CN118005636A - Wee1蛋白激酶降解剂及其用途 - Google Patents

Wee1蛋白激酶降解剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种Wee1蛋白激酶降解剂及其用途，具体地，提供一种式I所示的化合物或其药学可接受盐，以及其在治疗增殖性疾病中的用途。W‑L‑D(I)。

Description

WEE1蛋白激酶降解剂及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及一种WEE1蛋白激酶降解剂及其用途。本发明还提供包含所述化合物或其药学可接受盐以及任选药学可接受载体的组合物。
背景技术
细胞周期是指细胞分裂所经历的整个过程，分为细胞分裂间期(包括，DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期))与分裂期(M期，包括前期、中期、后期、末期、细胞质分裂期)。细胞周期检验点(checkpoint)是调控细胞周期的关键点，其主要作用是保证周期中每一事件(如DNA复制和染色体分配等)能有序、按质量完成。细胞主要的检验点有：1)G1/S检验点，检验并控制细胞由静止的G1期进入DNA合成期的检验点；2)S期检验点，检验DNA复制是否完成的检验点：3)G2/M检验点，检验并控制细胞进入分裂期的检验点；4)中-后期检验点，检验纺锤体是否正确组装的检验点。如果细胞分裂周期某些过程存在异常如DNA损伤，检验点会及时感应并且启动修复。
受损的DNA通常于G1/S期检查点进行修复。P53蛋白可以修复DNA损伤、阻止细胞进入S期。在损伤不可逆转的情况下，P53蛋白可触发细胞凋亡。在正常细胞中，P53蛋白被维持在低水平。然而，很多肿瘤细胞存在P53突变，使得G1/S检验点出现缺陷。
在P53突变的细胞(例如肿瘤细胞)中，细胞分裂周期调控(例如阻滞细胞周期或消灭细胞)依赖G2/M检验点。Wee1蛋白激酶是G2/M期阻滞的关键基因。Wee1蛋白激酶在很多肿瘤中高表达。抑制或下调Wee1蛋白激酶能引发“有丝分裂灾难”，导致肿瘤细胞凋亡。尽管以AZD1775为代表的Wee1激酶抑制剂在抗癌治疗中取得了一定的疗效，但仍存在细胞活性低，药物临床毒副作用大，病人耐受性差等不足。
泛素-蛋白酶体途径是细胞内重要的蛋白质降解途径，具有高度特异性和选择性。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC，proteolysis targeting chimera))是由目标蛋白(ProteinOf Interest,POI)的配体和E3泛素连接酶(E3 ubiquitin ligase)的配体，通过接头(linker)连结在一起而构成的化合物。换言之，PROTAC分子的一端能与目标蛋白结合，另一端能与E3泛素连接酶结合，从而把E3泛素连接酶募集到目标蛋白周围。E3泛素连接酶可将多个泛素的蛋白“标记(tag)”到目标蛋白上(又称为泛素化)。被标记的目标蛋白(泛素化的目标蛋白)被蛋白酶体(Proteasome)识别并降解。此过程无需目标蛋白配体长时间占据结合位点，只需PROTAC短暂占据目标蛋白位点和E3泛素连接酶位点，便可瞬时完成目标蛋白的泛素化。而且，PROTAC可以循环使用，不被蛋白酶体降解。
然而，很多PROTAC药物具有水溶性差、透膜性差、代谢稳定性差、口服生物利用度低等缺点。
Wee1的蛋白水解降解可有效阻断下游信号传导。去除Wee1蛋白可有利地消除Wee1激酶活性以及Wee1的任何蛋白相互作用或骨架结构功能，对肿瘤治疗具有广泛的应用前景。
本发明所述的化合物或其药学可接受盐能有效的降解Wee1蛋白激酶，并且具有改善的水溶性、透膜性、代谢稳定性、口服生物利用度。
发明内容
本发明目的在于提供一种改善的水溶性、透膜性、代谢稳定性、口服生物利用度的Wee1蛋白激酶降解剂。
本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药：
W-L-D(I)，
其中，
(a)D为E3泛素连接酶结合配体，具有以下结构，
环M选自：苯基或5-6元杂芳基；
优选地，D选自：
Y1在其每一次出现时独立地选自：CH、CD或N；
Y2、Y3、Y4、Y5和Y6在其每一次出现时独立地选自：N、C或CR；
Y3’、Y4’、Y5’和Y6’在其每一次出现时独立地选自：N、C或CR；
Y2’选自：NH、NC1-C3烷基、O、S；
R在其每一次出现时独立地选自：氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基(如-CF3)、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-CN、-NO2；
n在其每一次出现时独立地选自：0、1、2、3、4；
Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一个连接L基团；
Y3’、Y4’、Y5’和Y6’中的一个连接L基团；
(b)W为Wee1激酶结合配体，具有以下结构：
W’-NH-M’-；
其中，M’选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的6-10元杂芳基、5-10元杂芳基并C5-C7环烷基或5-10元杂芳基并5-7元杂环基，所述杂芳基、杂环基或杂芳基并环中的杂原子含有1-4个杂原子选自N、O、S；其中，所述取代是指被1、2、3、4个RW3取代；RW3选自：氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
W’选自：
其中，
R1在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
R2在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、C6-C12芳基并C5-C7环烷基、C6-C12芳基并5-7元杂环基、5-10元杂芳基并C5-C7环烷基、5-10元杂芳基并5-7元杂环基，其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基OCO、CONHC1-C6烷基、(C1-C6烷基)2NCO、NHCOC1-C6烷基、SOC1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NH2、＝NS(＝O)(C1-C6烷基)2、-N＝S(＝O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C3-C6卤代环烷基、4-6元卤代杂环基；或者
R1和R2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14个环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子，其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C1-C6烷基取代；
R3、R3’和R4在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基取代；
R5、R5’和R6各自独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
优选地，W选自：
其中，
X2选自：C、CR7或N；
R7在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
或者，R7和R8连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R7、R8、R7和R8一起、或者R7和R8一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
(c)L在其每一次出现时独立地选自
其中，环A和环B各自独立地选自：键，或者选自：取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的4-10元杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CH2OC1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基；
L1独立选自：键；或者选自：-(CH2)pC3-C8亚环烷基-、-(CH2)p3-8元亚杂环基-、-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-(CH2)p C3-C8亚环烷基-、-C(O)-(CH2)p 3-8元亚杂环基-、-C(O)-C(O)-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(O)(CH2)p-、-(CH2)pNR11-C(O)-、-C(O)O-、-(CH2)q-、-(CH2)p-NR11-、-O-；
L2独立选自：键；或者选自-NR11-C(O)-、-CH2-、-O-；
其中，所述CH2中H可以任选地被选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基；
其中，环A和环B中至多有1个为键，且环A、环B、L1和L2至多有1、2、3个为键；
p独立选自：0、1、2、3；
q独立选自：1、2、3、4；
R11独立选自：氢、C1-C6烷基。
在另一优选例中，环A和环B中有一个为取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的4-10元杂环基。
在另一优选例中，L中的两个可连接位点中的任一个均可与W或D相连，例如是I可以为
在另一优选例中，L2为键时，L为环A和L1为键时，L为/>环B、L1和L2为键时，L为/>
在另一优选例中，L不为
在另一优选例中，中任一未被取代的位点均可与L连接。
在另一优选例中，中，R7或R8可与环上任一未被取代的位点形成4-7元环(如C4-C7环烷基、5-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基)；或者，当R7或R8位于6元环相邻的两个C原子时，R7或R8与它们连接的原子共同形成4-7元环(如C4-C7环烷基、5-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基)，优选地，/>选自： R7的定义如上所述。
在另一优选例中，L通过共价键与式(W-I)-(W-III)中任意可取代位点连接。
在另一优选例中，W-L-部分与位于环M的间位。
在另一优选例中，式L-I两端能够任意链接W和D形成蛋白降解剂。
在另一优选例中，所述化合物具有式II所示的结构
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y2’、Y3’、Y4’、Y5’、Y6’、L和W的定义如上所述。
在另一优选例中，环A和环B各自独立地选自：键，或取代或未取代的C3-C7单环烷基、取代或未取代的4-7元单环杂环基、取代或未取代的C7-C10双环(如螺环、稠环、桥环)环烷基、取代或未取代的7-10元双环(如螺环、稠环、桥环)杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CH2OC1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基；
优选地，环A和环B各自独立地选自：不存在，或 Y7和Y8各自独立地选自：N或CR10；R10独立地选自：H、羟基、卤素(优选氟)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；R12’、R12、R13、R14和R15各自独立地选自：H、卤素、羟基、C1-C6烷基；或者，R12和R13与其相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-C6环烷基或4-6元杂环基：或者，R13和R14与其相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-C6环烷基或4-6元杂环基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、OH、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
m独立选自：0、1、2；
m1、m2、m3、m4各自独立地选自：0、1、2、3；其中，m1+m2＞0，m3+m4＞0；
m5在其每一次出现时独立地选自：1、2、3；
m6在其每一次出现时独立地选自：0、1、2、3；
m7和m8各自独立地选自：0、1、2、3；
优选地，环A和环B各自独立地选自：键，或
上述各基团可任意被一个或多个(2、3、4个)取代基取代，这些取代基选自：卤素、氰基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基。
在另一优选例中，L1独立地选自：键、CH2、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2C(O)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)CH2-、-CH2NH-C(O)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基。
在另一优选例中，L2独立地选自：键。
在另一优选例中，L选自：
/>
其中，L中的两个可连接位点中任一个均可与W或D相连。
在另一优选例中，D选自：
其中，Rd1、Rd2、Rd3、Rd4各自独立地选自：氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基(如-CF3)、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-CN、-NO2；
Y1在其每一次出现时独立地选自：CH、CD或N；
优选地，D选自：
/>
/>
在另一优选例中，R1在其每一次出现时独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基；其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代；卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
优选地，R1选自：烯丙基、H、丙基、异丙基或CH3。
在另一优选例中，R2在其每一次出现时独立地选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元杂芳基、苯基并C5-C6环烷基、苯基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并C5-C6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代；卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基OCO、CONHC1-C6烷基、(C1-C6烷基)2NCO、NHCOC1-C6烷基、SOC1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NH2、＝NSO(C1-C6烷基)2、-N＝SO(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C3-C6卤代环烷基、4-6元卤代杂环基；
优选地，R2选自： />
在另一优选例中，R3和R3’各自独立地选自：H、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，R7在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基。
在另一优选例中，R8在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基。
在另一优选例中，M’选自取代或未取代的下组基团：苯基、吡啶基、嘧啶基，其中，所述的取代是指被R7取代；优选地，M’选自： R7的定义如上所述，更优选地，M’选自/>/>
在另一优选例中，R1在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基。
在另一优选例中，R2在其每一次出现时独立地选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元杂芳基、苯基并C5-C6环烷基、苯基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并C5-C6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代；卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基OCO、CONHC1-C6烷基、(C1-C6烷基)2NCO、NHCOC1-C6烷基、SOC1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NH2、＝NSO(C1-C6烷基)2、-N＝SO(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C3-C6卤代环烷基、4-6元卤代杂环基。
在另一优选例中，R3、R3’和R4选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基。
在另一优选例中，R5在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基，优选环丙基。
在另一优选例中，R5’在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基。
在另一优选例中，R6各自独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，W具有式(W-I’)-(W-V’)所示的结构
/>
其中，X2、R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R5’、R6、R7和R8的定义如上所述；
优选地，R1在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基；
R2在其每一次出现时独立地选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元杂芳基、苯基并C5-C6环烷基、苯基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并C5-C6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代；卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基OCO、CONHC1-C6烷基、(C1-C6烷基)2NCO、NHCOC1-C6烷基、SOC1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NH2、＝NHSO(C1-C6烷基)2、-N＝SO(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C3-C6卤代环烷基、4-6元卤代杂环基；
R3、R3’和R4在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基；
R7在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基，其中所述环烷基、杂环基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
R8在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
R7和R8连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R7、R8、R7和R8一起、或者R7和R8一起形成的环系统中的任一者连接L基团。
在另一优选例中，W具有式(W-I”)-(W-V”)所示的结构
/>
其中，X2、R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R5’、R6、R7和R8的定义如上所述。
在另一优选例中，W选自：
优选地，R7在其每一次出现时独立地选自：氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；
R9在其每一次出现时独立地选自：氢、甲基、乙基；
优选地，W选自： />
在另一优选例中，环M选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、咪唑基；
优选地，环M选自：
在另一优选例中，所述化合物选自：
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本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含如第一方面所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物是片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、悬浮液、溶液、分散剂、用于口服或非口服给药的缓释制剂、静脉注射制剂、皮下注射制剂、吸入制剂、透皮制剂、直肠或阴道栓剂。
本发明第三方面，提供一种如第一方面所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，优选地，所述增殖性疾病包括：乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、结直肠癌、胃癌、鳞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、梅克尔细胞癌、胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、淋巴器官的癌症和骨髓恶性肿瘤包括白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)、多毛细胞白血病(HCL)、T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、巨粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病)、淋巴瘤(小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、霍奇金淋巴瘤(结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞削减型或未削减型和结节性淋巴细胞主导的霍奇金淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(所有亚型)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B-细胞前淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞白血病(诸如瓦尔登斯特伦病巨球蛋白血症)、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞肿瘤(浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积物疾病、重链病)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞巨粒淋巴细胞白血病、攻击性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结节外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、亚顶级NK细胞淋巴瘤、蕈样真菌病/塞扎里综合征、原发性皮肤间CD30-阳性T细胞淋巴增生性病症、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(非特异性)、间变性大细胞淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(浆细胞性骨髓瘤或卡勒病)。
在另一优选例中，所述增殖性疾病包括：急性成淋巴细胞性白血病(acutelymphoblastic leukemia,ALL)、急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B celllymphoma,DLBCL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、恶性黑色素瘤(malignantmelanoma)、胃癌(gastric cancer)、神经胶质瘤(gliomas)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、子宫浆液性癌(Uterine serous carcinoma,USC)、结直肠癌(colorectal cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、食管癌(esophageal cancer)、肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、非小细胞肺癌(non-small-cell lungcancer,NSCLC)、小细胞肺癌(small-cell lung cancer,NSCLC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、乳腺癌(breast cancer)、三阴性乳腺癌(Triple Negative BreastCancer,TNBC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、头颈部鳞状细胞癌(Head and NeckSquamous Cell Carcinoma,HNSCC)。
本发明第四方面，提供一种在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的第一方面所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一类新型的WEE1蛋白激酶降解剂，其具有优异的Wee1蛋白降解活性和/或更好药效学性能。在此基础上，发明人完成了本发明。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-，等同于/>等同于/> 等同于/>等同于/>
结构“—L—”并不表明L必须通过单键与W和/或D的连接。本申请各个实施方式的各个方面，L与W和/或D的连接可以通过一个或多个键实现。
“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在一个实施方案中，烷基含1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方案中，烷基含1至约8个碳原子。在某些实施方案中，烷基为C1-C2、C1-C3或C1-C6。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烷基基团。例如，如本文所用，术语C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C4烷基指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基基团并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。当C0-Cn烷基在本文中结合另一基团使用时，例如(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，所指示的基团——在此情况下环烷基，或通过单一共价键(C0烷基)直接键合或通过烷基链(在此情况下1、2、3或4个碳原子)连接。烷基也可经由其它基团如杂原子连接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、正-己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个实施方案中，烷基基团任选地被如上所述取代。
“烯基”为具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链脂族烃基团，所述双键可发生在沿链的稳定点处。非限制性实例有C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烯基基团，如上面针对烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。在一个实施方案中，烯基基团任选地被如上所述取代。
“炔基”为具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团，所述三键可发生在沿链的任何稳定点处，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的炔基基团，如上面针对烷基部分所述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个实施方案中，炔基基团任选地被如上所述取代。
“烷氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合的如上所述烷基基团。例如，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团为通过硫桥(-S-)共价键合的具有指定数量的碳原子的如上所述烷基基团。在一个实施方案中，烷氧基基团任选地被如上所述取代。
“烯氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合到其取代的基团的所述烯基基团。例如，C2-C6烯氧基。烯氧基的实例包括但不限于乙烯基-O-、丙烯基-O-等。
“烷酰基”为通过羰基(C＝O)桥共价键合的如上所述烷基基团。羰基碳包括在碳数中，即C2烷酰基为CH3(C＝O)-基团。在一个实施方案中，烷酰基基团任选地被如上所述取代。
“烷基酯”为通过酯键共价键合的如本文所述烷基基团。酯键可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团，在本发明中，烷基酯可以为C2-C6烷基酯(如COOC1-C5烷基、C1-C5烷基OCO)。实例包括但不限于COOCH3、CH3OCO、COOCH2CH3、CH3CH2OCO。
“碳环基团”“碳环环”或“环烷基”为包含所有碳环原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)基团。碳环基团通常含3至7个碳原子的1个环或各含3至7个碳原子的2个稠环。环烷基取代基可以是自取代的氮或碳原子的侧基，或者可具有两个取代基的取代碳原子可具有环烷基基团，其作为螺环基团连接。环烷基可以为C3-C12环烷基、C3-C10环烷基、C3-C8环烷基、C3-C6环烷基。本发明中环烷基可以单环、双环或三环(例如螺环、稠环、桥环)。环烷基的实例包括环己烯基、环己基、环戊烯基、环戊基、环丁烯基、环丁基和环丙基环。在一个实施方案中，碳环任选地被如上所述取代。在一个实施方案中，环烷基为含所有碳环原子的部分不饱和(即非芳族)基团。
“碳环-氧基基团”为经由氧-O-连接基连接到其取代的基团的如上所述单环碳环或者单-或二-环碳环基团。
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子、至多最大许可数量的卤素原子所取代的支链和直链烷基基团，例如C1-C6卤代烷基或C1-C3卤代烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇原子团的氧)连接的如本文所述卤代烷基基团，例如C1-C6卤代烷基烷氧基或C1-C3卤代烷氧基。实例包括但不限于三氟甲氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基。
“羟烷基”为被至少一个羟基取代基所取代的如前所述烷基基团，例如C1-C6烷基OH。实例包括但不限于CH2OH、CH2CH2OH。
“氨基烷基”为被至少一个氨基取代基所取代的如前所述烷基基团，例如单-和二-C1-C6烷基氨基。实例包括但不限于CH2NH2、CH2CH2NH2等。
“卤素”独立地指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族环或环中仅含碳的芳族基团。在一个实施方案中，芳基基团含1至3个单独的或稠合的环并且具有6至18个(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个)环原子，无杂原子作为环成员。在指出时，这样的芳基基团可还被碳或非碳原子或基团所取代。此类取代可包括稠合到5至7-元饱和环基团，所述饱和环基团任选地含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如3,4-亚甲基二氧苯基基团。芳基基团包括C6-C10芳基，例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施方案中，芳基基团是侧基。侧环实例为被苯基基团所取代的苯基基团。在一个实施方案中，芳基基团任选地被如上所述取代。芳基包括双环基团，其包含与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环。典型的芳基基团包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等衍生的基团。优选地，芳基为苯基基团。
如本文所用，术语“杂环基”指具有3至18个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个)个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键而无芳香性)碳环原子团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个上述取代基独立地取代。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有6至10个环元(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子为硫。杂环描述在Paquette,Leo A.；“Principles ofModern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(JohnWiley&Sons,New York,1950至现在)特别是第13、14、16、19和28章；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。杂环基可以为3-12元杂环基、4-10元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂环基(oxazepinyl)、二氮杂环基(diazepinyl)、硫氮杂环基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代基(＝O)部分所取代的杂环基团的实例有嘧啶酮基和1,1-二氧代基-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。“杂环基”包括“杂环烷基”。“杂环烷基”为饱和环基团。其可具有例如1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余环原子为碳。在一个典型的实施方案中，氮为杂原子。单环杂环烷基基团通常具有3至约8个环原子(3-8元杂环烷基)或4至6个环原子(4-6元杂环烷基)。杂环烷基基团的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。“杂环基”可以含有1、2、3、4、或5个选自N、O和S的杂原子。
“杂环氧基团”为经由氧-O-连接基连接到其取代的基团的如前所述单环杂环或双环杂环基团。
“杂芳基”指含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳的稳定单环芳族环，或者含至少一个其中含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳的5-至10-元(5、6、7、8、9、10元)芳族环的稳定双环或三环系。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子为硫。单环杂芳基基团通常具有5至8个环原子(5、6、7、8个)，优选5-6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基基团为9-至10-元杂芳基基团，即含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳族环稠合到第二个芳族或非芳族环。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。在一个实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在另一个实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氢呋喃基和呋喃并吡啶基。杂芳基基团任选地被一个或多个本文所述取代基独立地取代。“杂芳氧基”为经由氧-O-连接基键合到其取代的基团的所述杂芳基基团。“杂芳基”可以含有1、2、3、4、或5个选自N、O和S的杂原子。
在本文中，“-”、以及任何不确定的连接方式均可以表示连接位点。
本申请还涵盖由一个或多个选自“环烷基”、“芳基”和“杂芳基”单环以化合价允许的方式形成的二环、三环、四环、五环等多环系统。
术语氰基是指-CN。
在本文中，L基团可以通过任一方向与W或D相连，例如当L为时，W可以与哌嗪N相连也可与哌啶N相连，D可以与哌嗪N相连也可与哌啶N相连。
在本发明中，L、环A、环B、L1和L2均为二价基团，即具有两个可连接位点与其他基团相连。
在本申请的还有一个方面，本申请还包括由本申请任一可变基团处所定义的任一基团组合的得到化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括及式I化合物的立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐“甲磺酸盐(mesylate)”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定化的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电荷的原子。多个带电荷的原子是药学上可接受的盐的一部分的例子可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，则期望的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如用无机酸或有机酸处理游离碱来制备，该无机酸诸如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，该有机酸诸如为乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸、等等。
如果本发明的化合物是酸，则期望的药学上可接受的盐可以通过任何合适的方法制备，例如用诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等无机或有机碱处理游离酸来制备。合适盐的示例性实例包括但不限于衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
术语“药学上可接受的”表明该物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
本申请化合物可以各种立体异构形式存在。术语“立体异构体”是指具有相同化学构成和连接性的化合物，但是其原子在空间中的不同取向不能通过围绕单键旋转而相互转化。“立体异构体”可以包括“非对映异构体”和“对映异构体”。“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体异构体。“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。“R”和“S”代表围绕一个或多个手性原子的取代基构型。本申请的化合物可以通过手性合成或从异构体混合物拆分来制备为单独的异构体。所公开的化合物可以具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可以独立地以R或S构型存在。当立体中心的绝对立体化学未确定时，立体化学构型可在指定中心指定为(*)。在一个实施方案中，本文所述的化合物以旋光或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗有用特性的外消旋、旋光、区域异构和立体异构形式或其组合。
在一个实施方案中，本申请所述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物可通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成或对映异构体或非对映异构体的混合物的分离。化合物及其异构体的拆分可通过任何方式实现，包括但不限于化学过程、酶促过程、分步结晶、蒸馏和色谱法。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。优选地，本发明的前药为本发明化合物酯化或酰胺或的产物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
优选地，本发明化合物采用如下方法制备
路线1-1：
如上述路线所描述，中间体胺A1-1与中间体醛A2-1通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠，醋酸和二氯甲烷等条件。X代表碳或者氮原子，波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线1-2：
如上述路线所描述，中间体胺A1-1与中间体酮A2-2通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠等条件。X代表碳或者氮原子，波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线1-3：
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如上述路线所描述，中间体醛A1-3与中间体胺A2-3通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠等条件。X代表碳或者氮原子，波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线1-4：
如上述路线所描述，中间体酮A1-4与中间体胺A2-4通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠等条件。X代表碳或者氮原子，波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线2-1：
如上述路线所描述，中间体C1-1与中间体胺C2-1在有机碱二异丙基乙胺，三乙胺或其他无机碱碳酸钾，碳酸铯等和有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃等溶剂下，通过亲核取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线2-2：
如上述路线所描述，中间体A1-1与中间体胺C2-2在有机碱(如二异丙基乙胺、三乙胺或其他无机碱碳酸钾、碳酸铯等)和有机溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，或四氢呋喃等溶剂)下，通过亲核取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线3-1：
式中，为/>
其中，R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R5’、R6的定义如上所述。
如上述路线所描述，中间体D1-1与中间体D2-1首先通过对氧化剂(如甲基过氧化苯甲酸)氧化甲硫基成离去基团甲磺酰基，在有机碱(二异丙基乙胺、三乙胺或其他无机碱碳酸钾、碳酸铯等)和有机溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、或甲苯等溶剂下)，通过亲核取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。Linker表示接头L。
药物组合物和施用方法
本申请还提供一种药物组合物，其包含本文所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，和药学上可接受的载体。本申请所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、悬浮液、溶液、分散剂、用于口服或非口服给药的缓释制剂、静脉注射制剂、皮下注射制剂、吸入制剂、透皮制剂、直肠或阴道栓剂。
本申请所述药学上可接受载体是指本领域技术人员熟知的药学上可接受载体，本申请的药学上可接受载体包括但不限于：填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、掩味剂、表面活性剂、防腐剂等。填充剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸钙等。润湿剂与黏合剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁等。粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆和黄蓍胶。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉。掩味剂包括但不限于阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素。表面活性剂包括但不限于吐温-80、泊洛沙姆。防腐剂包括但不限于尼泊金酯、苯甲酸钠、山梨酸钾等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
制备各种含有各种比例活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本申请的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述。制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。以已知的方法制造本申请所述药物组合物，包括常规的混合、溶解或冻干方法。
在本申请所述药物组合物中，活性成分的比例可以变化，可占给定的单位剂型重量的大约0.01％至大约99％。在这种治疗有用的药物组合物制剂中，活性成分的量使得能够获得有效剂量水平。
本申请所述的片剂、胶囊剂等可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆可以包含活性成分，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量为无毒。此外，活性成分可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性成分也可以通过输注或注射到静脉内或腹膜内施用。可以制备活性成分或其盐的水溶液，任选可混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物组合物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性成分与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本申请的药物组合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
活性成分的治疗有效量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的性质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.01到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
本申请使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药也可以与一种或多种用于治疗癌症的另外的治疗剂组合施用。这种额外的治疗剂包括但不限于蒽环类、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂等。
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗增殖性疾病。
术语“增殖性疾病”或“细胞增殖性疾病”是指与某种程度的异常细胞增殖相关的疾病，无论是恶性的还是良性的。在一些实施方案中，增殖性疾病是癌症。在一些方面，癌症是实体瘤。在一些方面，癌症是血液系统恶性肿瘤。术语“增殖性障碍”、“细胞增殖性障碍”、“癌症”、“癌性”和“肿瘤”在本申请中提及时并不相互排斥。
术语“癌症”包括癌细胞和/或良性或前癌细胞。示例性癌症包括但不限于乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、结直肠癌、胃癌、鳞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、梅克尔细胞癌、胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、淋巴器官的癌症和骨髓恶性肿瘤包括白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)、多毛细胞白血病(HCL)、T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、巨粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病)、淋巴瘤(小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、霍奇金淋巴瘤(结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞削减型或未削减型和结节性淋巴细胞主导的霍奇金淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(所有亚型)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B-细胞前淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞白血病(诸如瓦尔登斯特伦病巨球蛋白血症)、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞肿瘤(浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积物疾病、重链病)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞巨粒淋巴细胞白血病、攻击性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结节外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、亚顶级NK细胞淋巴瘤、蕈样真菌病/塞扎里综合征、原发性皮肤间CD30-阳性T细胞淋巴增生性病症、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(非特异性)、间变性大细胞淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(浆细胞性骨髓瘤或卡勒病)。术语“癌症”还包括白血病、癌(carcinoma)和肉瘤。示例性的癌症包括脑癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌，头颈癌，肝癌，肾癌，肺癌，非小细胞肺癌，黑素瘤，间皮瘤，卵巢癌，肉瘤，胃癌，子宫癌和成神经管细胞瘤。另外的实例包括霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，神经母细胞瘤，卵巢癌，横纹肌肉瘤，原发性血小板增多症，原发性巨球蛋白血症，原发性脑瘤，癌症，恶性胰腺胰岛瘤，恶性类癌，膀胱癌，恶化前皮肤病变，睾丸癌，淋巴瘤，甲状腺癌，神经母细胞瘤，食管癌，泌尿生殖道癌，恶性高钙血症，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，内分泌和外分泌胰腺的瘤，和前列腺癌。术语癌症还包括白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、前列腺癌等。
在一种优选的实施方式中，本申请涉及以下疾病：急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large Bcell lymphoma,DLBCL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、恶性黑色素瘤(malignant melanoma)、胃癌(gastric cancer)、神经胶质瘤(gliomas)、卵巢癌(ovariancarcinoma)、子宫浆液性癌(Uterine serous carcinoma,USC)、结直肠癌(colorectalcancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、食管癌(esophageal cancer)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)、小细胞肺癌(small-cell lung cancer,NSCLC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、乳腺癌(breast cancer)、三阴性乳腺癌(Triple Negative BreastCancer,TNBC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、头颈部鳞状细胞癌(Head and NeckSquamous Cell Carcinoma,HNSCC)。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
1.本发明化合物具有优异的Wee1蛋白降解活性；
2.所述化合物具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
本申请化合物可通过以下示例性通用合成方法或类似方法合成。在化合价允许的前提下，各种中间体化合物可以具有本申请所述的各种取代基。
缩写词列表
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中间体的合成
1.中间体B-P1的合成
步骤1：合成中间体B-P1-3
将中间体B-P1-1(6.76g,29.0mmol)，中间体B-P1-2(5.00g,29.0mmol)，二异丙基乙胺(9.38g,72.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，混合液在70℃下氮气氛围中反应16小时。将反应液旋干得到粗品化合物。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到10：1)得到无色的油状中间体B-P1-3(8.50g,产率：73.9％)。
MS(ESI+):m/z 369.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.66(s,1H),5.96-5.80(m,1H),5.26-5.03(m,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.06(m,2H),2.46(s,3H),1.44-1.20(m,12H).
步骤2：合成中间体B-P1-4
将中间体B-P1-3(8.5g，23.07mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入盐酸/二氧六环(4M,58mL)，在25℃搅拌1小时。将反应液旋干得到白色固体中间体B-P1-4(7.00g，粗品,盐酸盐)。
MS(ESI+):m/z 268.7[M+H]+.
步骤3：合成中间体B-P1-5
将中间体B-P1-4(5.00g，16.4mmol，盐酸盐)置于乙醇(30mL)，然后加入6M NaOH(21mL)水溶液，混合液在25℃下氮气氛围中反应3小时。反应液使用6N盐酸水溶液酸化，然后将乙醇旋出。使用100mL二氯甲烷萃取三次，分液，将有机相合并后使用150mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干得到黄色固体中间体B-P1-5(3.30g,粗品)。
MS(ESI+):m/z 223.06[M+H]+.
步骤4：合成中间体B-P1
将中间体B-P1-5(1.10g，4.95mmol)，中间体B-P1-6(1.18g，5.44mmol)，碘化亚铜(943mg，4.95mmol),碳酸钾(1.03g，7.42mmol)和N,N-二甲基乙二胺(873mg，9.90mmol)置于二氧六环(10mL)中，混合液在微波下100℃反应1小时，该反应平行投三个批次。将三个批次的反应液倾倒入20mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，将有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到白色固体中间体B-P1(2.85g，产率：53.7％)。
MS(ESI+):m/z 358.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.69-7.60(m,1H),5.75-5.59(m,1H),5.39(s,1H),4.98(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),4.84-4.72(m,3H),2.55(s,3H),1.45(s,6H).
2.中间体B-P2-A和B-P2-B的合成：
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步骤1：合成化合物中间体B-P2-2
往中间体B-P2-1(4g，26.0mmol)的甲苯溶液(40mL)中加入三溴氧磷(14.9g，52.1mmol)。反应液在130℃搅拌72小时。反应液加入200mL水中稀释，将稀释好的反应液缓慢的加入到饱和的200mL碳酸氢钠水溶液。将得到的混合液(pH>7.0)在室温中搅拌10分钟，过滤。滤液用200mL乙酸乙酯萃取三次。混合的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到5：1)得到白色固体中间体B-P2-2(3.0g,产率：52.4％)。
MS(ESI+):m/z 199.92[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),2.92-2.80(m,4H),2.11-2.00(m,2H).
步骤2：合成中间体B-P2-3
往中间体B-P2-2(3.44g,17.4mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中加入3-氯过氧苯甲酸(14.9g，52.1mmol,85％纯度)。反应液在25℃搅拌5小时。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL饱和硫代硫酸钠。用100mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到0：1)得到白色固体中间体B-P2-3(3.50g,产率：94.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.26-3.18(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.26-2.17(m,2H)
步骤3：合成中间体B-P2-4
将中间体B-P2-3(3.5g，16.4mmol)溶于乙酸酐(33mL，349mmol)中，反应液在110℃下搅拌12小时。将反应液蒸干重新溶解于100mL乙酸乙酯中，先用15mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,再用20mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到4：1)得到黄色油状中间体B-P2-4(4g，产率：82.62％)。
MS(ESI+):m/z 257.89[M+H]+.
步骤4：合成中间体B-P2-5
将中间体B-P2-4(6.20g，24.2mmol)溶解于四氢呋喃(65mL)和水(65mL)中，加入氢氧化锂(2.32g，96.8mmol)。反应液在25℃搅拌2小时，将反应液倒入100mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用20mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：1)得到黄色固体中间体B-P2-5(4.5g,产率：78.15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(t,J＝6.8Hz,1H),3.07-2.94(m,1H),2.85-2.73(m,2H),2.63 -2.50(m,1H),2.13-2.00(m,1H)
步骤5：合成中间体B-P2-6
将中间体B-P2-5(4.80g，22.4mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，零度下加入戴斯-马丁试剂(19.0g，44.9mmol)。反应液在25℃搅拌2小时。将反应液过滤，滤液旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到白色固体中间体B-P2-6(4g，产率：75.71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.16-3.10(m,2H),2.82-2.77(m,2H)
步骤6：合成中间体B-P2-7
将中间体B-P2-6(4g，18.86mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，零度下加入3M乙基溴化镁溶液(19.0g，44.9mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。将反应液冷却到0℃，逐滴加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用20mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：1)得到棕色固体中间体B-P2-7(2.20g，产率：43.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),2.94-2.80(m,1H),2.76-2.61(m,1H),2.40-2.18(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.81-1.68(m,1H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：合成中间体B-P2
将中间体B-P2-7(1.1g,4.54mmol)，中间体B-P2-8(1.51g,6.82mmol)，碘化亚铜(865mg,4.54mmol)，碳酸钾(1.26g,9.09mmol)，N,N-二甲基乙二胺(801mg,9.09mmol)置于二氧六环(10mL)中，混合液在微波下100℃反应2小时，将反应液过滤，滤液旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到白色固体中间体B-P2(0.6g,产率：32.89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.71-7.66(m,1H),5.76-5.64(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.96-4.85(m,2H),4.79-4.67(m,1H),3.11-3.00(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.57(s,3H),2.45-2.34(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.01-0.97(m,3H).
步骤8：合成中间体B-P2-A和B-P2-B
中间体B-P2(1.2g，3.13mmol)经过手性分离色谱柱(Phenomenex-Cellulose-2(250mm*50mm,10μm)，流动相:[0.1％氨水/乙醇]：二氧化碳％：45％)分离得到峰1黄色固体中间体B-P2-A(460mg,产率：38.33％)和峰2黄色固体中间体B-P2-B(460mg,产率：38.3％)。
中间体B-P2-A的比旋光值：-46.64(C＝0.1,氯仿)。
手性分析：分析柱：Cellulose 2 100*4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：二氧化碳B：乙醇(0.05％二乙胺)；洗脱梯度：40％ B；流速：2.8mL/min；柱温：35℃，检测波长：220nM,Rt＝1.76min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.81-5.59(m,1H),5.10(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.90-4.79(m,2H),4.70-4.59(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.54(s,3H),2.28-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.77-1.65(m,1H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)
中间体B-P2-B的比旋光值：+48.265(C＝0.1,氯仿)。
手性分析：分析柱：Cellulose 2 100*4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：二氧化碳B：乙醇(0.05％二乙胺)；洗脱梯度：40％ B；流速:2.8mL/min；柱温：35℃，检测波长：220nM,Rt＝2.41min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.81-5.59(m,1H),5.10(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.90-4.79(m,2H),4.70-4.59(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.54(s,3H),2.28-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.77-1.65(m,1H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).
3.中间体B-P3的合成
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步骤1：合成中间体B-P3-2
将B-P3-1(5.0g，21.0mmol)溶于氢氧化钠溶液(31.5mL)中，反应在100℃下搅拌2小时。将反应液pH用醋酸调至6，有固体析出，过滤，得到白色固体状的中间体B-P3-2(4.5g,粗品)。
步骤2：合成中间体B-P3-3
将中间体B-P3-2(3.5g，20.0mmol)，2-碘丙烷(3.40g，20.0mmol)，碳酸铯(6.52g，20.0mmol)，溶于DME(15mL)，然后在60℃下搅拌16小时。将反应液过滤，滤液旋干得到粗品,通过采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，40g硅胶柱)进行纯化得到黄色油状中间体B-P3-3(1.50g，粗品)。
步骤3：合成B-P3
将中间体B-P3-3(1.5g，6.91mmol)，中间体B-P1-5(1.54g，6.91mmol)，碘化亚铜(1.32g，6.91mmol)，碳酸钾(1.32g，6.91mmol)和N,N-二甲基乙二胺(1.22g，13.82mmol)溶于二氧六环(20mL)中，用氮气换气三次，在氮气氛围80℃下搅拌16小时。将反应液过滤，将滤饼用二氯甲烷洗涤，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，通过采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1～0:1)纯化得到白色固体状中间体B-P3(694mg，25.8％)。
MS(ESI+):m/z 359.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11–8.92(m,1H),7.98–7.74(m,1H),7.23–7.06(m,1H),6.01–5.56(m,1H),5.19–4.92(m,3H),4.55(d,J＝15.2Hz,2H),2.54(br s,3H),1.52–1.14(m,6H).
实施例1：化合物1的合成
步骤1：合成化合物中间体1-3
往1-1(2g,7.07mmol)和B1(1.66g,7.07mmol)的二氧六环溶液(20mL)中加入碳酸铯(4.61g，14.1mmol)，(1R,2R)-(-)-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(201mg，1.41mmol)，CuI(269mg，1.41mmol)。反应液在氮气保护下在90℃下搅拌16小时。将得到的混合液过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到无色固体化合物1-3(1.40g，产率：41.9％)。
LCMS(ESI+):m/z 391.1[M+H]+.
步骤2：合成化合物中间体1-5
往1-3(2g，7.07mmol)和1-4(1.66g，7.07mmol)的二氧六环溶液(20mL)中加入碳酸铯(2.76g，8.48mmol)，(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺(355mg，424μmol)。反应液在氮气保护下在90℃下搅拌16小时。将得到的混合液过滤旋干。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：1)得到淡黄色固体化合物1-5(900mg，产率：57.1％)。
LCMS(ESI+):m/z 538.1[M+H]+.
步骤3：合成化合物中间体1-6
将1-5(200mg，372μmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，加入三氟甲磺酸(279mg，1.86mmol)。在20℃条件下搅拌16小时。反应液旋干，再溶于二氯甲烷：甲醇(10：1，100mL)并加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)在20℃下搅拌16小时。分离出来的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10:1)纯化得到白色固体化合物1-6(65mg，产率：41.4％)。
LCMS(ESI+):m/z 304.2[M+H]+.
步骤4：合成化合物中间体1-7
将1-6(65mg，214μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入戴斯马丁试剂(136mg，321μmol)。在20℃条件下搅拌1小时。加入硫代硫酸钠：碳酸氢钠＝1：1的饱和水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，旋干。通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到黄色固体化合物1-7(40mg,产率：62％)。
步骤5：合成化合物中间体1-9
将m-CPBA(852mg，4.20mmol，85％纯度)加入到B-P1的甲苯(20mL)淡黄色溶液中。反应混合物在35℃搅拌30分钟，然后加入1-8(527mg，2.80mmol)和DIEA(720mg，5.60mmol)。反应混合物在35℃搅拌16小时。反应液旋干后，通过12g的硅胶柱进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1到0：1)得到淡黄色固体化合物：1-9(1.1g，产率：79％)。
步骤6：合成化合物中间体1-10
将中间体1-9(300mg，511μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入盐酸/1,4-二氧六环(4M，5mL)，20℃搅拌1小时。反应液旋干得到黄色固体中间体1-10(350mg，粗品，盐酸盐),粗品直接用于下一步。
步骤3：合成化合物1
将1-10(58.7mg，121μmol)和1-7(40mg，133μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(36.6mg，362μmol)，搅拌后加入醋酸(14.5mg，241μmol)。反应液搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠(76.7mg，362μmol)。在20℃条件下搅拌16小时。反应液旋干，通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm,流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈,20mL/min,梯度10％ B到50％B)得到黄色固体化合物1(16.0mg，产率：16.3％)。
LCMS(ESI+):m/z 772.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.16(br s,1H),8.83(s,1H),8.05(brs,1H),7.81–7.69(m,1H),7.64–7.49(m,3H),7.26–7.11(m,1H),6.98–6.78(m,4H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.74–5.57(m,1H),5.34(s,1H),4.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.82(d,J＝16.0Hz,1H),4.67(br s,2H),3.79–3.63(m,4H),3.10(br s,4H),2.73–2.63(m,4H),2.55–2.51(m,4H),2.22(d,J＝8.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.72(br s,1H),1.46(s,6H),1.29–1.12(m,2H).
实施例2用实施例1的类似方法，通过不同中间体合成得到。
实施例2：化合物2的合成
LCMS(ESI+):m/z 798.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.14(br s,1H),8.82(s,1H),7.93(brs,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(br s,2H),7.25–7.13(m,1H),6.99–6.76(m,4H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.76–5.58(m,1H),5.11–4.95(m,2H),4.91–4.69(m,2H),4.58(br s,1H),3.82–3.61(m,4H),3.11(br s,4H),3.04–2.92(m,1H),2.81–2.74(m,1H),2.72–2.67(m,4H),2.59–2.53(m,3H),2.23(d,J＝4.0Hz,3H),2.02(d,J＝4.0Hz,1H),1.94–1.77(m,4H),1.76–1.66(m,2H),1.27–1.18(m,2H),0.93–0.80(m,3H).
实施例3：化合物3的合成
步骤一：合成中间体3-3
将中间体3-1(1.01g，4.27mmol)，中间体B1(500mg，2.13mmol),碳酸铯(1.39g，4.27mmol)，N,N-二甲基-1,2-环己二胺(60.7mg，427μmol)溶于二氧六环(10mL)中，再加入碘化亚铜(81.3mg，427μmol)，氮气置换三次，反应在90℃下搅拌16小时。将反应液过滤，滤液旋干得到粗品，粗品通过采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0～3：1)进行纯化得到黄色固体的中间体3-3(340mg,产率：40.8％)。
MS(ESI+):m/z 392.3[M+H]+.
步骤二：合成中间体3-5
将中间体3-3(120mg，308umol)，中间体B2(93.6mg，308μmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(38.6mg，46.1μmol)，碳酸铯(301mg，923μmol)溶于二氧六环(2mL)，氮气置换3次，反应在100℃，氮气保护下搅拌16小时。向反应液中加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，分离有机相，将有机相用饱和氯化钠溶液(60mL)清洗三次，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0～10：1)进行纯化得到黄色固体的中间体3-5(140mg,产率：73.4％)。
MS(ESI+):m/z 613.3[M+H]+.
步骤三：合成中间体3-6
将中间体3-5(140mg，228μmol)溶于三氟乙酸(2mL)，再加入三氟甲磺酸(1mL)，反应在25℃下搅拌16小时。在0℃下加入碳酸氢钠(30mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取三次，有机相再用饱和氯化钠溶液(10mL*3)清洗三次，之后再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。通过采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0～10：1)进行纯化得到黄色固体中间体3-6(103mg，产率：90.6％).
MS(ESI+):m/z 493.24[M+H]+.
步骤四：合成中间体3-7
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将中间体3-6(103mg，209μmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中，在加入氯化氨(111.63mg，2.09mmol)和还原铁粉(116.54mg，2.09mmol)，反应在70℃下搅拌2小时。将反应液过滤，旋干。通过采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0～10：1)进行纯化得到棕色固体中间体3-7(38.0mg,产率：39.3％).
MS(ESI+):m/z 463.27[M+H]+.
步骤五：化合物3的合成
将中间体B-P2-B溶于甲苯(0.5mL)，再加入间氯过氧苯甲酸(25.0mg，123μmol，85％purity)，搅拌一个小时后再加入N,N-二异丙基乙胺(21.19mg，164μmol)和中间体3-7(38.0mg，82.0μmol)，反应在25℃下搅拌15小时。将反应液旋干，通过采用薄制备用层析板(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)进行纯化得到黄色固体化合物3(3.23mg,产率：4.88％).
MS(ESI+):m/z 799.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.15(s,1H),8.82(s,1H),8.16(br s,1H),7.94(br s,2H),7.74–7.67(m,1H),7.59(br s,2H),7.28(br s,1H),7.02–6.85(m,2H),5.79–5.60(m,1H),5.06(s,1H),5.02–4.94(m,1H),4.91–4.81(m,1H),4.73(br s,1H),4.58(br s,1H),3.89–3.71(m,4H),3.11(br s,4H),2.95(br s,1H),2.82–2.68(m,5H),2.48–2.44(m,4H),2.22(br s,3H),2.01(br s,1H),1.88(br s,1H),1.85–1.78(m,2H),1.77–1.62(m,2H),1.24–1.17(m,2H),0.90–0.82(m,3H).
实施例4-6用实施例3的类似方法，通过不同中间体合成得到。
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实施例21：化合物21的合成
步骤1：合成中间体21-2
将中间体21-1(788mg，2.62mmol)，B2(400mg，1.31mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(87.7mg,105μmol)，碳酸铯(1.28g,3.93mmol)溶于二氧六环(10mL)，氮气脱气1分钟，反应在75℃下搅拌16小时。将反应液过滤，旋干，通过采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1～3：1)进行纯化得到黄色固体状的中间体21-2(220mg，产率：35.2％)。
MS(ESI+):m/z 477.2[M+H]+.
步骤2：合成中间体21-3
将中间体21-2(190mg，398μmol)，中间体B1(280mg，1.19mmol)，碳酸铯(259mg，796μmol)，N,N-二甲基-1,2-环己二胺(11.3mg，79.6μmol)溶于二氧六环(5mL)中，再加入碘化亚铜(15.2mg，79.6μmol)，氮气置换三次，反应在130℃下搅拌16小时。将反应液用二氯甲烷：甲醇(10：1，50mL)过滤，滤液旋干得到粗品，粗品通过采用柱层析((二氯甲烷：石油醚＝5：1)：乙酸乙酯＝1：0～0：1)进行纯化得到黄色油状的中间体21-3(120mg,产率：47.8％)。
MS(ESI+):m/z 631.7[M+H]+
步骤三：合成中间体21-4
将中间体21-3(120mg，228μmol)溶于三氟乙酸(2mL)，再加入三氟甲磺酸(1mL)，反应在25℃下搅拌16小时。将反应液旋干，加入三乙胺将pH调至8.0，加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷：甲醇(10：1，90mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。通过采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0～10：1)进行纯化得到红色固体状中间体21-4(65.0mg,产率：66.9％).
MS(ESI+):m/z 511.3[M+H]+。
步骤4：合成中间体21-5
将中间体21-4(65.0mg，127μmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中，在加入氯化铵(68.1mg，1.27mmol)和还原铁粉(71.1mg，1.27mmol)，反应在氮气保护，70℃下搅拌3小时。将反应液过滤，旋干。通过采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0～10：1)进行纯化得到红色固体状中间体21-5(20mg,产率：32.7％).
MS(ESI+):m/z 481.2[M+H]+.
步骤5：合成化合物21
将中间体B-P2(17.6mg，45.8μmol)溶于甲苯(2mL)，再加入间氯过氧苯甲酸(16.9mg，83.2μmol，85％)，搅拌一个小时后再加入N,N-二异丙基乙胺(13.4mg，104μmol)和中间体21-5(20.0mg，41.6μmol)，反应在20℃下搅拌16小时。将反应液用饱和硫代硫酸钠(3mL)和饱和碳酸氢钠(3mL)在0度下淬灭，用乙酸乙酯15mL分三次萃取。合并的有机相用饱和的食盐水6mL分两次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0～10：1)进行纯化得到黄色固体状化合物21(8.0mg，产率：23.2％)。
MS(ESI+):m/z 816.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.15(br s,1H),8.82(s,1H),7.93(brs,1H),7.70(m,1H),7.59(br s,2H),7.15-7.08(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.95-6.84(m,3H),5.73-5.60(m,1H),5.07(s,1H),5.04 -4.95(m,1H),4.89-4.81(m,1H),4.75(br s,1H),4.58(br s,1H),3.71-3.67(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.11(br s,4H),3.02-2.92(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.55-2.51(m,4H),2.27-2.16(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.23-1.16(m,2H),0.87(m,3H).
实施例22-25用实施例21的类似方法，通过不同中间体合成得到。
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实施例27：合成化合物27
步骤1：合成中间体27-2
将中间体27-1(1g，5.37mmol)溶于甲苯(5mL)，加入丙烯酸(581mg，8.06mmol，553μL)，110℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩得到棕色油状物27-2(1.5g，粗品)，粗品直接用于下一步。
LCMS(ESI+):m/z 258.0[M+1]+.
步骤2：合成中间体27-3
将中间体27-2(1.5g，5.81mmol)溶于乙酸中(10mL)，加入尿素(2.09g，34.9mmol)，120℃下搅拌8小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品在乙酸乙酯中打浆，过滤，收集固体得到白色化合物27-3(925mg，产率：56.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(br s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),3.89-3.78(m,1H),3.70-3.58(m,1H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(s,3H).
步骤3：合成中间体27-4
将中间体27-3(500mg，1.77mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入碳酸铯(1.15g，3.53mmol)和对甲氧基苄氯(415mg，2.65mmol，360μL)，20℃下搅拌2小时。之后将反应液在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中分液，有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤，无水硫酸钠干燥，加压浓缩得到粗品。粗品使用柱层析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10：1～1：1)分离纯化得到无色油状化合物中间体27-4(300mg，产率：42.1％)。
LCMS(ESI+):m/z 405.1[M+1]+.
实施例27其它步骤按照实施例3的类似方法来合成.
实施例27：化合物27的合成
LCMS(ESI+):m/z 786.5[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),10.16(br s,1H),8.82(s,1H),8.05(brs,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.78(m,2H),5.72-5.60(m,1H),5.34(s,1H),4.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(br s,2H),3.78-3.70(m,1H),3.64(d,J＝11.6Hz,2H),3.50(br s,1H),3.11(br s,4H),2.74-2.68(m,2H),2.61(d,J＝11.6Hz,2H),2.56-2.51(m,4H),2.27-2.17(m,2H),2.05(s,3H),1.80(d,J＝11.6Hz,2H),1.70(br s,1H),1.46(s,6H),1.28-1.21(m,2H).
从实施例28到实施例35是按照实施例27的类似方法，通过不同的中间体合成.
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实施例36：化合物36的合成
步骤1：合成中间体36-2
将中间体36-1(2g，8.48mmol)和中间体36-6(1.35g，8.48mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入碳酸铯(5.52g，17mmol)，2,2-二(二苯基膦基)-1,1-联萘(740mg，1.19mmol)和醋酸钯(135mg，601μmol)，在氮气氛围下70℃下搅拌16小时。反应液过滤并用二氯甲烷：甲醇＝10：1(100mL)冲洗滤饼，旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到5：1)得到无色油状的中间体36-2(1.02g，产率：34.5％)。
MS(ESI+):m/z 314.8[M+H]+.
步骤2：合成中间体36-3
将中间体36-2(500mg，1.59mmol)和中间体36-7(800mg，1.92mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，加入碳酸钾(660mg，4.78mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(82mg，112μmol，在氮气氛围下90℃下搅拌16小时。向反应液中加入无水硫酸钠过滤并用二氯甲烷(100mL)冲洗滤饼，旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到5：1)得到无色油状的中间体36-3(744mg，产率：87.3％)。
MS(ESI+):m/z 524.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.43-7.38(m,3H),7.37(s,1H),7.35-7.28(m,4H),7.25(s,1H),7.18(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(s,2H),5.39(s,2H),4.09(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(d,J＝12.0Hz,2H),3.39(s,6H),2.62(t,J＝11.6Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.36-1.31(m,1H)
步骤3：合成中间体36-4
中间体36-3(350mg,667μmol))溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中，在氮气氛围下加入湿钯炭(100mg,10％purity)，将反应液置换三次氢气，反应在氢气(4.03mg,2.00mmol)(15Psi)氛围下25℃反应16个小时。将反应液过滤，滤液旋干得到粗品。通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)分离得到白色固体中间体36-4(230mg，产率：89.6％)。
MS(ESI+):m/z 348.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(br s,1H),7.25-7.21(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(br s,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),4.09(d,J＝7.2Hz,1H),3.80-3.65(m,3H),3.38(s,6H),2.75-2.60(m,4H),2.32-2.22(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.52-1.38(m,2H).
步骤4：合成中间体36-5
将中间体36-4(100mg，289μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，再加入盐酸/二氧六环(4M,2mL)，然后在20℃下搅拌1.5小时。然后将反应液旋干得到棕色油状的粗品的中间体36-5(96mg，盐酸盐粗品)，直接应用于下一步投反应。
MS(ESI+):m/z 301.1[M+H]+.
步骤5：合成化合物36
中间体36-5(96mg，285μmol,盐酸盐)和中间体36-8(90mg，142μmol，盐酸盐)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(86.4mg，854μmol)，在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(90.5mg，427μmol)，在25℃下搅拌0.5小时。再加入醋酸硼氢化钠(90.5mg，427μmol)，在25℃下搅拌16小时。向反应液加入水(10mL)再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，将有机相合并，用饱和食盐水(10mL)洗一次，再使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离得到黄色固体化合物36(7mg，产率：6.33％)。
MS(ESI+):m/z 771.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.28-10.05(m,1H),8.83(s,1H),8.05(t,J＝6.4Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.66-7.49(m,3H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.86-6.76(m,2H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.75-5.58(m,1H),5.33(s,1H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.75-4.61(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.71-3.63(m,2H),3.11(br s,4H),2.69-2.59(m,4H),2.54-2.51(m,4H),2.28-2.14(m,3H),2.07-1.95(m,1H),1.87-1.77(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.46(s,6H),1.23(br s,2H).
实施例37是按照实施例36的类似方法，通过不同的中间体合成.
实施例38的合成
步骤1：中间体38-2
将中间体38-1(10g，58.1mmol)和丙烯酸(6.28g，87.2mmol，6.0mL)溶于甲苯(100mL)，混合液于100℃反应8小时。反应液在减压下浓缩得到黑色油状中间体38-2(15g，粗品)。
步骤2：中间体38-3
将中间体38-2(14.5g，59.4mmol)和尿素(21.4g，356mmol)溶于乙酸(100mL),混合液于120℃反应16小时。反应液在减压下除去乙酸，然后加入饱和碳酸氢钠溶液100mL和使用乙酸乙酯300mL(100mL*3)分液,有机相使用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品,采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～3/1)纯化。获得了白色固体中间体38-3(3.69g，12.34mmol，产率：20.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63-10.31(m,1H),7.67-7.47(m,2H),7.35-7.25(m,2H),5.91(s,1H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H).
步骤3：中间体38-5
将中间体38-3(500mg，1.86mmol)以及38-4(296mg，1.86mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)加入碳酸铯(1.82g，5.57mmol)和(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺(155mg,186μmol)反应在氮气环境下100℃搅拌2小时，反应液过滤，滤液旋干得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化。获得了红色固体的中间体38-5(34mg，产率：4.21％)。
LCMS(ESI+):m/z 185.7[M+H]+.
步骤4：中间体38-6
将中间体38-5(30mg，86.4μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入HCl/dioxane(5mL)，反应在20℃搅拌2个小时。在减压下过滤和浓缩得到白色固体的中间体38-6(45mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
LCMS(ESI+):m/z 320.4[M+H]+.
步骤5：化合物38
将中间体38-6(45mg，149μmol)和中间体38-7(72.5mg，149μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(75.6mg，747μmol,104uL),在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(44.8mg，747μmol，43uL)，在20℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(95.0mg，448μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(甲酸条件)得到黄色固体化合物38(20mg，产率：16.0％)。
LCMS(ESI+):m/z 793.5[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.88(s,1H),8.14(s,0.672H),8.06(t,J＝7.60Hz,1H),7.59-7.81(m,4H),7.22(d,J＝8.80Hz,2H),7.13(d,J＝8.80Hz,2H),6.93(d,J＝8.80Hz,2H),5.60-5.74(m,1H),5.36(s,1H),4.99(d,J＝10.80Hz,1H),4.82(d,J＝17.20Hz,1H),4.68(d,J＝5.60Hz,2H),3.64-3.74(m,4H),3.46(s,4H),3.28(s,1H),3.03(d,J＝9.20Hz,2H),2.66(d,J＝3.60Hz,2H),2.42(s,1H),2.29(s,2H),2.07(s,2H),1.62-1.86(m,7H),1.46(s,6H).
实施例39：化合物39的合成
化合物39的合成利用实施例38的方法合成而来。
LCMS(ESI+):m/z 772.4[M+H]+.
以下列表1为本发明代表实施例化合物。
表1
/>
/>
/>
/>
实施例40：生物测试例
Wee1蛋白质降解实验(HiBiT标签生物发光检测)
以下是在HT-1080细胞株中检测化合物诱导Wee1蛋白质降解的方法。HT-1080细胞购自美国模式培养收集中心(ATCC，目录号CCL-121)，在此细胞中通过慢病毒转导的方式稳定表达CRBN蛋白，GSPT(Δ1-138)/G575N蛋白和带有HiBiT标签的Wee1蛋白。该细胞使用DMEM培养液添加10％的胎牛血清进行培养。先使用声学分配器(EDC ATS-100)以10点稀释方式将递增浓度的测试化合物点样到空的384孔板上，浓度范围一般为0.316纳摩尔到10微摩尔，每档为半个对数值，并以DMSO处理作为对照。实验时将上述稳定细胞株接种到384孔板上，接种浓度大约为每孔35微升培养液并含有1万个细胞。将接种好的384孔板放入37摄氏度并含有5％二氧化碳的培养箱中培养20小时。最后在每个孔中加入35微升的Nano-Glo HiBiT裂解检测溶液(Promega公司)，室温孵育30分钟后在EnVision多功能读板仪(PerkinElmer公司)上读取生物发光数值。通过Collaborative Drug Discovery Vault软件包处理数据，并以DMSO处理的样品作为参照值计算每个处理样品的降解值(对比DMSO样品的百分比)，最后通过四参数逻辑回归模型制作降解曲线，并计算出半降解浓度EC50和DC50。计算公式如下：
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))
其中：
A＝Ymin(测试样品处理后Wee1读数的最低值，通过适配曲线计算得到)
B＝Ymax(最高值，即DMSO处理的样品中WEE1读数)
C＝EC50半降解浓度
D＝希尔(Hill)斜率
x＝化合物的浓度
EC50＝当y＝(Ymax-Ymin)/2时的测试样品浓度
DC50＝当y＝50％的DMSO处理的样品中WEE1读数时的测试样品浓度
y＝测试样品处理后的Wee1读数(标准化于DMSO处理的样品中WEE1读数)
Dmax＝(1-Ymin/Ymax)*100％
Dmax表示在最高化合物浓度下通过化合物处理在测定中可以实现的最大Wee1蛋白质降解百分比。
NCI-H1048细胞株增殖抑制测试
以下是在小细胞肺癌细胞株(NCI-H048)中检测化合物抑制细胞增殖能力的方法。NCI-H048细胞株购自美国模式培养收集中心(ATCC，目录号CRL-5853)。细胞使用RPMI-1640培养液添加10％的胎牛血清进行培养。先使用声学分配器(EDC ATS-100)以10点稀释方式将递增浓度的测试化合物点样到空的384孔板上，浓度范围一般为0.316皮摩尔到10微摩尔，每档为半个对数值，并以DMSO处理作为对照。实验时将上述细胞株接种到384孔板上，接种浓度大约为每孔50微升培养液并含有1200个(NCI-H048)细胞。将接种好的384孔板放入37摄氏度并含有5％二氧化碳的培养箱中培养120小时。最后在每个孔中加入20微升的CellTiter Glo裂解检测溶液(Promega公司)，室温孵育30分钟后在EnVision多功能读板仪(PerkinElmer公司)上读取生物发光数值。通过Collaborative Drug Discovery Vault软件包处理数据，并以DMSO处理的样品作为参照值计算每个处理样品的细胞活性值(对比DMSO样品的百分比)，最后通过四参数逻辑回归模型制作降解曲线，并计算出半抑制浓度EC50和IC50。计算公式如下：
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))
其中：
A＝Ymin(测试样品处理后细胞活性读数的最低值，通过适配曲线计算得到)
B＝Ymax(最高值，即DMSO处理的样品中细胞活性读数)
C＝EC50半抑制浓度
D＝希尔(Hill)斜率
x＝化合物的浓度
EC50＝当y＝(Ymax-Ymin)/2时的测试样品浓度
IC50＝当y＝50％的DMSO处理的样品中细胞活性读数时的测试样品浓度
y＝测试样品处理后的细胞活性读数(标准化于DMSO处理的样品中细胞活性读数)
表2描述了示范化合物的HiBit Wee1蛋白降解数据和CTG细胞抑制活性。
在表2中，“+++”表示Wee1蛋白降解的DC50值：DC50≤100nM,“++”表示Wee1蛋白降解的DC50值：100nM<DC50≤1μM,“+”表示Wee1蛋白降解的DC50值：DC50>1μM。
“A”表示Wee1蛋白降解的Dmax值：Dmax≥75％,“B”表示Wee1蛋白降解的Dmax值：50％≤Dmax<75％,“C”表示Wee1蛋白降解的Dmax值：Dmax<50％。“***”表示H1048细胞中抑制细胞增殖的IC50值：IC50≤25nM,“**”表示H1048细胞中抑制细胞增殖的IC50值：25nM<IC50≤100nM,“*”表示H1048细胞中抑制细胞增殖的IC50值：IC50>100nM；
表2
/>
结果表明：本发明化合物体现了优异的Wee1蛋白降解活性；H1048细胞增殖活性实验显示本发明化合物具有显著的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(I)化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药：
W-L-D(I)，
其中，
(a)D为E3泛素连接酶结合配体，具有以下结构，
环M选自：苯基或5-6元杂芳基；
优选地，D选自：
Y1在其每一次出现时独立地选自：CH、CD或N；
Y2、Y3、Y4、Y5和Y6在其每一次出现时独立地选自：N、C或CR；
Y3’、Y4’、Y5’和Y6’在其每一次出现时独立地选自：N、C或CR；
Y2’选自：NH、NC1-C3烷基、O、S；
R在其每一次出现时独立地选自：氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基(如-CF3)、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-CN、-NO2；
n在其每一次出现时独立地选自：0、1、2、3、4；
Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一个连接L基团；
Y3’、Y4’、Y5’和Y6’中的一个连接L基团；
(b)W为Wee1激酶结合配体，具有以下结构：
W’-NH-M’-；
其中，M’选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的6-10元杂芳基、5-10元杂芳基并C5-C7环烷基或5-10元杂芳基并5-7元杂环基，所述杂芳基、杂环基或杂芳基并环中的杂原子含有1-4个杂原子选自N、O、S；其中，所述取代是指被1、2、3、4个RW3取代；RW3选自：氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
W’选自：
其中，
R1在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
R2在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、C6-C12芳基并C5-C7环烷基、C6-C12芳基并5-7元杂环基、5-10元杂芳基并C5-C7环烷基、5-10元杂芳基并5-7元杂环基，其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基OCO、CONHC1-C6烷基、(C1-C6烷基)2NCO、NHCOC1-C6烷基、SOC1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NH2、＝NS(＝O)(C1-C6烷基)2、-N＝S(＝O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C3-C6卤代环烷基、4-6元卤代杂环基；或者
R1和R2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14个环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子，其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C1-C6烷基取代；
R3、R3’和R4在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基取代；
R5、R5’和R6各自独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
优选地，W选自：
其中，
X2选自：C、CR7或N；
R7在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
R8在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
或者，R7和R8连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R7、R8、R7和R8一起、或者R7和R8一起形成的环系统中的任一者连接L基团；(c)L在其每一次出现时独立地选自
其中，环A和环B各自独立地选自：键，或者选自：取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的4-10元杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CH2OC1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基；
L1独立选自：键；或者选自：-(CH2)pC3-C 8亚环烷基-、-(CH2)p3-8元亚杂环基-、-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-(CH2)p C3-C8亚环烷基-、-C(O)-(CH2)p 3-8元亚杂环基-、-C(O)-C(O)-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(O)(CH2)p-、-(CH2)pNR11-C(O)-、-C(O)O-、-(CH2)q-、-(CH2)p-NR11-、-O-；
L2独立选自：键；或者选自-NR11-C(O)-、-CH2-、-O-；
其中，所述CH2中H可以任选地被选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基；
其中，环A和环B中至多有1个为键，且环A、环B、L1和L2至多有1、2、3个为键；
p独立选自：0、1、2、3；
q独立选自：1、2、3、4；
R11独立选自：氢、C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，所述化合物具有式II-1至II-4所示的结构
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y2’、Y3’、Y4’、Y5’、Y6’、L和W的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，环A和环B各自独立地选自：键，或取代或未取代的C3-C7单环烷基、取代或未取代的4-7元单环杂环基、取代或未取代的C7-C10双环(如螺环、稠环、桥环)环烷基、取代或未取代的7-10元双环(如螺环、稠环、桥环)杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CH2OC1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基；
优选地，环A和环B各自独立地选自：不存在，或 Y7和Y8各自独立地选自：N或CR10；R10独立地选自：H、羟基、卤素(优选氟)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；R12’、R12、R13、R14和R15各自独立地选自：H、卤素、羟基、C1-C6烷基；或者，R12和R13与其相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-C6环烷基或4-6元杂环基：或者，R13和R14与其相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-C 6环烷基或4-6元杂环基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、OH、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
m独立选自：0、1、2；
m1、m2、m3、m4各自独立地选自：0、1、2、3；其中，m1+m2＞0，m3+m4＞0；
m5在其每一次出现时独立地选自：1、2、3；
m6在其每一次出现时独立地选自：0、1、2、3；
m7和m8各自独立地选自：0、1、2、3；
优选地，环A和环B各自独立地选自：键，或
上述各基团可任意被一个或多个(2、3、4个)取代基取代，这些取代基选自：卤素、氰基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，L选自：
其中，L中的两个可连接位点中任一个均可与W或D相连。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，D选自：
其中，Rd1、Rd2、Rd3、Rd4各自独立地选自：氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基(如-CF3)、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-CN、-NO2；
Y1在其每一次出现时独立地选自：CH、CD或N；
优选地，D选自：
/>
/>
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，W具有式(W-I’)-(W-V’)所示的结构
其中，X2、R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R5’、R6、R7和R8的定义如权利要求1所述；
优选地，R1在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基；
R2在其每一次出现时独立地选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元杂芳基、苯基并C5-C6环烷基、苯基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并C5-C6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代；卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基OCO、CONHC1-C6烷基、(C1-C6烷基)2NCO、NHCOC1-C6烷基、SOC1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NH2、＝NSO(C1-C6烷基)2、-N＝SO(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C3-C6卤代环烷基、4-6元卤代杂环基；
R3、R3’和R4在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基；
R7在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基，其中所述环烷基、杂环基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
R8在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；
或者，R7和R8连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R7、R8、R7和R8一起、或者R7和R8一起形成的环系统中的任一者连接L基团。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，环M选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、咪唑基；
优选地，环M选自：
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，所述化合物选自：
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9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药，和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，优选地，所述增殖性疾病包括：乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、结直肠癌、胃癌、鳞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、梅克尔细胞癌、胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、淋巴器官的癌症和骨髓恶性肿瘤包括白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)、多毛细胞白血病(HCL)、T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、巨粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病)、淋巴瘤(小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、霍奇金淋巴瘤(结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞削减型或未削减型和结节性淋巴细胞主导的霍奇金淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(所有亚型)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B-细胞前淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞白血病(诸如瓦尔登斯特伦病巨球蛋白血症)、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞肿瘤(浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积物疾病、重链病)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞巨粒淋巴细胞白血病、攻击性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结节外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、亚顶级NK细胞淋巴瘤、蕈样真菌病/塞扎里综合征、原发性皮肤间CD30-阳性T细胞淋巴增生性病症、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(非特异性)、间变性大细胞淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(浆细胞性骨髓瘤或卡勒病)。
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