CN114380736B - 一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,3,4,5‑四氢吡啶类化合物的合成方法，属于有机合成领域。本发明独创性地提出以γ‑氨基醇、二级醇为原料，以钳形钌化合物为催化剂来合成2,3,4,5‑四氢吡啶类化合物。所以，本发明各种试剂均为商业易得，原料来源广泛，操作处理方便，无须特殊处理，同时还具有工艺简化、成本低，环境污染小等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
2,3,4,5-四氢吡啶结构在天然产物中广泛存在，是一类潜在的神经类药物，2,3,4,5-四氢吡啶氢化后产物为哌啶，哌啶类结构在在医药等领域具有很重要的作用，所以合成这类化合物，具有很重要的意义；
目前这一类2,3,4,5-四氢吡啶的合成方法主要分为以下几类：
1)通过环胺的氧化，得到相应的2,3,4,5-四氢吡啶，这种方式只能合成成环状胺相应的产物；
2)通过金属试剂与N上保护的哌啶-2-酮反应来合成2,3,4,5-四氢吡啶，这种方法原子经济性不高，而且产物范围窄，产率低，官能团局限于能形成金属试剂的底物；
3)通过不同类型二酮类化合物加入转氨酶与氨源来合成相应底物，这类方法，对于合成含有不同取代基的目标产物比较复杂，需要构筑相应的前体，而前体的合成方法复杂；
4)通过金属试剂跟含有端基卤素的腈类化合物出发，合成相应的产物，这类方法对空气、水敏感，反应条件要求高，使用底物适用性比较差，且底物范围窄；
综上所述，2,3,4,5-四氢吡啶作为一类重要的化合物近些年受到学术界和药物化学领域科学家的重点关注，所以需要找到底物适用性好，合成简单，价格低廉，操作处理方便，产率较高的2,3,4,5-四氢吡啶骨架的方法。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，本发明提供了一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，
反应式如下：
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：包括以下步骤：将γ-氨基醇、二级醇、添加剂、碱以及有机溶剂在预定的温度下搅拌反应后分离得2,3,4,5-四氢吡啶类化合物。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，添加剂包括至少一种钳形钌催化剂，钳形钌催化剂的结构式为的RuHCl(CO)(PPh3)3、RuCl2(PPh3)3或RuHCl(PPh3)3中意一种或多种，X-为常见阴离子。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，钳形钌催化剂的X-为F-、Cl-、Br-、I-、OH-、HCO3 -中的一种。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，添加剂还包括配体，配体为下述化合物中的任意一种：
其中R6、R7分别独立地为H或甲基中的任意一种，R8、R9分别独立地为芳基或烷基中的任意一种。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，
的制备方法为：在容器中依次加入/>分子筛，/>溶剂，室温反应后，加氢氧化钠后处理，过滤，取滤液萃取，干燥，旋干得目标产品/>
在本发明提供的合成23，4，5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：γ-氨基醇为其中，R1、R2、R3、R4分别独立地为H、芳基或者烷基中的任意一种。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：二级醇为R为芳基或者烷基。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或多种。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，预定的反应温度为120℃-130℃。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，有机溶剂为甲苯或1,4-二氧六环。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，二级醇、γ-氨基醇、钳形钌催化剂以及碱的摩尔比为1:(0.8-1.6):(0.02-0.05):(0.8-1.6)。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，的合成方法为：在反应容器中加入RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)，惰性气体置换后，加入溶剂，在惰性气体保护下，加入二甲基吡啶胺，加热回流至反应完成，冷却至室温，抽滤，取固体，得目标化合物。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应的预定时间为1h-24h。
在本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法中，还可以具有这样的特征：其中，γ-氨基醇的氨基α位和氨基β位不同时存在非氢取代基。
以为γ-氨基醇，/>为二级醇为例，对本发明提供的合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法的反应原理进行阐述，反应机理如下：
如上所述，在本发明中，二级醇在钳形钌配合物的催化作用下，脱氢生成了相应的酮类化合物；酮类化合物与γ-氨基醇缩合生成亚胺；新生成的亚胺羟基脱氢，生成相应的醛基；然后亚胺碳邻位的甲基在碱的作用下去质子并亲核进攻醛羰基，生成α，β-不饱和亚胺；最后在催化剂的作用下，氢化不饱和亚胺生成2,3,4,5-四氢吡啶。
发明的作用与效果
因为本发明独创性地提出以二级醇、γ-氨基醇作为反应物，以叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠为碱，以钳形钌催化剂为催化剂，以甲苯或1,4-二氧六环为有机溶剂合成2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法，各种试剂均为商业易得，原料来源广泛，对空气，水不敏感，所以操作处理方便，无须特殊处理。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
<实施例1>
钳形钌催化剂的制备
在双口瓶中加入951mg的RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)，然后抽换氮气三次，加入10mL的甲苯，在氮气保护下，加入199mg的二甲基吡啶胺，加热回流12h，冷却至室温，抽滤用甲苯多次洗涤滤渣三次，旋干滤渣得目标产物分离收率为91％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.12–8.95(m,1H),8.27–8.10(m,1H),7.62–7.57(m,1H),7.54–7.43(m,7H),7.37–7.24(m,10H),7.15–7.06(m,2H),6.75–6.57(m,2H),5.32–5.12(m,1H),4.56–4.41(m,1H),4.40–4.23(m,1H),4.15–4.01(m,1H),2.43-2.26(d,J＝29.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):161.7,160.0,155.0,153.4,137.9,137.6,134.3,133.9,133.4,133.3,130.0,128.6,128.5,124.0,122.2,63.3,61.7；31PNMR(162MHz,CDCl3):δ64.33.
<实施例2>
RuHCl(PPh3)3的制备
在手套箱中，将400mg的RuCl2(PPh3)3(CAS:15529-49-4)加入单口瓶中，加入4ml的甲苯，边搅拌边滴加0.2ml的三乙基氢硅烷，室温搅拌24h,反应完成后，抽滤取滤渣，取甲苯多次洗涤,旋干滤渣得目标产物RuHCl(PPh3)3的分离收率为75％。
产物核磁数据为：
31P-NMR(400MHz,CDCl3)58ppm.
<实施例3>
一种2,3,4,5,-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol，0.02equiv)，叔丁醇钠(144.2mg，1.5mmol，1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.5mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,分离收率82％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82–7.73(m,2H),7.41–7.33(m,3H),3.76–3.63(m,1H),2.69–2.60(m,1H),2.56–2.44(m,1H),1.95–1.82(m,2H),1.78–1.67(m,1H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),1.31–1.22(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.7,140.5,129.4,128.2,126.1,54.0,29.3,26.8,23.5,18.9.
<实施例4>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
本实施例提供的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于有机溶剂为DMF，本实施例目标产物的液相收率为0％。
<实施例5>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
本实施例提供的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于有机溶剂为1,4-二氧六环,本实施例目标产物的液相收率为86％。
<实施例6>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
本实施例提供的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于碱为叔丁醇钾，本实施例目标产物的液相收率为20％。
<实施例7>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
本实施例提供的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于碱为氢氧化钾，本实施例目标产物的液相收率为60％。
<实施例8>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
本实施例提供的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于碱为氢氧化钠，本实施例目标产物的液相收率为72％。
<实施例9>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
本实施例提供的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于反应温度为25℃，本实施例目标产物的液相收率为0％。
<实施例10>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
本实施例提供的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于反应温度为100℃，本实施例目标产物的液相收率为0％。
<实施例11>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv)和催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv)，叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入/>(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,液相收率为90％。
<实施例12>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv)和催化剂RuCl2(PPh3)3(CAS:15529-49-4)(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv)，叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入/>(122.2mg,1mmol，1.0equiv),/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产/>为淡黄色油状物,液相收率为87％。
<实施例13>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv)和本实施例2中所制备的催化剂RuHCl(PPh3)3(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv)，叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入/>(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,液相收率为53％。
<实施例14>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,液相收率为38％。
<实施例15>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuCl2(PPh3)3(CAS:15529-49-4)(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物，液相收率为34％。
<实施例16>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入本实施例2中所制备的催化剂RuHCl(PPh3)3(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,液相收率为30％。
<实施例17>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中加入叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(1337mg，15mmol，15equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物，液相收率<5％。
<实施例18>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中加入催化剂RuHCl(PPh3)3(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0得到产品/>为淡黄色油状物,液相收率为<5％。
<实施例19>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
其中，催化剂为RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)、
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(2mol％)，叔丁醇钠(1.5mol％)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>33.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，/>(2mol％)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,核磁收率为94.6％。
<实施例20>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
其中，催化剂包括：RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)、
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(2mol％)，叔丁醇钠(1.5mol％)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>33.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，/>(2mol％)，(2mol％)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,核磁收率为33.5％。
<实施例21>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol，0.02equiv)，叔丁醇钠(144.2mg，1.5mmol，1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(136mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>淡黄色油状物,分离收率为89％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71–7.62(m,2H),7.20–7.10(m,2H),3.73–3.60(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.51–2.41(m,1H),2.34(s,3H),1.94–1.79(m,2H),1.73–1.65(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.25–1.19(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.4,139.3,137.7,128.9,126.0,53.8,29.3,26.7,23.5,21.3,18.9.
<实施例22>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol，0.02equiv)，叔丁醇钠(144.2mg，1.5mmol，1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(136mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物，分离收率为78％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.54–7.48(m,1H),7.27–7.20(m,1H),7.18–7.12(m,1H),3.73–3.63(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.52–2.44(m,1H),2.36(s,3H),1.91–1.79(m,2H),1.76–1.64(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.28–1.19(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.9,140.4,137.8,130.2,128.0,126.7,123.2,53.8,29.2,26.8,23.5,21.5,18.8.HRMS(ESI,m/z):Calcd.for C13H18N[M+H]+188.1434,found 188.1434.
<实施例23>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(31mg,0.05mmol,0.05equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(198mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol，1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>淡黄色油状物,分离收率为45％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21–7.11(m,4H),3.72–3.58(m,1H),2.43–2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.30–2.23(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.79–1.68(m,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.29–1.25(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.4,142.5,134.4,130.6,127.8,126.7,125.7,53.8,30.6,29.3,23.4,19.5,19.0.
<实施例24>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv)，叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(165mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为白色固体，分离收率为89％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95–7.87(m,2H),7.70–7.61(m,4H),7.52–7.44(m,2H),7.42–7.35(m,1H),3.82–3.66(m,1H),2.76–2.64(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.02–1.84(m,2H),1.84–1.73(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.34–1.26(m,1H).；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.1,142.1,140.7,139.3,128.8,127.5,127.1,126.9,126.6,54.0,29.3,26.7,23.6,18.9.
<实施例25>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为白色固体，分离收率为93％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79–7.68(m,2H),6.76–6.62(m,2H),3.72–3.58(m,1H),2.98(s,6H),2.68–2.57(m,1H),2.52–2.41(m,1H),1.94–1.78(m,2H),1.76–1.63(m,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.25–1.17(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ163.7,151.4,128.5,127.2,111.6,53.6,40.4,29.5,26.3,23.8,19.1.
<实施例26>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>133.7mg，15mmol，15equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为白色固体，分离收率为99％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80–7.68(m,2H),6.93–6.80(m,2H),3.78(s,3H),3.70–3.58(m,1H),2.65–2.54(m,1H),2.50–2.38(m,1H),1.94–1.76(m,2H),1.76–1.63(m,1H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.25–1.16(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ163.6,160.6,133.0,127.5,113.3,55.2,53.6,29.3,26.4,23.5,18.9.
<实施例27>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物，分离收率为70％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40–7.36(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.29–7.24(m,1H),6.94–6.89(m,1H),3.83(s,3H),3.75–3.64(m,1H),2.68–2.56(m,1H),2.55–2.43(m,1H),1.94–1.79(m,2H),1.78–1.64(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.29–1.21(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.9,159.6,141.7,129.2,118.8,115.7,111.3,55.4,53.9,29.2,26.9,23.4,18.8.
<实施例28>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物，分离收率为77％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43–7.36(m,1H),7.18–7.10(m,1H),6.73–6.65(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.61–3.50(m,1H),2.55–2.44(m,1H),2.42–2.29(m,1H),1.82–1.67(m,2H),1.63–1.51(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.17–1.06(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ163.5,150.1,148.4,133.0,118.8,109.8,108.6,55.58,55.56,53.5,29.0,26.2,23.3,18.7.
<实施例29>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物，分离收率为74％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84–7.68(m,2H),7.13–6.93(m,2H),3.72–3.60(m,1H),2.66–2.52(m,1H),2.51–2.38(m,1H),1.97–1.78(m,2H),1.77–1.64(m,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.28–1.18(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ163.7(d,J(C-F)＝249.4Hz),163.4,136.5(d,J(C-F)＝3.1Hz),128.0(d,J(C-F)＝8.4Hz),115.0(d,J(C-F)＝21.5Hz),53.9,29.2,26.7,23.5,18.9；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-108.1.
<实施例30>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg，1.5mmol，1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,分离收率为78％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74–7.69(m,2H),7.35–7.29(m,2H),3.74–3.60(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.50–2.40(m,1H),1.95–1.82(m,2H),1.76–1.66(m,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.26–1.20(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ163.6,138.8,135.5,128.4,127.6,54.1,29.2,26.7,23.5,18.9.
<实施例31>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg，15mmol，1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为白色固体,分离收率为77％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),8.10–8.05(m,1H),7.93–7.88(m,1H),7.87–7.82(m,2H),7.53–7.45(m,2H),3.82–3.70(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.68–2.57(m,1H),2.01–1.86(m,2H),1.84–1.72(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.35–1.27(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.4,137.8,134.0,133.1,128.8,127.9,127.7,126.6,126.1,125.8,124.0,54.2,29.4,26.7,23.6,19.0.
<实施例32>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为红棕色油状物,分离收率为99％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.70–4.60(m,2H),4.33–4.24(m,2H),4.12(s,5H),3.56–3.49(m,1H),2.55–2.48(m,1H),2.47–2.35(m,1H),1.89–1.80(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.25–1.20(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.4,84.8,69.6,69.5,69.1,67.1,66.9,53.4,29.7,27.3,23.5,18.5.
<实施例33>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(31mg,0.05mmol,0.05equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,分离收率为61％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.42–3.29(m,1H),2.10–2.06(m,2H),2.04–1.92(m,2H),1.70–1.63(m,2H),1.52–1.42(m,3H),1.26–1.20(m,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.10–1.02(m,1H),0.84–0.79(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.5,53.0,41.3,31.7,29.4,29.2,28.4,27.0,23.5,22.6,18.7,14.1.
<实施例34>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(31mg,0.05mmol,0.05equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,分离收率为49％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.43–3.30(m,1H),2.07–1.91(m,3H),1.76–1.58(m,8H),1.54–1.46(m,1H),1.29–1.21(m,4H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.10–1.03(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ173.8,52.9,49.6,30.6,30.3,29.7,26.33,26.31,26.2,26.0,23.6,18.7.
<实施例35>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(31mg,0.05mmol,0.05equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(152.2mg,1mmol，1.0equiv),/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,分离收率为62％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.13–5.01(m,1H),3.44–3.32(m,1H),2.20–2.10(m,4H),2.06–1.95(m,2H),1.71–1.66(m,2H),1.63(s,3H),1.57(s,3H),1.54–1.47(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.12–1.04(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.0,131.9,123.7,53.1,41.1,29.4,28.8,25.8,25.7,23.4,18.7,17.8.
<实施例36>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(165mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色固体,分离收率为92％,ee值为98.6％(ee值测试液相条件如下：固定相：Phenomenex Cellulose-1柱，流动相：己烷：丙二醇＝95:5,进样量0.5mL/min,T＝30℃,检测波长254nm保留时间＝9.713min(主峰),11.342min(次峰)，99.38:0.62er.)。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95–7.87(m,2H),7.70–7.61(m,4H),7.52–7.44(m,2H),7.42–7.35(m,1H),3.82–3.66(m,1H),2.76–2.64(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.02–1.84(m,2H),1.84–1.73(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.34–1.26(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.1,142.1,140.7,139.3,128.8,127.5,127.1,126.9,126.6,54.0,29.3,26.7,23.6,18.9.
<实施例37>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(165mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时，待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为白色固体，分离收率为42％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78–7.71(m,2H),7.56–7.48(m,4H),7.39–7.31(m,2H),7.30–7.22(m,1H),3.83–3.71(m,2H),2.62–2.51(m,2H),1.80–1.70(m,2H),1.64–1.55(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.3,142.2,140.6,139.1,128.9,127.6,127.2,127.0,126.4,50.0,27.1,22.0,19.9..
<实施例38>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(165mg,1mmol，1.0equiv),/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为白色固体,分离收率为99％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74–7.67(m,2H),7.50–7.43(m,4H),7.33–7.26(m,2H),7.24–7.18(m,1H),2.39(t,J＝6.6Hz,2H),1.73–1.64(m,2H),1.47–1.40(m,2H),1.17(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ162.3,141.9,140.7,139.8,128.8,127.4,127.1,126.9,126.7,54.2,34.1,30.4,26.5,16.9.
<实施例39>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(165mg,1mmol，1.0equiv),/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为白色固体,分离收率为94％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93–7.86(m,2H),7.68–7.60(m,4H),7.50–7.42(m,2H),7.41–7.33(m,1H),3.59(s,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),1.62(t,J＝6.8Hz,2H),0.98(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.4,142.4,140.7,138.7,128.9,127.7,127.2,127.0,126.6,62.4,32.8,27.7,26.5,25.3.
<实施例40>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
在100mL史莱克反应瓶中依次加入实施例1制备的钳形钌催化剂(12.4mg,0.02mmol,0.02equiv),叔丁醇钠(144.2mg,1.5mmol,1.5equiv)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(165mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，加入2ml甲苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物，分离收率为58％。
产物核磁数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.50–3.36(m,1H),2.18–2.03(m,4H),1.78–1.70(m,2H),1.60–1.44(m,4H),1.31–1.19(m,19H),0.93–0.85(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.3,53.0,41.4,31.9,29.7,29.6,29.5,29.4,28.4,27.1,23.5,22.7,18.7,14.1.
<实施例41>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
其中，催化剂为RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)、
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(2mol％)，叔丁醇钠(1.5mol％)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>33.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，/>(2mol％)，加入2ml苯，120℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,产率为92％。
<实施例42>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
/>
其中，催化剂为RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)、
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(2mol％)，叔丁醇钠(1.5mol％)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，/>(2mol％)，加入2ml甲苯，60℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,产率为46％。
<实施例43>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
其中，催化剂为RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)、
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(2mol％)，叔丁醇钠(1.5mol％)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，/>(2mol％)，加入2ml甲苯，80℃下/>待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,产率为69％。
<实施例44>
一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的制备
其中，催化剂为RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)、
在100mL史莱克反应瓶中依次加入催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(CAS:16971-33-8)(2mol％)，叔丁醇钠(1.5mol％)，抽换氮气三次，在氮气条件下加入(122.2mg,1mmol，1.0equiv)，/>(133.7mg,1.5mmol,1.5equiv)，/>(2mol％)，加入2ml甲苯，170℃下搅拌24小时。待反应进行完全，将反应瓶冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离，得到产品/>为淡黄色油状物,产率为92％。
实施例的作用与效果
根据本实施例所涉及的制备2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的方法，因为本实施例所用试剂均为商业易得，原料来源广泛，所以操作处理方便；因为本实施例采用一锅法即可得到相应的目标产物，所以对设备要求简单；因为本实施例中γ-氨基醇的反应浓度为0.001M-5M，所以适合大量生产；因为本实施例所用到的钳形钌配合物量少，所以具有工艺简化、成本低，环境污染小等优点。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，
反应式如下：
包括以下步骤：将添加剂、碱以及有机溶剂在预定的温度下，反应预定时间，分离，得2,3,4,5-四氢吡啶类化合物；
其中，所述添加剂为钳形钌催化剂
或者所述添加剂由一种钳形钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3、RuCl2(PPh3)3或RuHCl(PPh3)3和一种配体 组成，
所述碱为叔丁醇钠，
所述预定温度在120℃-130℃，
所述有机溶剂为甲苯或1,4-二氧六环。
2.根据权利要求1所述的2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，
其中，所述钳形钌催化剂以及所述碱的摩尔比为1:(0.8-1.6):(0.02-0.05):(0.8-1.6)。
3.根据权利要求1所述的2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，
的合成方法为：在容器中加入RuHCl(CO)(PPh3)3，惰性气体置换后，加入有机溶剂，在惰性气体保护下，加入二甲基吡啶胺，加热回流至反应完成，冷却至室温，抽滤，取固体，得目标化合物。
4.根据权利要求1所述的2,3,4,5-四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，
其中，所述预定时间为1h-24h。
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