25mmol)，室温反应16h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得116a(40mg,从化合物90c算两步收率：>99％)。
第二步：3-(3-甲基-2-氧代-5-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(116b)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-5-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将116a(40mg,0.064mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.53g,13.42mmol)，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，得到粗品116b的三氟乙酸盐(40mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物116)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品116b的三氟乙酸盐(40mg)溶解于5mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(63mg,0.63mmol)，室温反应0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)(50mg,0.12mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物116的三氟乙酸盐(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.36(d,1H),7.63–7.53(m,2H),7.24–7.13(m,2H),7.12–6.99(m,2H),6.97–6.88(m,3H),6.69(d,1H),5.40–5.32(m,1H),4.97(s,2H),4.74–4.61(m,2H),3.96(s,3H),3.80–3.65(m,2H),3.65–3.52(m,4H),3.34(s,3H),3.25–3.10(m,2H),3.10–2.83(m,7H),2.75–2.57(m,2H),2.38–2.24(m,2H),2.20–1.89(m,8H),1.87–1.75(m,2H),1.63(s,6H),1.25–1.08(m,2H).
LCMS m/z＝457.8[M/2+1]
+.
实施例118：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苯甲腈(化合物118)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((2-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(118a)
tert-butyl 2-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
在氮气氛围下，向反应瓶中分别加入3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(88a)(合成方法见WO2020113233)(500mg,1.48mmol)、2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(500mg,2.21mmol)、RuPhos-Pd-G3(CAS:1445085-77-7)(247mg,0.287mmol)和RuPhos(138mg,0.296mmol)，将反应体系置换氮气三次，分别滴入甲苯(10mL)与1mol/L LiHMDS的四氢呋喃溶液(7.39mL,7.39mmol)，升温至80℃反应4h。将反应体系冷却至室温，冰浴下加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2:1)，得118a(90mg，收率：13％)。
第二步：3-(3-甲基-2-氧代-5-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(118b)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将118a(90mg,0.19mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.53g,13.42mmol)，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，得到粗品118b的三氟乙酸盐(90mg)。
第三步：4-((2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(118c)
tert-butyl 4-((2-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品118b的三氟乙酸盐(90mg)溶解在5mL四氢呋喃中，加入二甲亚砜(0.5mL)，加入固体 碳酸氢钠(0.084g,1.0mmol)，室温搅拌0.5h后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11g,0.55mmol)和冰乙酸(0.5mL)，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g,0.52mmol)，室温反应16h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得118c(70mg,从化合物118a算两步收率：63％)。
第四步：3-(3-甲基-2-氧代-5-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(118d)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-2-oxo-5-(7-(piperidin-4-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将118c(70mg,0.12mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.53g,13.42mmol)，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，得到粗品118d的三氟乙酸盐(70mg)。
第五步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苯甲腈(化合物118)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((2-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品118d的三氟乙酸盐(35mg)溶解于5mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(40mg,0.40mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)(44mg,0.10mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物118的三氟乙酸盐(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),8.36(d,1H),7.63–7.52(m,2H),7.24–7.12(m,2H),7.00–6.88(m,3H),6.69(d,1H),6.33–6.25(m,1H),6.17–6.07(m,1H),5.33–5.20(m,1H),4.97(s,2H),4.75–4.59(m,2H),4.19(q,2H),3.75–3.36(m,6H),3.34–3.15(m,3H),3.10–2.80(m,7H),2.74–2.55(m,2H), 2.25–1.91(m,6H),1.87–1.73(m,2H),1.62(s,6H),1.37(t,3H),1.25–1.05(m,2H).
LCMS m/z＝443.8[M/2+1]
+.
实施例119：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物119)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
第一步：1'-(4-(2-甲氧基-2-氧乙基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(119b)
tert-butyl 1'-(4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
在氮气保护下向250mL单口瓶中依次加入[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(119a)(5.0g，18.6mmol)、对溴苯乙酸甲酯(4.2g,18.3mmol)、碳酸铯(12.09g，37.1mmol)、甲苯(50.0mL)和RuPhos-Pd-G2(CAS:1375325-68-0)(1.3g，1.67mmol)，氮气置换三次，升温至120℃反应20h。将反应液冷却至室温，减压抽滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1-3:2)，得到119b(5.2g，收率：68％)。
LCMS m/z＝417.2[M+1]
+
第二步：1'-(4-(4-氰基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(119c)
tert-butyl 1'-(4-(4-cyano-1-methoxy-1-oxobutan-2-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将119b(2.3g，5.52mmol)溶解于30mL甲苯，加入丙烯腈(439mg，8.3mmol)和N,N,N-三甲基-1-苯基甲胺氢氧化物的40％甲醇溶液(CAS：100-85-6)(114.8mg(溶液质量))，室温反应48h。将反应体系减压浓缩，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2-1:3)，得到119c(0.32g，收率：12％)。
LCMS m/z＝470.2[M+1]
+
第三步：1'-(4-(5-氨基-1-甲氧基-1,5-二氧戊-2-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(119d)
tert-butyl 1'-(4-(5-amino-1-methoxy-1,5-dioxopentan-2-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将119c(320.0mg，0.68mmol)溶解于15mL甲苯，加入四水合三氯化铟(79.6mg，0.272mmol)和乙醛肟(108.2mg，1.83mmol)，升温至130℃反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)，得到119d(160.0mg，收率：48％)
LCMS m/z＝488.3[M+1]
+
第四步：1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(119e)
tert-butyl 1'-(4-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将119d(160.0mg，0.328mmol)溶解于10.0mL乙腈，加入N,N,N-三甲基-1-苯基甲胺氢氧化物的40％甲醇溶液(CAS：100-85-6)(205.4mg(溶液质量))，升温至60℃反应1.0h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(90.0mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)，得到119e(115mg，收率：77％)。
LCMS m/z＝456.2[M+1]
+
第五步：3-(4-([4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(119f)的三氟乙酸盐
3-(4-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)phenyl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将119e(115mg，0.252mmol)溶解于8mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(4mL)，室温反应1.0h。将反应液减压浓缩，得到粗品119f的三氟乙酸盐(90.0mg)。
LCMS m/z＝356.2[M+1]
+
第六步：4-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(119g)
tert-butyl 4-((1'-(4-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品119f的三氟乙酸盐(90.0mg)溶解于4.0mL二氯甲烷、4.0mL四氢呋喃和1.0mL二甲亚砜的混合溶剂中，加入固体碳酸氢钠(108.0mg，1.29mmol)，室温搅拌20min后，加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(107.0mg，0.502mmol)，滴入乙酸调反应液pH至6，室温搅拌1.0h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(106.0mg，0.50mmol)，室温反应4.0h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(2.0mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝19:1-10:1)，得到119g(95.0mg，从化合物119e算两步收率：68％)。
LCMS m/z＝553.2[M+1]
+
第七步：3-(4-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(119h)的三氟乙酸盐
3-(4-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)phenyl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将119g(95.0mg，0.172mmol)溶解于10.0mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(4.0mL)，室温反应1.0h。将反应液减压浓缩，得到粗品119h的三氟乙酸盐(85mg)。
LCMS m/z＝453.2[M+1]
+
第八步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物119)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将上述粗品119h的三氟乙酸盐(85.0mg)溶解于5.0mL DMF中，依次加入固体碳酸氢钾(150mg，1.5mmol)和3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)(64.2mg，0.15mmol)，升温至70℃反应4.0h。将反应液冷却至室温，加入水(60.0mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用厚制备板分离纯化(展开剂：DCM/MeOH(v/v)＝15:1)，得到化合物119(60.0mg，从化合物119g算两步收率：41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(d,1H),8.00–7.85(m,1H),7.45–7.29(m,2H),7.14–7.00(m,4H),7.00–6.83(m,4H),6.66(d,1H),4.94(s,2H),4.85–4.65(m,2H),4.04(s,3H),3.78–3.65(m,3H),3.04–2.55(m,8H),2.32–2.09(m,4H),1.96–1.55(m,14H),1.50–1.00(m,9H).
LCMS m/z＝844.1[M+1]
+
实施例120：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物120)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
第一步：1'-(4-硝基苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(120a)
tert-butyl 1'-(4-nitrophenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
在氮气保护下向250mL单口瓶中依次加入[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(119a)(5.0g，18.6mmol)、对氟硝基苯(2.63g,18.6mmol)、碳酸钾(7.7g，55.7mmol)和DMF(60.0mL)，升温至50℃反应4h。将反应液冷却至室温，缓慢滴加到600.0mL冰水中，析出固体，抽滤，滤饼在50℃温度下进行鼓风干燥，得到粗品120a(6.5g)。
LCMS m/z＝390.2[M+1]
+
第二步：1'-(4-氨基苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(120b)
tert-butyl 1'-(4-aminophenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
向500mL单口反应瓶中分别加入上述粗品120a(6.5g)、MeOH(130mL)、DCM(40mL)和10％钯碳(650mg)，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品120b(4.8g)。
LCMS m/z＝360.2[M+1]
+
第三步：1'-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(120c)
tert-butyl 1'-(4-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将上述粗品120b(3.8g)溶解于90.0mL 1.4-二氧六环，加入丙烯酸乙酯(2.11g,21.1mmol)，加入DBU乳酸盐(5.09g，21.00mmol)，升温至90℃反应60h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(160mL×3)，有机相用300mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-2:3)，得到120c(1.8g，从化合物119a算三步收率：27％)。
LCMS m/z＝460.3[M+1]
+
第四步：1'-(4-(N-(3-乙氧基-3-氧代丙基)氰胺基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(120d)
tert-butyl 1'-(4-(N-(3-ethoxy-3-oxopropyl)cyanamido)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将120c(1.8g，3.92mmol)溶解于35mL四氢呋喃，加入固体碳酸氢钠(3.37g,40.12mmol)和溴化氰(823.5mg，7.8mmol)，室温反应5.0h。向反应液中加入水(100.0mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有机相用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2-1:3)，得到120d(1.4g，收率：74％)。
LCMS m/z＝485.3[M+1]
+
第五步：1'-(4-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)脲基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(120e)
tert-butyl 1'-(4-(1-(3-ethoxy-3-oxopropyl)ureido)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将120d(1.4g，2.89mmol)溶解于30.0mL甲苯，依次加入四水合三氯化铟(339mg,1.16mmol)和乙醛肟(511.5mg，8.66mmol)，升温至130℃反应6.0h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入水(200.0mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100.0mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)，得到120e(0.9g，收率：62％)。
LCMS m/z＝503.3[M+1]
+
第六步：1'-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(120f)
tert-butyl 1'-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将120e(0.9g，1.79mmol)溶解于20.0mL乙腈，加入N,N,N-三甲基-1-苯基甲胺氢氧化物的40％甲醇溶液(CAS：100-85-6)(1.12g(溶液质量))，升温至60℃反应1.0h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入水(150.0mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(90.0mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)，得到120f(0.57g，收率：70％)。
LCMS m/z＝457.2[M+1]
+
第七步：1-(4-([4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(120g)的三氟乙酸盐
1-(4-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione trifluoroacetate
将120f(140mg，0.307mmol)溶解于10.0mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(4.0mL)，室温反应1.0h。将反应液减压浓缩，得到粗品120g的三氟乙酸盐(130mg)。
LCMS m/z＝357.2[M+1]
+
第八步：4-((1'-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120h)
tert-butyl 4-((1'-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品120g的三氟乙酸盐(130mg)溶解于4.0mL二氯甲烷、4.0mL四氢呋喃和1.0mL二甲亚砜的混合溶剂中，加入固体碳酸氢钠(132.0mg，1.57mmol)，室温反应20.0min，然后加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(130.0mg，0.610mmol)，滴入乙酸调溶液pH至6，室温搅拌1.0h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(129.0mg，0.609mmol)，室温反应4.0h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(2.0mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝19:1-10:1)，得到120h(120.0mg，从化合物120f算两步收率：71％)。
LCMS m/z＝554.3[M+1]
+
第九步：1-(4-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(120i)的三氟乙酸盐
1-(4-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione trifluoroacetate
将120h(120mg，0.217mmol)溶解于10.0mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(4.0mL)，室温反应1.0h。将反应液减压浓缩，得到粗品120i的三氟乙酸盐(80mg)。
LCMS m/z＝454.3[M+1]
+
第十步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物120)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile
将上述粗品120i的三氟乙酸盐(80.0mg)溶解于6.0mL DMF，依次加入固体碳酸氢钾(140mg，1.4mmol)，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)(60.0mg，0.14mmol)，升温至70℃反应4.0h。将反应液冷却至室温，加入水(60.0mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用厚制备板分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15:1)，得到化合物120(60.0mg，从化合物120h算两步收率：33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.22(s,1H),8.32(d,1H),7.63–7.59(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.23–7.07(m,4H),6.99–6.85(m,4H),6.63(d,1H),4.96(s,2H),4.70–4.56(m,2H),3.95(s,3H),3.75–3.65(m,4H),2.95–2.75(m,4H),2.73–2.52(m,4H),2.20–2.02(m,2H),1.90–1.55(m,15H),1.35–0.90(m,8H).
LCMS m/z＝845.4[M+1]
+
实施例121：
3-氯-5-(2-(4-((2-(7-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苯甲腈(化合物121)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：7-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(121a)
tert-butyl 7-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
将上述粗品3-(3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(90b)的三氟乙酸盐(2.0g)溶解在20mL四氢呋喃中，加入二甲亚砜(2mL)，加入固体碳酸氢钠(1.26g,15mmol)，室温搅拌0.5h后，抽滤，向滤液中加入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-甲酸叔丁酯(2.39g,10mmol)和冰乙酸(0.5mL)，室温搅拌0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g,10mmol)，室温反应16h。向反应液加入碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到121a(2.0g，从化合物90a算两步收率：94％)。
第二步：3-(5-(1-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(121b)的三氟乙酸盐
3-(5-(1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
向反应瓶中依次加入121a(2.0g,3.5mmol)、三氟乙酸(20mL)和二氯甲烷(20mL)，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品3-(5-(1-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(121b)的三氟乙酸盐(2.0g)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(7-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苯甲腈(化合物121)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-ethoxybenzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品121b的三氟乙酸盐(2.00g)溶解于20mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(3.0g,30mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-乙氧基苄腈(18g)(2.00g,4.52mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物121的三氟乙酸盐(0.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.34(d,1H),7.63–7.52(m,2H),7.24–7.14(m,2H),7.12–6.86(m,5H),6.75(d,1H),5.36(dd,1H),4.97(s,2H),4.19(q,2H),3.81(s,2H),3.73(s,2H),3.62–3.47(m,2H),3.35(s,3H),3.32–3.06(m,3H),3.00–2.83(m,2H),2.78–2.56(m,2H),2.20–1.85(m,9H),1.75–1.47(m,10H),1.37(t,3H).
LCMS m/z＝871.3[M+1]
+
实施例122：
3-氯-5-(2-(4-((2-(7-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物122)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(7-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品121b的三氟乙酸盐(2.00g)溶解于20mL DMF中，加入固体碳酸氢钾(3.0g,30mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(2.00g,4.88mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物122的三氟乙酸盐(0.65g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),8.35(d,1H),7.88–7.82(m,1H),7.69–7.62(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.22–7.14(m,2H),7.12–6.88(m,5H),6.75(d,1H),5.43–5.27(m,1H),4.97(s,2H),3.82(s,2H),3.73(s,2H),3.50–3.42(m,2H),3.35(s,3H),3.32–3.07(m,3H),3.00–2.84(m,2H),2.79–2.58(m,2H),2.20–1.87(m,9H),1.73–1.49(m,10H).
LCMS m/z＝827.3[M+1]
+
实施例123：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物123)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
第一步：1'-(2,5-二氟-4-硝基苯基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(123b)
tert-butyl 1'-(2,5-difluoro-4-nitrophenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(119a)(10g，37.26mmol)和1,2,4-三氟-5-硝基苯(123a)(6.92g，39.08mmol)溶解于80mL DMF中，加入固体碳酸钾(5.66g，40.96mmol)，室温反应3h。向反应液中加入500mL水，抽滤，得粗品123b(14.0g)。
LCMS m/z＝426.3[M+1]
+
第二步：1'-(2-氟-5-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(123c)
tert-butyl 1'-(2-fluoro-5-(methylamino)-4-nitrophenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将上述粗品123b(13g)和甲胺盐酸盐(4.96g，73.46mmol)溶解于80mL乙腈中，加入固体碳酸钾(10.25g，74.17mmol)和碘化钾(0.49g，2.95mmol)，置于封管中升温至60℃反应5h。冷却至室温，将反应液抽滤，滤液进行减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-2:1)，得123c(12g，从化合物119a算两步收率：79％)。
LCMS m/z＝437.3[M+1]
+
第三步：1'-(4-氨基-2-氟-5-(甲基氨基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(123d)
tert-butyl 1'-(4-amino-2-fluoro-5-(methylamino)phenyl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将123c(12.0g，27.50mmol)溶于150mL甲醇中，加入2.0g 10％Pd/C，置于氢气球氛围下室温反应15h。将反应液抽滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1:1)，得123d(8.5g，收率：76％)。
第四步：1'-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(123e)
tert-butyl 1'-(6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将123d(8.5g，18.22mmol)和CDI(5.0g，30.84mmol)溶解于80mL DCM中，加入三乙胺(4.2g，41.51mmol)，氮气置换三次，升温至40℃反应18h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1-1:1)，得123e(8.2g，收率：>99％)。
LCMS m/z＝433.2[M+1]
+
第五步：1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-甲酸叔丁酯(123f)
tert-butyl 1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidine]-1-carboxylate
将123e(1.0g，2.31mmol)加入到30mL THF中，氮气置换三次，冷却至0℃，加入1mol/L LiHMDS的四氢呋喃溶液(7mL)，保持0℃继续反应1h，加入3-溴哌啶-2,6-二酮(0.76g，3.96mmol)，置换氮气3次，升温至65℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入40mL饱和氯化铵水溶液，用100mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1-1:1)，得123f(0.16g，收率：13％)。
LCMS m/z＝544.3[M+1]
+
第六步：3-(5-([4,4'-双哌啶]-1-基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(123g)的三氟乙酸盐
3-(5-([4,4'-bipiperidin]-1-yl)-6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将123f(160mg,0.29mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品123g的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝444.2[M+1]
+
第七步：4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑)-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(123h)
tert-butyl 4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将上述粗品123g的三氟乙酸盐(200mg)溶于15mL THF中，加入固体碳酸氢钠(75mg，0.89mmol)，室温搅拌20min后，依次加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(126mg,0.59mmol)和0.1mL醋酸，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.59mmol)，室温反应16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用50mL DCM萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得123h(160mg，从化合物123f算两步收率：86％)。
LCMS m/z＝641.4[M+1]
+
第八步：3-(6-氟-3-甲基-2-氧代-5-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(123i)的三氟乙酸盐
3-(6-fluoro-3-methyl-2-oxo-5-(1'-(piperidin-4-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将123h(160mg,0.25mmol)溶解在10mL DCM中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品123i的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝541.3[M+1]
+
第九步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物123)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((1'-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)-2-methoxybenzonitrile trifluoroacetate
将3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(92e)(145mg，0.34mmol)溶解于6mL DMF中，加入上述粗品123i的三氟乙酸盐(200mg)与固体碳酸氢钾(224mg，2.24mmol)，升温至60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物123的三氟乙酸盐(85mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.90(br.s,1H),8.33(d,1H),7.54–7.27(m,3H),7.16–7.06(m,2H),6.95–6.73(m,4H),5.30–5.13(m,1H),4.99(s,2H),4.87–4.65(m,2H),4.03(s,3H),3.89–3.50(m,4H),3.50–3.19(m,5H),3.19–2.49(m,9H),2.33–2.10(m,2H),2.09–1.74(m,9H),1.63(s,6H),1.56–1.21(m,5H).
LCMS m/z＝932.4[M+1]
+
实施例124：
3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-[1,4'-双哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯腈(化合物124)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-fluoro-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
第一步：4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(124a)
tert-butyl 4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-fluoro-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将上述粗品115b的三氟乙酸盐(318mg)溶解在5mL四氢呋喃中，加入二甲基亚砜(0.5mL)，加入固体碳酸氢钠(0.151g,1.8mmol)，室温搅拌0.5h后，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.48g,2.41mmol)和冰乙酸(1.0mL)，升温至60℃反应2h，将反应液冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g,2.36mmol)，室温反应16h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得124a(76mg,从化合物115a算两步收率：18％)。
第二步：3-(4-(1-((4-氟-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(124b)的三氟乙酸盐
3-(4-(1-((4-fluoro-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将124a(76mg,0.12mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.53g,13.42mmol)，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得到粗品124b的三氟乙酸盐(80mg)。
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-[1,4'-双哌啶]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯腈(化合物124)的三氟乙酸盐
3-chloro-5-(2-(4-((2-(4-((4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-fluoro-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品124b的三氟乙酸盐(80mg)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入固体碳酸氢钾(60mg,0.60mmol)，室温搅拌0.5h后，加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(80mg,0.194mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物124的三氟乙酸盐(35mg,从124a算两步收率：32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.40(d,1H),7.88–7.78(m,1H),7.68–7.60(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.22–7.13(m,2H),7.12–6.90(m,5H),6.75(d,1H),5.39(dd,1H),5.00(s,2H),4.90–4.79(m,2H),3.76–3.45(m,11H),3.44–3.25(m,2H),3.24–3.04(m,2H),3.00–2.81(m,3H),2.80–2.55(m,2H),2.47–2.30(m,2H),2.28–1.90(m,9H),1.74–1.50(m,8H).
LCMS m/z＝902.4[M+1]
+
实施例126：
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(1'-((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物126)的三氟乙酸盐
3-chloro-2-(2-chloroethoxy)-5-(2-(4-((2-(1'-((1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4- yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile trifluoroacetate
将上述粗品3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(15d)(52mg)溶于5mL DMAc中，加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(合成方法见WO2020113233)(70mg,0.244mmol)，室温搅拌60min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.3mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物126的三氟乙酸盐(8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.12(s,1H),8.38–8.30(m,1H),7.66–7.51(m,2H),7.36–7.07(m,5H),7.00–6.86(m,2H),6.66(d,1H),5.50–5.39(m,1H),4.97(s,2H),4.79–4.67(m,2H),4.66–4.55(m,2H),4.45–4.39(m,2H),3.99–3.91(m,2H),3.67–3.44(m,6H),3.40–3.04(m,2H),3.02–2.58(m,7H),2.54-2.48(m,3H),2.23–1.68(m,8H),1.63(s,6H),1.58–1.28(m,6H),1.18–1.00(m,2H).
LCMS m/z＝488.8[M/2+1]
+
实施例127：
3-氯-5-(2-(4-(1-(2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物127)
3-chloro-5-(2-(4-(1-(2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)ethoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：3-氯-5-(2-(4-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙-2-基)苄腈(127b)
3-chloro-5-(2-(4-(1-(2-chloropyrimidin-4-yl)ethoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将3-氯-5-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯甲腈(9c)(0.50g,1.84mmol)溶解到15mL乙腈中，加入1-(2-氯嘧啶-4-基)乙基甲磺酸酯(127a)(0.65g,2.75mmol)(合成方法见WO2020081999)和固体碳酸钾(0.51g,3.69mmol)，升温到70℃反应20h。将反应液冷却至室温，将反应体系过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1-1:5)，得127b(0.50g，收率：66％)。
LCMS m/z＝412.1[M+1]
+
第二步：3-氯-5-(2-(4-(1-(2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物127)
3-chloro-5-(2-(4-(1-(2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)ethoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(1'-(哌啶-4-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(78e)的三氟乙酸盐(310mg)溶于15mL DMF中，加入127b(206mg,0.5mmol)和固体碳酸氢钾(500mg，5mmol)，升温至90℃反应2h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，然后把制备液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，用50mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL纯化水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物127(220mg，从化合物127b算收率：48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.23(d,1H),8.03(br.s,1H),7.52–7.30(m,5H),7.06–6.97(m,2H),6.84–6.73(m,2H),6.55(d,1H),5.04(q,1H),4.97–4.88(m,1H),4.85–4.71(m,2H),3.78–3.60(m,2H),3.10–2.63(m,9H),2.34–2.07(m,3H),2.00–1.79(m,6H),1.79–1.55(m,12H),1.52–1.06(m,8H).
LCMS m/z＝458.3[M/2+1]
+
实施例128：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-yl)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物128)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
向反应瓶中依次加入上述粗品3-(2-(4-((2-(9-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苄腈(101b)(0.28g)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.18g,0.65mmol)以及二异丙基乙基胺(0.36mL)，加入5mL二甲基亚砜后升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到化合物128(98mg,从化合物101a算两步收率：23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.35–8.29(m,1H),7.87–7.81(m,1H),7.68–7.60(m,2H),7.55–7.49(m,1H),7.34–7.11(m,4H),6.98–6.90(m,2H),6.63(d,1H),5.06(dd,1H),4.96(s,2H),3.80–3.65(m,4H),3.52–3.42(m,2H),3.42–3.34(m,2H),2.96–2.81(m,1H),2.77–2.64(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.32–2.12(m,4H),2.08–1.92(m,3H),1.70–1.33(m,20H).
LCMS m/z＝448.3[M/2+1]
+
实施例129：
3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物129)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：2-((9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(129a)
tert-butyl 2-((9-(4-((4-(2-(3-chloro-5-cyanophenyl)propan-2-yl)phenoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将9-(4-((4-(2-(3-氯-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(68a)(300mg,0.49mmol)溶解在7mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，溶解在10mL四氢呋喃中，加入固体碳酸氢钠(120mg,1.43mmol)，抽滤，将滤液减压浓缩，残留物溶解在10mL四氢呋喃中，加入固体碳酸氢钠(120mg，1.43mmol)，室温反应0.5h后，加入2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2020264499)(250mg,0.99mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(520mg,2.45mmol)，室温下反应12h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到129a(430mg，收率：>99％)。
第二步：3-氯-5-(2-(4-((2-(9-((7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物129)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(9-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将129a(430mg，0.57mmol)溶于8mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应液减压浓缩，溶解在10mL二甲基亚砜中，加入固体碳酸氢钠(240mg,2.86mmol)，室温搅拌0.5h后，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(240mg,0.87mmol)以及二异丙基乙基胺(0.47mL)，升温至80℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到化合物129(105mg，收率：20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.40(br.s,1H),8.29(d,1H),7.69–7.61(m,1H),7.50–7.32(m,3H),7.29– 7.24(m,1H),7.13–6.99(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.66(d,1H),5.00–4.84(m,3H),3.86–3.70(m,4H),3.48–3.25(m,4H),2.95–2.65(m,3H),2.65–2.30(m,7H),2.19–1.99(m,3H),1.80–1.70(m,2H),1.69–1.46(m,18H).
LCMS m/z＝455.3[M/2+1]
+
实施例130：
3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物130)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：3-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130a)
tert-butyl 3-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将上述粗品5-([4,4'-双哌啶]-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(37b)(250mg)溶于25mL 1,2-二氯乙烷中，加入3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg,1.20mmol)，搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(380mg，1.79mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到130a(230mg,从化合物37a算两步收率：48％)。
LCMS m/z＝608.3[M+1]
+
第二步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1'-(吡咯烷-3-基甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(130b)的三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(1'-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
将3-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130a)(230mg,0.38mmol)溶解到2mL DCM中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，得粗品130b的三氟乙酸盐(230mg)。
LCMS m/z＝508.3[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物130)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(3-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,4'-bipiperidin]-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品130b的三氟乙酸盐(230mg)溶于20mL DMF中，依次加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(150mg,0.38mmol)和固体碳酸氢钾(380mg，3.8mmol)，升温至90℃搅拌4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，将制备液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，用50mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL纯化水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物130(150mg，从化合物130a算两步收率：45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,1H),8.05(s,1H),7.67(d,1H),7.48–7.40(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.13–6.99(m,3H),6.94–6.85(m,2H),6.70(d,1H),5.04–4.85(m,3H),4.06–3.64(m,4H),3.58–3.44(m,1H),3.31–3.18(m,1H),3.15–2.65(m,8H),2.65–2.25(m,3H),2.25–2.07(m,2H),2.00–1.67(m,7H),1.65(s,6H),1.46–1.28(m,5H).
LCMS m/z＝869.3[M+1]
+
实施例131：
3-氯-5-(2-(4-((2-(1”-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,1':4',4”-三哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物131)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1”-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,1':4',4”-terpiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
第一步：1”-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,1':4',4”-三哌啶]-1-甲酸叔丁酯(131a)
tert-butyl 1”-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,1':4',4”-terpiperidine]-1-carboxylate
将上述粗品5-([4,4'-双哌啶]-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(37b)(200mg)溶于15mL 1,2-二氯乙烷中，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,1.01mmol)，搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.42mmol)，室温反应16h。向反应液中缓慢加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到131a(150mg,从化合物37a算两步收率：39％)。
LCMS m/z＝608.3[M+1]
+
第二步：5-([4,1':4',4”-三哌啶]-1”-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(131b)的三氟乙酸盐
5-([4,1':4',4”-terpiperidin]-1”-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
将1”-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,1':4',4”-三哌啶]-1-甲酸叔丁酯(131a)(150mg,0.25mmol)溶解到1mL DCM中，加入0.5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，得粗品131b的三氟乙酸盐(150mg)。
LCMS m/z＝508.0[M+1]
+
第三步：3-氯-5-(2-(4-((2-(1”-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,1':4',4”-三哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(化合物131)
3-chloro-5-(2-(4-((2-(1”-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[4,1':4',4”-terpiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)methoxy)phenyl)propan-2-yl)benzonitrile
将上述粗品131b的三氟乙酸盐(150mg)溶于10mL DMF中，依次加入3-氯-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(9d)(120mg,0.30mmol)和固体碳酸氢钾(110mg，1.10mmol)，升温至90℃搅拌4h。冷却到室温，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，将制备液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，用50mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用50mL纯化水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物131(12mg，从化合物131a算两步收率：6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(d,1H),8.03(br.s,1H),7.66(d,1H),7.47–7.40(m,2H),7.40–7.33(m,1H),7.29–7.25(m,1H),7.14–6.99(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.69(d,1H),5.02–4.78(m,5H),4.06–3.90(m,2H),3.30–2.60(m,10H),2.40–1.69(m,11H),1.65(s,6H),1.63–1.47(m,4H),1.40–1.19(m,2H).
LCMS m/z＝869.8[M+1]
+
生物测试例
1.抑制22RV1细胞增殖实验1
前列腺癌细胞22RV1购置于ATCC，细胞培养基为RPMI 1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO
2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用1％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为2000个/孔，孵育过夜。第二天加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养继续孵育5天。培 养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的存活率，并使用origin9.2软件，采用DoseResp函数计算化合物存活率为50％的IC
50值。其中RLU
compound为药物处理组的读数，RLU
control为DMSO溶剂对照组的平均值。
Growth％＝RLU
compound/RLU
control×100％ 式(1)
抑制22RV1细胞增殖的IC
50值结果见表1.
表1 抑制22RV1细胞增殖的IC
50值
| 序号 | 化合物编号 | IC 50(μM) |
| 1 | 化合物1 | 0.835 |
| 2 | 化合物2 | 0.594 |
| 3 | 化合物3 | 1.237 |
结论：本发明化合物对22RV1细胞增殖具有一定的抑制作用。例如，本发明的实施例化合物1–3对22RV1细胞的活性抑制IC
50为0.5–1.5μM，活性具体数值见表1。
2.抑制22RV1细胞增殖实验2
前列腺癌细胞22RV1购置于ATCC，细胞培养基为RPMI 1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO
2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用1％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为2000个/孔，孵育过夜。第二天加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养继续孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。结果按照式(2)处理，计算出化合物各个浓度的存活率，并使用origin9.2软件，采用DoseResp函数计算化合物存活率为50％的IC
50值。其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLU control为DMSO溶剂对照组的平均值。
Growth％＝RLUcompound/RLUcontrol×100％ 式(2)
抑制22RV1细胞增殖的IC
50值结果见表2和表3.
表2 抑制22RV1细胞增殖的IC
50值
| 序号 | 化合物编号 | IC 50(μM) | 序号 | 化合物编号 | IC 50(μM) |
| 1 | 化合物5 | 1.3 | 20 | 化合物25 | 0.542 |
| 2 | 化合物6的三氟乙酸盐 | 0.602 | 21 | 化合物26 | 0.548 |
| 3 | 化合物7 | 0.959 | 22 | 化合物27 | 0.663 |
| 4 | 化合物8 | 1.164 | 23 | 化合物28 | 0.634 |
| 5 | 化合物9的三氟乙酸盐 | 0.582 | 24 | 化合物29的三氟乙酸盐 | 0.788 |
| 6 | 化合物10 | 0.562 | 25 | 化合物30的三氟乙酸盐 | 0.834 |
| 7 | 化合物11 | 0.356 | 26 | 化合物31的三氟乙酸盐 | 0.401 |
| 8 | 化合物12 | 0.804 | 27 | 化合物32 | 0.325 |
| 9 | 化合物13 | 0.721 | 28 | 化合物33 | 1.294 |
| 10 | 化合物14 | 0.628 | 29 | 化合物34的三氟乙酸盐 | 0.461 |
| 11 | 化合物16 | 0.802 | 30 | 化合物35 | 0.827 |
| 12 | 化合物17 | 1.022 | 31 | 化合物37的三氟乙酸盐 | 0.507 |
| 13 | 化合物18 | 0.452 | 32 | 化合物38的三氟乙酸盐 | 0.883 |
| 14 | 化合物19的三氟乙酸盐 | 0.422 | 33 | 化合物39的三氟乙酸盐 | 0.936 |
| 15 | 化合物20 | 0.954 | 34 | 化合物40的三氟乙酸盐 | 0.764 |
| 16 | 化合物21 | 0.507 | 35 | 化合物41的三氟乙酸盐 | 0.633 |
| 17 | 化合物22的三氟乙酸盐 | 0.717 | 36 | 化合物42的三氟乙酸盐 | 0.453 |
| 18 | 化合物23 | 0.500 | 37 | 化合物43的三氟乙酸盐 | 0.094 |
| 19 | 化合物24 | 0.569 |
表3 抑制22RV1细胞增殖的IC
50值
| 序号 | 化合物编号 | IC 50(μM) | 序号 | 化合物编号 | IC 50(μM) |
| 1 | 化合物44的三氟乙酸盐 | 0.647 | 42 | 化合物86的三氟乙酸盐 | 0.278 |
| 2 | 化合物45 | 0.51 | 43 | 化合物87的三氟乙酸盐 | 0.303 |
| 3 | 化合物46的三氟乙酸盐 | 0.461 | 44 | 化合物88的三氟乙酸盐 | 0.899 |
| 4 | 化合物47的三氟乙酸盐 | 0.724 | 45 | 化合物90的三氟乙酸盐 | 0.627 |
| 5 | 化合物48的三氟乙酸盐 | 0.608 | 46 | 化合物91的三氟乙酸盐 | 0.427 |
| 6 | 化合物49的三氟乙酸盐 | 0.494 | 47 | 化合物92的三氟乙酸盐 | 0.9 |
| 7 | 化合物50的三氟乙酸盐 | 0.398 | 48 | 化合物93的三氟乙酸盐 | 0.554 |
| 8 | 化合物51的三氟乙酸盐 | 0.825 | 49 | 化合物94的三氟乙酸盐 | 0.678 |
| 9 | 化合物52的三氟乙酸盐 | 0.956 | 50 | 化合物97的三氟乙酸盐 | 0.421 |
| 10 | 化合物53的三氟乙酸盐 | 0.623 | 51 | 化合物98的三氟乙酸盐 | 0.621 |
| 11 | 化合物54 | 0.414 | 52 | 化合物99的三氟乙酸盐 | 0.427 |
| 12 | 化合物55的三氟乙酸盐 | 0.519 | 53 | 化合物100的三氟乙酸盐 | 0.577 |
| 13 | 化合物56的三氟乙酸盐 | 0.716 | 54 | 化合物101的三氟乙酸盐 | 0.699 |
| 14 | 化合物57的三氟乙酸盐 | 0.687 | 55 | 化合物102的三氟乙酸盐 | 0.641 |
| 15 | 化合物58的三氟乙酸盐 | 0.744 | 56 | 化合物103的三氟乙酸盐 | 0.823 |
| 16 | 化合物59的三氟乙酸盐 | 0.647 | 57 | 化合物104的三氟乙酸盐 | 0.664 |
| 17 | 化合物60的三氟乙酸盐 | 0.866 | 58 | 化合物105的三氟乙酸盐 | 0.575 |
| 18 | 化合物61的三氟乙酸盐 | 0.632 | 59 | 化合物106的三氟乙酸盐 | 0.55 |
| 19 | 化合物62的三氟乙酸盐 | 0.735 | 60 | 化合物107的三氟乙酸盐 | 0.526 |
| 20 | 化合物63的三氟乙酸盐 | 0.593 | 61 | 化合物108的三氟乙酸盐 | 0.251 |
| 21 | 化合物64的三氟乙酸盐 | 0.637 | 62 | 化合物109的三氟乙酸盐 | 0.33 |
| 22 | 化合物65的三氟乙酸盐 | 0.759 | 63 | 化合物110的三氟乙酸盐 | 0.446 |
| 23 | 化合物66的三氟乙酸盐 | 0.584 | 64 | 化合物111的三氟乙酸盐 | 0.29 |
| 24 | 化合物67的三氟乙酸盐 | 0.643 | 65 | 化合物112的三氟乙酸盐 | 0.463 |
| 25 | 化合物68 | 0.268 | 66 | 化合物113的三氟乙酸盐 | 0.419 |
| 26 | 化合物69的三氟乙酸盐 | 0.371 | 67 | 化合物114的三氟乙酸盐 | 0.665 |
| 27 | 化合物70的三氟乙酸盐 | 0.612 | 68 | 化合物115的三氟乙酸盐 | 0.955 |
| 28 | 化合物71的三氟乙酸盐 | 0.811 | 69 | 化合物116的三氟乙酸盐 | 0.821 |
| 29 | 化合物72的三氟乙酸盐 | 0.464 | 70 | 化合物118的三氟乙酸盐 | 1.107 |
| 30 | 化合物73的三氟乙酸盐 | 0.097 | 71 | 化合物119 | 0.78 |
| 31 | 化合物74的三氟乙酸盐 | 0.474 | 72 | 化合物120 | 0.409 |
| 32 | 化合物75的三氟乙酸盐 | 0.275 | 73 | 化合物121的三氟乙酸盐 | 0.842 |
| 33 | 化合物76的三氟乙酸盐 | 0.475 | 74 | 化合物122的三氟乙酸盐 | 1.008 |
| 34 | 化合物77的三氟乙酸盐 | 0.192 | 75 | 化合物123的三氟乙酸盐 | 0.527 |
| 35 | 化合物78 | 0.246 | 76 | 化合物124的三氟乙酸盐 | 0.576 |
| 36 | 化合物79 | 0.414 | 77 | 化合物126的三氟乙酸盐 | 0.611 |
| 37 | 化合物81的三氟乙酸盐 | 0.484 | 78 | 化合物127 | 0.549 |
| 38 | 化合物82的三氟乙酸盐 | 0.413 | 79 | 化合物128 | 0.132 |
| 39 | 化合物83 | 0.58 | 80 | 化合物129 | 0.569 |
| 40 | 化合物84 | 0.608 | 81 | 化合物130 | 0.483 |
| 41 | 化合物85的三氟乙酸盐 | 0.316 | 82 | 化合物131 | 0.507 |
结论：本发明化合物对22RV1细胞增殖具有一定的抑制作用。例如，本发明的实施例化合物5、7、8、10-14、16-18、20-21、23-28、32、33、35、45、54、68、78、79、83、84、119、120、127-131和化合物6、9、19、22、29-31、34、37-43、44、46-53、55-67、69-77、81-82、85-94、97-116的三氟乙酸盐、化合物118的三氟乙酸盐、化合物121-124的三氟乙酸盐、126的三氟乙酸盐对22RV1细胞的活性抑制IC
50小于5μM，活性具体数值见表2和表3。
3.大鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量灌胃给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征。
试验动物：雄性SD大鼠，200～250g，6～8周龄，3只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，3只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表4
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-80℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表5 本发明化合物在大鼠血浆中药代动力学参数
| 受试化合物 | 给药方式* | AUC 0-t(ng/mL·h) |
| 化合物37的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 867±66 |
| 化合物45 | i.g.(5mg/kg) | 452±137 |
| 化合物78 | i.g.(5mg/kg) | 2352±309 |
| 化合物88的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 740±362 |
| 化合物94的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 1704±335 |
| 化合物97的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 658±133 |
| 化合物98的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 492±266 |
| 化合物99的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 541±80 |
| 化合物110的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 563±350 |
| 化合物111的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 574±59 |
| 化合物112的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 827±211 |
| 化合物118的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 686±336 |
| 化合物120 | i.g.(5mg/kg) | 1431±209 |
| 化合物123的三氟乙酸盐 | i.g.(5mg/kg) | 1190±724 |
| 化合物127 | i.g.(5mg/kg) | 1857±185 |
| 化合物128 | i.g.(5mg/kg) | 604±149 |
| 化合物129 | i.g.(5mg/kg) | 812±304 |
| 化合物130 | i.g.(5mg/kg) | 665±264 |
| 化合物131 | i.g.(5mg/kg) | 446±225 |
*注：i.g.(灌胃)给予化合物；
结论：运用本发明化合物在大鼠体内具有一定的口服吸收。
4. 22RV1细胞中全长AR(AR-FL)及AR剪切突变体(AR-Vs)的降解实验
前列腺癌细胞22RV1购置于ATCC，细胞培养基为1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO
2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用1％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，6孔板每孔1mL，细胞数量为100000个/孔。次日加入含待测化合物的1％css-FBS无酚红培养基，其中一个孔加入0.2％DMSO的1％css-FBS无酚红培养基作为DMSO溶媒对照，6孔板培养于37℃,5％CO
2孵箱中。24小时后，胰酶消化，收集细胞于1.5mL离心管，向每孔加入15μL RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor cocktail))，于冰上裂解15分钟后，12000g,4℃，离心10分钟。收集上清蛋白样品，用BCA法进行蛋白定量。使用全自动蛋白质表达定量分析检测AR-FL及AR-Vs，实验过程如下，将待测蛋白浓度稀释至1mg/mL。取4μL稀释后的蛋白样品加入1μL 5×Master Mix(试剂盒提供)，将配制好的样品放在95℃变性5分钟，放在冰上待用。使用Antibody Diluent II(试剂盒提供)稀释一抗，一抗为AR(CST,5153S)与β-actin(CST,3700)，稀释比例分别为1:20和1:200。二抗为1:1混合羊抗小鼠和羊抗兔二抗，显色液为1:1混合的Lumino-S和Peroxide。按照试剂盒说明书将配制好的试剂依次加入 检测板内，上机检测。Western条带处理使用全自动蛋白质表达定量分析软件“Compass for SW”根据信号值自动模拟western条带。根据式(3)(4)计算不同药物浓度下，AR-FL(3)或AR-Vs(4)相对于溶媒对照的降解率。其中AR-FL
compound为给药组AR-FL相对峰面积，AR-FL
solvent为溶媒对照组AR-FL相对峰面积。AR-Vs
compound为给药组AR-Vs相对峰面积，AR-Vs
solvent为溶媒对照组AR-Vs相对峰面积。
AR-FL降解率＝(1-AR-FL
compound/AR-FL
solvent)×100％式(3)
AR-Vs降解率＝(1-AR-Vs
compound/AR-Vs
solvent)×100％式(4)
DC
50计算：按照式(3)或(4)处理，使用OriginPro2015软件计算并采用DoseResp函数分析AR-FL或AR-Vs降解率为50％时的化合物浓度DC
50值。
本发明化合物对AR-FL和AR-Vs降解的DC
50结果见表6。
表6 降解AR-FL和AR-Vs的DC
50
本发明化合物对AR-FL和AR-Vs的最大降解率D
max％结果见表7。
表7 降解AR-FL和AR-Vs的最大降解率D
max
结论：本发明化合物对前列腺细胞22RV1中AR-FL或AR-Vs具有一定的降解作用。
5. 22RV1细胞中AR剪切突变体7(AR-V7)的降解实验
前列腺癌细胞22RV1购置于ATCC，细胞培养基为1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO
2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用1％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，6孔板每孔1mL，细胞数量为300000个/孔。次日加入含待测化合物的1％css-FBS无酚红培养基，其中一个孔加入0.2％DMSO的1％css-FBS无酚红培养基作为DMSO溶媒对照，6孔板培养于37℃,5％CO
2孵箱中。24小时后，胰酶消化，收集细胞于1.5mL离心管，向每孔加入15μL RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor cocktail))，于冰上裂解15分钟后，12000g，4℃，离心10分钟。收集上清蛋白样品，用BCA法进行蛋白定量。使用全自动蛋白质表达定量分析检测AR-V7，实验过程如下，将待测蛋白浓度稀释至2mg/mL。取4μL稀释后的蛋白样品加入1μL 5×Master Mix(试剂盒提供)，将配制好的样品放在95℃变性5分钟，放在冰上待用。使用Antibody Diluent II(试剂盒提供)稀释一抗，一抗为AR V7(CST,19672S)与β-actin(CST,3700)，稀释比例分别为1:10和1:500。二抗为1:1混合羊抗小鼠和羊抗兔二抗，显色液为1:1混合的Lumino-S和Peroxide。按照试剂盒说明书将配制好的试剂依次加入检测板内，上机检测。Western条带处理使用全自动蛋白质表达定量分析软件“Compass for SW”根据信号值自动模拟western条带。根据式(5)计算不同药物浓度下，AR-V7(5)相对于溶媒对照的降解率。其中AR-V7
compound为给药组AR-V7相对峰面积，AR-V7
solvent为溶媒对照组AR-V7相对峰面积。
AR-V7％＝(1-AR-V7
compound/AR-V7
solvent)×100％ 式(5)
DC
50计算：按照式(5)处理，使用Graphpad软件计算并采用log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)函数分析AR-V7降解率为50％时的化合物浓度DC
50值。
本发明化合物对AR-V7降解的DC
50结果见表8。
表8 降解AR-V7的DC
50
结论：本发明化合物对前列腺细胞22RV1中AR-V7具有一定的降解作用。
6、小鼠药代动力学测试
实验目的：通过单剂量灌胃给予受试物于ICR小鼠，测定小鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在小鼠体内药代特征。
试验动物：雄性ICR小鼠，22g左右，6～8周龄，9只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，9只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表9给药。
表9 给药信息
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：运用本发明化合物在小鼠体内具有一定的口服吸收。
7、比格犬药代动力学测试
实验目的：通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于比格犬，测定比格犬血浆中受试物的浓度，评价受试物在比格犬体内药代特征。
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，6只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表10给药。
表10 给药信息
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后通过四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：运用本发明化合物在比格犬体内具有一定的口服吸收。其中，化合物97的口服生物利用度大于15％。
8、食蟹猴药代动力学测试
实验目的：通过单剂量灌胃给予受试物于食蟹猴，测定食蟹猴血浆中受试物的浓度，评价受试物在食蟹猴体内药代特征。
试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg左右，3只/化合物，购于苏州西山中科实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，3只食蟹猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表11给药。
表11 给药信息
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后通过四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：运用本发明化合物在食蟹猴体内具有一定的口服吸收。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (20)
- 一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B-L-K (I)；L选自键或-C 1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；每个-Ak-各自独立地选自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2)q-NR LC(＝O)-、-(CH 2) q-C(＝O)NR L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH＝CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(＝O)(OR L)-、-P(＝O)(R L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-或者键；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R L各自独立的选自H、C 1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；B选自W1各自独立的选自键、-O-、-S-、-NR w1-、-NR w1C(＝O)-、-NR w1S(＝O) 2-、-NR w1S(＝O) 2NR w1-，其左侧与苯基直接相连；W2各自独立的选自-NR w1-、-(CR w2R w3) r-，其左侧与苯基直接相连；W3各自独立的选自-O(CR w2R w3) t-、-S(CR w2R w3) t-、-NR w1(CR w2R w3) t-，其左侧与苯基直接相连；W4选自-O-、-S-、-NR w1-、-NR w1C(＝O)-、-NR w1S(＝O) 2-、-NR w1S(＝O) 2NR w1-，其左侧与苯基直接相连；B3选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R w1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基；R w2或R w3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、C 1-4烷氧基、-N(R b21) 2、-C(＝O)N(R b21) 2或C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代 的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；作为选择，R w2、R w3和与两者相连的碳原子共同形成C 3-6环烷基或3至8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R b1或R b2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、NO 2、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4氘代烷氧基、C 1-4烷硫基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、-N(R b21) 2、-C(＝O)N(R b21) 2、-C(＝O)OR b21、-C(＝O)R b22、-NR b21C(＝O)R b22、-NR b21S(＝O) 2R b22、C 3-6环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(R b21) 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R b3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、C 1- 4烷氧基、C 1-4烷硫基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、-N(R b21) 2、-C(＝O)N(R b21) 2、-NR b21C(＝O)R b22、-S(＝O) 2N(R b21) 2、-NR b21S(＝O) 2R b22、-C(＝O)R b22、-S(＝O) 2R b22，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(R b21) 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；R b21各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R b22各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；其中K选自Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R q选自H或C 1-6烷基；A选自C 3-10碳环基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；F各自独立地选自C 3-20碳环基、C 6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R k2各自独立地选自键、-CO-、-SO 2-、-SO-或-C(R k3) 2-；R k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；R k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或者两个R k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R k4各自独立地选自H、OH、NH 2、CN、CONH 2、C 1-6烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；M 1选自键、-CH 2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH 2NH-；M 2选自-NHC(＝O)-C 1-6烷基、-NHC(＝O)-C 3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；M 3选自-NH-或-O-；R k10选自C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C 1-6烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代；R k11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C 1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；R k12、R k13各自独立的选自H、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；R k14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF 3、CN、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF 3、CN、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；n、r、t各自独立的选自0、1、2、3或4；m1、m2、m3、n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
- 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-；Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自独立的选自-(CH 2) q-、O、-(CH 2) q-NR L、NR LC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)-(CH 2) q-NR L、C≡C或者键；q各自独立的选自0、1、2、3或4；R L各自独立的选自H或C 1-6烷基；Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4至少有一个不能为键，且当其中三个选自键时，其余一个不能选自三氮唑基。
- 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R L各自独立的选自H或C 1-4烷基；R w1各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基；R w2或R w3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、CONH 2、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；作为选择，R w2、R w3和与两者相连的碳原子共同形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、CHF 2的取代基所取代；R b1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH 2、NO 2、COOH、NHCH 3、NHCH 2CH 3、NHCH(CH 3) 2、N(CH 3) 2、N(CH 2CH 3) 2、CN、CF 3、CHF 2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、氘代甲氧基、甲硫基、乙硫基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、甲硫基、乙硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；R b2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH 2、NO 2、COOH、NHCH 3、NHCH 2CH 3、NHCH(CH 3) 2、N(CH 3) 2、N(CH 2CH 3) 2、CN、CF 3、CHF 2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；R b3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CF 3、CHF 2、OH、CN、COOH、NH 2、CONH 2、S(＝O) 2NH 2、S(＝O) 2CH 3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基或乙硫基，所述的甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基或乙硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；r选自1或2；t各自独立的选自0、1或2；K选自或者K选自表示环选自芳香环或非芳香环；Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1- 4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R q选自H或C 1-4烷基；R k1、R k3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；或者两个R k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4 烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R k4各自独立的选自H、OH、NH 2、CF 3、CN、C 1-4烷基；R k5各自独立地选自CO、CH 2、SO 2或R k6各自独立地选自CO、CH、SO、SO 2、CH 2或N；R k7各自独立地选自CO、CH、N、CH 2、O、S、N(CH 3)或NH；R k8各自独立地选自C、N或CH；R k9各自独立地选自CO、CH 2或SO 2；A、H1或H2各自独立地选自C 3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；E各自独立地选自C 3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C 6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
- 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，R L选自H、甲基或乙基；q各自独立的选自0、1或2；Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氮杂环己烯基、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌 啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；B选自或者B选自K选自或者K选自E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；A各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；R k7各自独立地选自CH 2、O、N(CH 3)或NH；p1或p2各自独立的选自0、1或2。
- 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF 3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；K选自或者K选自
- 根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自键、其中左侧与B连接；或者L选自其中左侧与B连接；或者L选自其中左侧与B连接；或者L选自 其中左侧与B连接；或者L选自其中左侧与B连接。
- 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2)q-NR LC(＝O)-、-(CH 2) q-C(＝O)NR L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者键；q各自独立的选自0、1、2、3或4；R L各自独立的选自H或C 1-6烷基；Cy1、Cy2、Cy3和Cy4的定义与权利要求1中-Cy-的定义相同。
- 根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，R L、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K、R b1、R b2、R b3、R w1、R w2、R w3、r或t的定义分别与权利要求3中R L、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K、R b1、R b2、R b3、R w1、R w2、R w3、r或t的的定义相同。
- 根据权利要求8所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，B、R L、q、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K的定义分别与权利要求4中B、R L、q、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K的定义相同。
- 根据权利要求9所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K的定义与权利要求5中Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、K的定义相同。
- 根据权利要求10所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH 2NH-、-CH 2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；优选地，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-和-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-；Ak1、Ak2和Ak3各自独立的选自-C≡C-、-CH 2-和-CH 2-N(CH 3)-；Cy1、Cy2和Cy3各自独立的选自4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子(优选为N)；优选地，Cy1、Cy2和Cy3各自独立的选自
- 根据权利要求11所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自 其中左侧与B连接。
- 根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，B选自或者B选自R b11各自独立的选自F、Cl、Br、CF 3、CN、NO 2；R b12各自独立的选自H、OCH 3、OCD 3、OCH 2CH 3、OCH 2CH 2Cl；K选自或者K选自
- 根据权利要求13所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，B选自或者B选自K选自或者K选自
- 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表D中所示的化合物之一。
- 一种药物组合物，包括权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
- 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与AR或AR剪切突变体活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
- 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解AR或AR剪切突变体相关疾病的药物中的应用。
- 根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症(优选前列腺癌)。
- 一种治疗与AR或AR剪切突变体活性或表达量异常相关疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的步骤。
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