BR112016013572B1 - Composto (6s,9as)-n-benzil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3- (piperazina-1-il)azetidina-1-il]piridina-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1hpirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida - Google Patents

Composto (6s,9as)-n-benzil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3- (piperazina-1-il)azetidina-1-il]piridina-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1hpirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida Download PDF

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Abstract

COMPOSTO (6S,9aS)-N-BENZIL-6 -[(4-HIDROXIFENIL)METIL]-4,7- DIOXO-8-({6-[3- (PIPERAZINA-1-IL)AZETIDINA-1-IL]PIRIDINA-2- IL}METIL)-2-(PROP-2-EN-1-IL)-OCTAIDRO-1H- PIRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINA-1-CARBOXAMIDA. Um composto representado pela fórmula (1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é um grupo alquila C1-6; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; X2, X3 e X4 são os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e X5 é um átomo de hidrogênio ou -P(=O)(OH)2 tem uma atividade moduladora da Via Wnt.

Description

DESCRIÇÃO Campo da Técnica
[001] A presente invenção se relaciona com um composto (6S,9aS)-N- benzil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2- il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida.
Técnica Anterior
[002] A via de sinalização Wnt é conservada independentemente da diferença nas espécies de organismos, e é conhecida como uma via importante envolvida no desenvolvimento, diferenciação e manutenção de organismos vivos. Em anos recentes, no entanto, é relatado que a ativação constitutiva da via está envolvida no desenvolvimento de transformação maligna de fibrose e câncer. Se sabe que, particularmente no câncer colorretal, melanoma, câncer do endométrio, câncer do fígado e câncer da próstata, a via de sinalização Wnt pode ser ativada constitutivamente pela mutação supressível de polipose adenomatosa do cólon (APC) ou mutação ativante de β-catenina ou similares. Se sabe também que, no câncer pancreático, câncer hematológico, câncer do fígado e similares, a via de sinalização Wnt pode ser ativada após o tratamento com um agente antitumoral conhecido.
[003] Nas Literaturas Não de Patentes 1 e 2 é descrito que pode ser alcançada uma excelente atividade antitumoral por inibição da via de sinalização Wnt. Nas Literaturas Não de Patentes 12, 13 e 14 é descrito que pode ser alcançado um excelente efeito na fibrose por inibição da via de sinalização Wnt. Assim, a via de sinalização Wnt tem atraído atenção como um novo alvo para o tratamento de tumores ou o tratamento de fibrose.
[004] Nas Literaturas de Não Patentes 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11 são divulgados compostos ou anticorpos capazes de inibir as vias de sinalização Wnt, e é relatado que os compostos ou os anticorpos podem atuar em Tanquirase, cinase interagindo com Traf2 e Nck (TNIK), Porcupina, Receptor Frizzled e similares.
[005] Além do mais, compostos tendo cada um uma estrutura principal de octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina são conhecidos como modulador da via de sinalização Wnt, e é apontada a relação entre os compostos e doenças tais como câncer e fibrose (Literaturas de Patentes 1 a 3). Lista de Citações Literatura de Patentes [Literatura de Patentes 1] WO 2009/051397 [Literatura de Patentes 2] US 2010/0286094 [Literatura de Patentes 3] WO 2009/148192 Literatura de Não Patentes [Literatura de Não Patentes 1] Nick Barker et al., “Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics”, Nature reviews Drug discovery dez de 2006; 5(12): 997-1014. [Literatura de Não Patentes 2] Katayoon H. Emami et al., “A small molecule inhibitor of beta-catenin/CREB-binding protein transcription”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101(34), p. 12682-12687. [Literatura de Não Patentes 3] Baozhi Chen et al., “Small molecule- mediated disruption of Wnt-dependent signaling in tissue regeneration and cancer”, Nat Chem Biol., 2009, 5(2), p. 100-107. [Literatura de Não Patentes 4] Shih-Min A. Huang et al., “Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling”, Nature, 2009, 461, p. 614620. [Literatura de Não Patentes 5] Lari Lehtio et al., “Tankyrases as drug targets”, The FEBS Journal, 2013, 280, 3576-3593. [Literatura de Não Patentes 6] Miki Shitashige et al., “Traf2- and Nck- Interacting Kinase Is Essential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth”, Cancer Res., 2010, 70(12), 5024-5033. [Literatura de Não Patentes 7] Austin Gurney et al., “Wnt pathway inhibition via the targeting of Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of human tumors”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109(29), 1171711722. [Literatura de Não Patentes 8] Xiaomo Jiang et al., “Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110(31), 12649-12654. [Literatura de Não Patentes 9] Jo Waaler et al., “Novel Synthetic Antagonists of Canonical Wnt Signaling Inhibit Colorectal Cancer Cell Growth”, Cancer Res, 2011, 71(1), 197-205. [Literatura de Não Patentes 10] H Yao et al., “AV-65, a novel Wnt/β- catenin signal inhibitor, successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model”, Blood Cancer Journal, 2011, 1, e43. [Literatura de Não Patentes 11] De Robertis A et al., “Identification and characterization of a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells”, Mol Cancer Ther., 2013, 12(7), 1180-1189. [Literatura de Não Patentes 12] Anna P. Lam et al., “β-catenin signaling: a novel mediator of fibrosis and potential therapeutic target”, Curr Opin Rheumatol. novembro de 2011; 23(6): 562-567. [Literatura de Não Patentes 13] Sha Hao et al., “Targeted Inhibition of β- Catenin/CBP Signaling Ameliorates Renal Interstitial Fibrosis”, J. Am. Soc. Nephrol. 22: 1642-1653, 2011. [Literatura de Não Patentes 14] William R. Henderson, Jr. et al., “Inhibition of Wnt/β-catenin/CREB binding protein(CBP) signaling reverses pulmonary fibrosis”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107(32), 14309-14314.
Sumário da Invenção Problema Técnico
[006] O problema a ser resolvido pela invenção do presente pedido é proporcionar um composto tendo uma atividade moduladora da Via Wnt.
Solução do Problema
[007] Como resultado de estudos exaustivos para resolver o problema acima mencionado, os presentes inventores completaram a presente invenção. Isto é, a presente invenção se relaciona com os seguintes [1] a [21]: [1] Um composto representado pela fórmula (1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0001
em que R1 é um grupo alquila C1-6; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; X2, X3 e X4 são os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e X5 é um átomo de hidrogênio ou -P(=O)(OH)2. [2] O composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com [1], em que R1 é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila. [3] O composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com [1], em que R2 e R3 são os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila. [4] O composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com [1], em que X2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor. [5] O composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com [1], em que X3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor. [6] O composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com [1], em que X4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor. [7] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável selecionado de: (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)- 6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)- 6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin- 2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-8- ((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en- 1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2- en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((2S)-2,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-4-etil- 3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3R)-4-etil- 3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidina-1-il)-5- fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenila, e fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila. [8] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável selecionado de: (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)- 6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)- 6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2- en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((2S)-2,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9aS)-N-benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-4-etil- 3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenila, e fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila. [9] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2- il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0002
[10] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0003
[11] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0004
[12] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0005
[13] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0006
[14] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0007
[15] Fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0008
[16] Fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3- (4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0009
[17] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [16]. [18] Um agente terapêutico ou profilático para câncer ou fibrose, compreendendo o composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [16]. [19] Um método para tratamento ou prevenção de câncer ou fibrose, compreendendo administração do composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [16] a um paciente. [20] O composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [16] para uso no tratamento ou prevenção de câncer ou fibrose. [21] Uso do composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [16] na fabricação de um agente terapêutico ou profilático para câncer ou fibrose.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[008] O composto de acordo com a presente invenção tem uma atividade moduladora da via Wnt e portanto tem uso potencial como um agente terapêutico para câncer, fibrose e similares. Breve Descrição dos Desenhos A FIG. 1 mostra os resultados do Exemplo de Teste 6. A FIG. 2 mostra os resultados do Exemplo de Teste 7. A FIG. 3 mostra os resultados do Exemplo de Teste 7.
Descrição de Formas de Realização
[009] Doravante, os conteúdos da presente invenção serão descritos em detalhe. Na descrição, o termo "o composto de acordo com a presente invenção" significa um composto representado pela fórmula (1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável. O composto representado pela fórmula (1) é por vezes referido como "composto (1)".
[0010] No composto de acordo com a presente invenção, uma fração da fórmula (1) da qual a característica estereoquímica está claramente definida tem uma estrutura como mostrado na fórmula, e uma fração da fórmula (1) que é a outra parte da fração acima mencionada e da qual a característica estereoquímica não está claramente definida pode conter um estereoisômero e o estereoisômero pode ser um tipo de estereoisômero ou uma mistura de estereoisômeros. O composto pode incluir um seu polimorfismo de cristal. O polimorfismo de cristal não está limitado a uma forma cristalina específica, e pode ser uma forma de cristal único ou uma mistura de formas cristalinas. O composto da presente invenção inclui uma forma amorfa, e inclui também um anidrido e um solvato tal como um hidrato.
[0011] Doravante, o significado dos termos, dos símbolos e similares descritos na presente descrição será explicado para descrever a presente invenção em detalhe.
[0012] O termo "átomo de halogênio" como usado aqui se refere a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0013] O termo "um grupo alquila C1-6" como usado aqui se refere a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos do grupo incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo 1-propila, um grupo 2-propila, um grupo 2-metil-1-propila, um grupo 2-metil-2-propila, um grupo 1-butila, um grupo 2-butila, um grupo 1-pentila, um grupo 2-pentila, um grupo 3- pentila, um grupo 1-hexila, um grupo 2-hexila e um grupo 3-hexila.
[0014] R1 no composto representado pela fórmula (1) é um grupo alquila C1-6. R1 é preferencialmente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila, e R1 é mais preferencialmente um grupo etila.
[0015] No composto representado pela fórmula (1), R2 e R3 são os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6. Preferencialmente, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila. Mais preferencialmente, ambos R2 e R3 são um átomo de hidrogênio.
[0016] X2 no composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, preferencialmente um átomo de hidrogênio.
[0017] X3 no composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[0018] X4 no composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[0019] X5 no composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio ou -P(=O)(OH)2, preferencialmente um átomo de hidrogênio.
[0020] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado na presente descrição não está particularmente limitado desde que o sal farmaceuticamente aceitável seja um sal formado com o composto representado pela fórmula (1) e seja farmaceuticamente aceitável, e exemplos o sal farmaceuticamente aceitável incluem um sal de ácido inorgânico, um sal de ácido orgânico, um sal de base inorgânica, um sal de base orgânica, e um sal de aminoácido ácido ou básico.
[0021] Exemplos preferenciais do sal de ácido inorgânico incluem um hidrocloreto, um hidrobrometo, um sal de sulfato, um sal de nitrato e um sal de fosfato, e exemplos preferenciais do sal de ácido orgânico incluem: um sal de carboxilato tal como um sal de acetato, um sal de succinato, um sal de fumarato, um sal de maleato, um sal de tartarato, um sal de citrato, um sal de lactato, um sal de estearato, um sal de benzoato e um sal de mandelato; e um sal de sulfonato tal como um sal de metanossulfonato, um sal de etanossulfonato, um sal de p- toluenossulfonato e um sal de benzenossulfonato.
[0022] Exemplos preferenciais do sal de base inorgânica incluem:um sal de metal alcalino tal como um sal de sódio e um sal de potássio; um metal de sal alcalinoterroso tal como um sal de cálcio e um sal de magnésio; um sal de alumínio; e um sal de amônio. Exemplos preferenciais do sal de base orgânica incluem: um sal de dietilamina, um sal de dietanolamina, um sal de meglumina e um sal de N,N'-dibenziletilenodiamina.
[0023] Exemplos preferenciais do sal de aminoácido ácido incluem um sal de aspartato e um sal de glutamato. Exemplos preferenciais do sal de aminoácido básico incluem um sal de arginina, um sal de lisina e um sal de ornitina.
[0024] O composto representado pela fórmula (1), tal como os compostos descritos nos Exemplos 1 a 6, 8, 12, 13, 15 a 19 e 22 mencionados em baixo, particularmente os compostos descritos nos Exemplos 1 a 6, pode ser usado como um agente oralmente aplicável do ponto de vista de parâmetros tais como solubilidade, estabilidade metabólica e permeabilidade em membrana.
[0025] O composto representado pela fórmula (1) pode ser produzido por um método como mencionado em baixo. O método para produção do composto representado pela fórmula (1) não está limitado a esse método, e pode ser produzido por modificação do método acima mencionado por uma pessoa perita na técnica na técnica com base em conhecimento comum.[Método de Produção 1] Método para produção do composto (1A)
Figure img0010
em que R1, R2, R3, X2, X3 e X4 são como definidos acima; X1 é um átomo de halogênio; e PG1 é um grupo protetor para um grupo hidroxi fenólico.
[0026] O método para produção do composto (1A), que é um dos compostos representados pela fórmula (1) em que X5 é um átomo de hidrogênio, é mencionado em baixo.
[0027] O composto (2) pode ser produzido por um método descrito nos exemplos de Produção ou Método de Produção 2 nos Exemplos ou similares.
[0028] Quanto ao composto (3), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação. Alternativamente, o composto (3) pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. Alternativamente, o composto (3) pode ser produzido por um método descrito nos exemplos de Produção ou Método de Produção 3 nos Exemplos ou similares.
[0029] O composto (4) pode ser produzido por um método descrito nos exemplos de Produção ou Método de Produção 4 nos Exemplos ou similares.[Passo 1]
[0030] Este passo é um passo de reação do composto (2) com uma amina representada pelo composto (3) ou um seu sal enquanto se irradia os compostos com um micro-ondas na presença de uma base para produzir o composto (1A). O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Como o solvente, um solvente tipo amida tal como N,N- dimetilformamida e N-metilpirrolidinona; um solvente tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetila; ou um solvente misto de quaisquer dois ou mais destes solventes pode ser usado. Como a base a ser usada na reação, uma base orgânica tal como N,N- diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (também referido como “DBU”) e piridina pode ser usado, ou o próprio composto (3) pode ser também usado. O composto (3) pode ser usado em uma quantidade de 1 equivalente ou mais, preferencialmente 1,5 a 5 equivalentes, em relação à quantidade do composto (2). A base pode ser usada em uma quantidade de 1 equivalente ou mais, preferencialmente 1,5 a 5 equivalentes, em relação à quantidade do composto (2). A temperatura de reação varia de 50 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 1 a 72 horas.
[0031] O composto (1A) pode ser produzido a partir do composto (2) por um método descrito como o passo alternativo (1) em baixo.
[0032] Passo alternativo (1): este passo é um passo de aquecimento do composto (2) e composto (3) em um solvente para produzir o composto (1A). O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo piridina tal como piridina ou um solvente misto do solvente acima mencionado com água pode ser usado. Para o propósito de alcançar bom rendimento, uma base tal como carbonato de potássio e carbonato de césio pode ser adicionada em uma quantidade de 1 a 2 equivalentes. O composto (3) pode ser usado em uma quantidade de 1 equivalente ou mais, preferencialmente 1,5 a 5 equivalentes, em relação à quantidade do composto (2). A temperatura de reação varia de 50 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 10 minutos a 72 horas.[Passo 2]
[0033] Este passo é um passo de reação do composto (4) sob condições ácidas para converter uma fração de acetal em um aldeído, e depois levar a cabo uma reação de ciclização para produzir o composto (5). Quando um grupo protetor para o qual a reação de desproteção procede sob as condições ácidas do presente passo é usado como um grupo protetor PG1 para um grupo hidroxi fenólico, tal como um grupo tert-butila, a reação de ciclização acima mencionada bem como a remoção do grupo protetor PG1 ocorrem, levando à produção do composto (1A). Como o ácido a ser usado na reação, ácido fórmico, ácido p-toluenossulfônico ou similar pode ser usado. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo éter tal como tetraidrofurano, éter de tert-butila e metila e 1,4-dioxano; um solvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, sulfolano, N-metilpirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e hexametilfosforamida; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila e propionitrila; um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio; um solvente tipo hidrocarboneto aromático tal como benzeno e tolueno: e água pode ser usado. Alternativamente, um próprio ácido ou um solvente misto de quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser também usado. O ácido pode ser usado em uma quantidade variando de uma quantidade catalítica a uma quantidade de solvente, preferencialmente 3 equivalentes a uma quantidade de solvente, em relação à quantidade do composto (4). A temperatura de reação varia da temperatura de ambiente a uma temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 10 minutos a 168 horas.[Passo 3]
[0034] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor PG1 para o grupo hidroxi fenólico no composto (5) para produzir o composto (1A). As condições para a reação são variadas dependendo dos tipos do grupo protetor PG1 para o grupo hidroxi fenólico a serem usados. Por exemplo, quando um grupo protetor tipo benziléter tal como um grupo benzila é para ser removido, a reação é levada a cabo sob condições ácidas para produzir o composto (1A). Como o ácido a ser usado, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico; um ácido inorgânico tal como ácido sulfúrico; e um ácido de Lewis tal como eterato de dietila de trifluoreto de boro pode ser usado. Para o propósito de obter melhores resultados, um aditivo tal como tioanisol e pentametilbenzeno pode ser adicionado à reação. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Preferencialmente, um solvente tipo éter tal como éter de dietila e tetraidrofurano e um solvente tipo halogênio tal como diclorometano pode ser usado. Alternativamente, um próprio ácido ou um solvente misto de quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Como o aditivo, tioanisol, etanotiol, dl-metionina, pentametilbenzeno e similares podem ser usados. O ácido pode ser usado em uma quantidade de 1 equivalente a uma quantidade de solvente em relação à quantidade do composto (5). O aditivo pode ser usado em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes em relação à quantidade do composto (5). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 10 minutos a 72 horas.[Método de Produção 2] Método para produção do composto (2)
Figure img0011
em que X1, X2, X3, X4 e PG1 são como definidos nas definições acima mencionadas; e PG2 é um grupo protetor para um grupo amino.
[0035] No que diz respeito a cada um do composto (6) e composto (7), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação; ou o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. Alternativamente, o composto pode ser produzido por um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos ou similares.
[0036] No que diz respeito ao composto (9), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação; ou o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido, tal como um método descrito em J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 863-872 ou similares. Alternativamente, o composto pode ser produzido por um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos ou similares.
[0037] No que diz respeito ao composto (12), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação; ou o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido, tal como um método descrito na Publicação Internacional No. 2009/148192 ou similares.[Passo 4]
[0038] Este passo é um passo de reação do composto (7) com o composto (6) ou um seu sal para realizar aminação redutora, produzindo deste modo o composto (8). Para o propósito de acelerar a reação, um ácido tal como ácido acético e ácido clorídrico pode ser adicionado. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo éter tal como 1,4-dioxano e tetraidrofurano; um solvente tipo álcool tal como metanol e etanol; um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio; um solvente tipo amida tal como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidinona; um solvente tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetila; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Como um agente redutor, hidreto de lítio e alumínio, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidrato de sódio e complexo de 2-picolina- borano pode ser usado. Em lugar do agente redutor, uma reação de redução por hidrogenação catalítica usando um catalisador descrito no passo alternativo (2) descrito no passo 6 pode ser usada. O composto (7) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 2 equivalentes em relação à quantidade do composto (6). A quantidade do agente redutor a ser usada varia dependendo dos tipos do agente redutor, e o agente redutor pode ser usado em uma quantidade de 0,25 a 5 equivalentes em relação à quantidade do composto (6). Quando um ácido é adicionado, o ácido pode ser usado em uma quantidade variando de uma quantidade catalítica a uma quantidade de solvente em relação à quantidade do composto (6). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 5 minutos a 24 horas.[Passo 5]
[0039] Este passo é um passo de reação do composto (9) ou um seu sal com o composto (8) ou um seu sal na presença de um agente de condensação para produzir o composto (10). O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio; um solvente tipo éter tal como tetraidrofurano e 1,4-dioxano; um solvente tipo amida tal como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidinona; um solvente tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetila; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila e propionitrila; um solvente tipo éster tal como acetato de etila; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Como o agente de condensação, HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio), HBTU (hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio), TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio), DMT-MM (cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio n-hidratado), Bop (hexafluorofosfato de 1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio), WSC (hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (N,N-diciclohexilcarbodiimida) pode ser usado. Para o propósito de acelerar a reação, uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina ou 1-hidroxibenzotriazol pode ser adicionada. Uma base tal como trietilamina pode ser adicionada em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes e a quantidade pode variar dependendo dos tipos do agente de condensação a serem usados. O composto (8) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes, preferencialmente 1 a 1,5 equivalentes, em relação à quantidade do composto (9). O agente de condensação pode ser usado em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes, preferencialmente 1 a 1,5 equivalentes, em relação à quantidade do composto (9). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 10 minutos a 48 horas. [Passo 6]
[0040] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor para o grupo amino no composto (10) para produzir o composto (11). As condições para a desproteção variam dependendo dos tipos do grupo protetor para o grupo amino a serem usados. Por exemplo, quando um grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou similar é usado como o grupo protetor para o grupo amino, o composto (11) pode ser produzido por levar a cabo a reação sob as condições básicas. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver os materiais de início até alguma medida e não iniba a reação, e um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio, um solvente tipo éter tal como tetraidrofurano e 1,4-dioxano, um solvente tipo amida tal como N,N- dimetilformamida e N-metilpirrolidinona; um solvente tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetila; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila e propionitrila; um solvente tipo álcool tal como metanol e etanol; um solvente tipo éster tal como acetato de etila; água; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. A própria base pode ser também usada como o solvente, desde que a base consiga dissolver o material de início até alguma medida e não iniba a reação. Como a base, uma base orgânica tal como piperidina, morfolina, dimetilamina, dietilamina, diciclohexilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- diisopropiletilamina, trietilamina e DBU; ou uma base inorgânica tal como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio pode ser usada. A base pode ser usada em uma quantidade variando de uma quantidade catalítica a uma quantidade de solvente, preferencialmente 1 equivalente a uma quantidade de solvente, em relação à quantidade do composto (10). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 5 minutos a 96 horas.
[0041] O composto (11) pode ser também produzido pelo método descrito no passo Alternativo (2) mencionado em baixo, i.e., por levar a cabo a reação de desproteção do grupo protetor para o grupo amino no composto (10), no qual um grupo benziloxicarbonila (Cbz ou Z), um grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou similar é usado como o grupo protetor para o grupo amino.
[0042] Passo alternativo (2): este passo é um passo de produção do composto (11) por uma reação de hidrogenação catalítica. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado, desde que o solvente consiga dissolver o material de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo álcool tal como metanol e etanol; um solvente tipo éter tal como tetraidrofurano; um solvente tipo amida tal como N,N-dimetilformamida e N- metilpirrolidinona; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila e propionitrila; um solvente tipo éster tal como acetato de etila; ácido acético; água; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Como o catalisador a ser usado em este passo, paládio-carbono ou hidróxido de paládio-carbono pode ser usado. O catalisador pode ser usado em uma quantidade de uma quantidade catalítica ou mais em relação à quantidade do composto (10). A temperatura de reação varia da temperatura de ambiente a uma temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 10 minutos a 48 horas. [Passo 7]
[0043] Este passo é um passo de reação do composto (12) ou um seu sal com o composto (11) ou um seu sal na presença de um agente de condensação para produzir o composto (13). O composto (13) pode ser produzido de modo similar como no passo 5.[Passo 8]
[0044] Este passo é um passo de reação do composto (13) sob condições ácidas para converter uma fração de acetal em um aldeído e depois levar a cabo uma reação de ciclização para produzir o composto (14). O composto (14) pode ser produzido de modo similar como no passo 2. As condições para a desproteção variam dependendo dos tipos do grupo protetor para o grupo hidroxi fenólico. Por exemplo, quando o grupo protetor PG1 para o grupo hidroxi fenólico for um grupo protetor do qual a desproteção pode proceder sob as condições ácidas empregues em este passo, tal como um grupo tert-butila, a reação de desproteção procede simultaneamente com a ciclização em este passo, produzindo deste modo o composto (2).[Passo 9]
[0045] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor para o grupo hidroxi fenólico no composto (14) para produzir o composto (2). As condições para a desproteção variam dependendo dos tipos do grupo protetor para o grupo hidroxi fenólico. Por exemplo, quando um grupo éter de benzila tal como um grupo benzila é usado como o grupo protetor para o grupo hidroxi fenólico, o composto (2) pode ser produzido pelas mesmas condições de reação no passo 3 desproteção. [Método de Produção 3] Método para produção do composto (3)
Figure img0012
em que R1, R2 e R3 são como definidos na definição; LG é um grupo lábil; e PG3 é um grupo protetor para um grupo amino.
[0046] No que diz respeito a cada um do composto (15), composto (16), composto (17), composto (18) e composto (19), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação; ou o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. Alternativamente, cada um dos compostos pode ser produzido por um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos.[Passo 10]
[0047] Este passo é um passo de conversão de um grupo hidroxi no composto (15) em um grupo lábil para produzir o composto (16). Quando o LG é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, o passo é um passo de halogenação do composto (15) na presença de trifenilfosfina usando tetraclorometano ou tetrabromometano para produzir o composto (16). O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo éter tal como tetraidrofurano; um solvente tipo amida tal como N,N-dimetilformamida e N- metilpirrolidinona; um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Tetraclorometano ou tetrabromometano pode ser também usado como o solvente. Trifenilfosfina pode ser usada em uma quantidade variando de 1 a 5 equivalentes em relação à quantidade do composto (15). Tetraclorometano ou tetrabromometano pode ser usado em uma quantidade variando de 1 equivalente a uma quantidade de solvente em relação à quantidade do composto (15). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, o tempo de reação varia de 5 minutos a 48 horas.
[0048] O composto (16) pode ser também produzido através do composto (15) pelo método descrito em qualquer um dos passos alternativos (3), (4) e (5) mencionados em baixo.
[0049] Passo alternativo (3): O composto (15) pode ser convertido no composto (16) por reação sob condições ácidas. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado, desde que o solvente consiga dissolver o material de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo éter tal como éter de dietila, água, acetato de etila ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Na reação, um catalisador de transferência de fases tal como brometo de tetrabutilamônio pode ser adicionado em uma quantidade variando de uma quantidade catalítica a 2 equivalentes em relação à quantidade do composto (15). Como o ácido, ácido clorídrico, ácido bromídrico e similar pode ser usado. Para o propósito de alcançar bom rendimento, ácido sulfúrico pode ser também adicionado. A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura ambiente, e o tempo de reação varia de 5 minutos a 48 horas.
[0050] Passo alternativo (4): O composto (16) pode ser produzido por reação do composto (15) com cloreto de tionila. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado, desde que o solvente consiga dissolver o material de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila; um solvente contendo halogênio tal como clorofórmio e diclorometano; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado, e cloreto de tionila pode ser também usado como o solvente. Para o propósito de alcançar bom rendimento, uma quantidade catalítica de piridina pode ser adicionada. Cloreto de tionila pode ser usado em uma quantidade variando de 1 equivalente a uma quantidade de solvente em relação à quantidade do composto (15). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 5 minutos a 48 horas.
[0051] Passo alternativo (5): O composto (16) pode ser produzido por reação do composto (15) com um haleto de fósforo. O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo éter tal como éter de dietila; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila; um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Como o haleto de fósforo, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo e similar pode ser usado. O haleto de fósforo pode ser usado em uma quantidade de 0,33 a 3 equivalentes em relação à quantidade do composto (15). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 5 minutos a 48 horas.
[0052] Quando o LG é um éster de ácido sulfônico tal como um grupo metanossulfoniloxi, um grupo trifluorometanossulfoniloxi ou um grupo p- toluenossulfoniloxi, o passo é um passo de reação do composto (15) com um cloreto de ácido sulfônico ou um anidrido de ácido sulfônico sob condições básicas para produzir o composto (16). O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo éter tal como 1,4- dioxano e tetraidrofurano; um solvente topo hidrocarboneto aromático tal como benzeno e tolueno; um solvente tipo amida tal como N,N-dimetilformamida e N- metilpirrolidinona; um solvente tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetila; um solvente contendo halogênio tal como diclorometano; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Como a base, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina e similar pode ser usada. Como o cloreto de ácido sulfônico, cloreto de metanossulfonila, cloreto de trifluorometanossulfonila, cloreto p-toluenossulfonila ou similar pode ser usado. Como o anidrido de ácido sulfônico, anidrido de ácido metanossulfônico, anidrido de ácido trifluorometanossulfônico, anidrido de ácido p-toluenossulfônico ou similar pode ser usado. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes em relação à quantidade do composto (15). O cloreto de ácido sulfônico ou o anidrido de ácido sulfônico pode ser usado em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes em relação à quantidade do composto (15). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura ambiente, e o tempo de reação varia de 5 minutos a 48 horas.[Passo 11]
[0053] Este passo é um passo de reação do composto (16) com o composto (17) ou um seu sal na presença de uma base para produzir o composto (19). O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver materiais de início até alguma medida e não iniba a reação. Por exemplo, um solvente tipo éter tal como tetraidrofurano e éter dietílico; um solvente tipo hidrocarboneto aromático tal como benzeno e tolueno; um solvente tipo amida tal como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidinona; um solvente tipo álcool tal como metanol e etanol; um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila e propionitrila; um solvente tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetila; um solvente básico tal como piridina; um solvente tipo éster tal como acetato de etila; ou um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados pode ser usado. Como a base a ser usada na reação, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, DBU, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e similares pode ser usado, e o próprio composto (17) pode ser também usado. O composto (17) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 equivalentes, preferencialmente 1 a 2 equivalentes, em relação à quantidade do composto (16). A base pode ser usada em uma quantidade de 1 equivalente a uma quantidade em excesso em relação à quantidade do composto (16). A temperatura de reação varia de 0 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 10 minutos a 48 horas.[Passo 12]
[0054] Este passo é um passo de oxidação do composto (15) para produzir o composto (18). O solvente a ser usado na reação não está particularmente limitado desde que o solvente consiga dissolver os materiais de início até alguma medida e não iniba a reação, e um solvente contendo halogênio tal como diclorometano e clorofórmio; um solvente tipo hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou tolueno; um solvente tipo amida tal como N,N-dimetilformamida e N- metilpirrolidinona; um solvente tipo éster tal como acetato de etila; um solvente tipo nitrila tal como acetonitrila e propionitrila; um solvente tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetila; acetona; um solvente misto compreendendo quaisquer dois ou mais dos solventes acima mencionados, ou similar, pode ser usado. Como o agente oxidante a ser usado na reação, dióxido de manganês, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, um agente ativante de sulfóxido de dimetila, perrutenato de tetrapropilamônio, diclorotris(trifenilfosfina)rutênio (II), 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-diidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin), 1-hidroxi-1,2-benziodoxol- 3(1H)-ona-1-óxido (IBX) e similar pode ser usado. O agente oxidante pode ser usado em uma quantidade variando de uma quantidade catalítica a uma quantidade em excesso em relação à quantidade do composto (15). Quando a oxidação é levada a cabo usando um agente ativante de sulfóxido de dimetila, um anidrido de ácido tal como anidrido acético e anidrido trifluoroacético; um cloreto de ácido tal como cloreto de oxalila e cloreto de tionila; cloro, N-clorossuccinimida; e similar pode ser usado como o agente ativante. Sulfóxido de dimetila pode ser usada em uma quantidade de 1 a 20 equivalentes em relação à quantidade do agente ativante. Quando perrutenato de tetrapropilamônio ou diclorotris(trifenilfosfina)rutênio (II) é usado em uma quantidade catalítica é possível usar um agente oxidante tal como N-metilmorfolina- N-óxido ou bis(trimetilsilil)peróxido simultaneamente. A temperatura de reação varia dependendo dos tipos de agente oxidante a serem usados e varia de -78 °C até à temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia de 10 minutos a 96 horas.[Passo 13]
[0055] Este passo é um passo de reação do composto (18) com o composto (17) ou um seu sal para realizar aminação redutora, produzindo deste modo o composto (19). O composto (19) pode ser produzido de modo similar como no passo 4.[Passo 14]
[0056] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor para o grupo amino no composto (19) para produzir o composto (3). As condições para a desproteção variam dependendo dos tipos do grupo protetor para o grupo amino. Por exemplo, quando um grupo tipo benzila tal como um grupo benzila e um grupo benzidrila, um grupo benziloxicarbonila (Cbz ou Z) ou similar é usado como o grupo protetor para o grupo amino, as condições para a desproteção são aquelas condições empregues em um método de hidrogenação catalítica que o mesmo como aquele empregue no passo Alternativo (2) no passo 6 ou aquelas condições geralmente empregues para a remoção de um grupo benzila, e o composto (3) pode ser produzido empregando as condições. Quando um grupo tert-butiloxicarbonila (Boc) ou similar é usado como o grupo protetor para o grupo amino, as condições para a desproteção a serem empregues são condições ácidas usando ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou similares, condições usando um ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio e brometo de zinco, condições usando fluoreto de tetrabutilamônio ou similares, condições usando um composto de silila ta como iodeto de trimetila e silila, cloreto de trimetila e silila e tetraclorossilano, e similares.[Método de Produção 4] Método para produção do composto (4)
Figure img0013
em que R1, R2, R3, X2, X3, X4, PG1 e PG2 são como definidos na definição.
[0057] No que diz respeito ao composto (20), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação. Alternativamente, o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. O composto pode ser também produzido empregando um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos, Método de Produção 5 ou similares.
[0058] No que diz respeito a cada um do composto (6), composto (9) e composto (12), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação. Alternativamente, os compostos podem ser produzidos respectivamente a partir de produtos comercialmente disponíveis por um método conhecido.[Passo 15]
[0059] Este passo é um passo de reação do composto (20) com o composto (6) ou um seu sal para realizar aminação redutora, produzindo deste modo o composto (21). O composto (21) pode ser produzido de modo similar como no passo 4.[Passo 16]
[0060] Este passo é um passo de reação do composto (21) ou um seu sal com o composto (9) ou um seu sal na presença de um agente de condensação para produzir o composto (22). O composto (22) pode ser produzido de modo similar como no passo 5.[Passo 17]
[0061] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor para o grupo amino no composto (22) para produzir o composto (23). O composto (23) pode ser produzido de modo similar como no passo 6.[Passo 18]
[0062] Este passo é um passo de reação do composto (23) ou um seu sal com o composto (12) ou um seu sal na presença de um agente de condensação para produzir o composto (4). O composto (4) pode ser produzido de modo similar como no passo 5.[Método de Produção 5] Método para produção do composto (20)
Figure img0014
em que R1, R2, R3, X1 e X2 são como definidos na definição; e PG4 é um grupo protetor para um aldeído.
[0063] No que diz respeito ao composto (3), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação. Alternativamente, o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. O composto pode ser também produzido empregando um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos, Método de Produção 3 ou similares.
[0064] No que diz respeito a cada um do composto (17), composto (24) e composto (29), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação; ou o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. Cada um dos compostos pode ser produzido por um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos.[Passo 19]
[0065] Este passo é um passo de reação do composto (24) com o composto (3) ou um seu sal para produzir o composto (25). O composto (25) pode ser produzido de modo similar como no passo 1.[Passo 20]
[0066] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor para o grupo aldeído no composto (25) para produzir o composto (20). As condições para a desproteção variam dependendo dos tipos do grupo protetor para o grupo aldeído. Por exemplo, quando um grupo protetor tipo acetal é usado como um grupo protetor para o grupo aldeído, o composto (20) pode ser produzido pelas condições para a desproteção que são aquelas geralmente empregues para a remoção de um acetal, tais como condições empregues em um método para reação sob condições ácidas usando ácido fórmico, ácido p-toluenossulfônico ou similares.[Passo 21]
[0067] Este passo é um passo de reação do composto (24) com azetidin-3-ol ou um seu sal para produzir o composto (26). O composto (26) pode ser produzido de modo similar como no passo 1.[Passo 22]
[0068] Este passo é um passo de oxidação do composto (26) para produzir o composto (27). O composto (27) pode ser produzido de modo similar como no passo 12.[Passo 23]
[0069] Este passo é um passo de reação do composto (27) com o composto (17) para realizar aminação redutora, produzindo deste modo o composto (28). O composto (28) pode ser produzido de modo similar como no passo 4.[Passo 24]
[0070] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor para o grupo aldeído no composto (28) para produzir o composto (20). O composto (20) pode ser produzido de modo similar como no passo 20. [Passo 25]
[0071] Este passo é um passo de reação do composto (29) com o composto (3) ou um seu sal para produzir o composto (30). O composto (30) pode ser produzido de modo similar como no passo 1.[Passo 26]
[0072] Este passo é um passo de oxidação do composto (30) para produzir o composto (20). O composto (20) pode ser produzido de modo similar como no passo 12.[Método de Produção 6] Método para produção do composto (5)
Figure img0015
em que R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4 e PG1 são como definidos na definição.
[0073] No que diz respeito ao composto (3), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação. Alternativamente, o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. O composto pode ser também produzido empregando um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos, Método de Produção 3 ou similares.
[0074] O composto (14) pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido, e pode ser também produzido empregando um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos, Método de Produção 2 ou similares. [Passo 27]
[0075] Este passo é um passo de reação do composto (14) com o composto (3) ou um seu sal para produzir o composto (5). O composto (5) pode ser produzido de modo similar como no passo 1.[Método de Produção 7] Método para produção do composto (36)
Figure img0016
em que R1, R2, R3, X1, X2, X3 e X4 são como definidos na definição; PG5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor para um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxi fenólico; PG6 é um grupo protetor para um grupo amino; e R4 é hum átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-5, onde R1 é -CH2R4.
[0076] O composto (31) pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido, e pode ser também produzido empregando um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos, Método de Produção 2 ou similares.
[0077] No que diz respeito ao composto (32), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação. Alternativamente, o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido. Alternativamente, o composto pode ser também produzido empregando um método descrito nos Exemplos de Produção nos Exemplos, Método de Produção 3 ou similares.
[0078] No que diz respeito ao composto (35), um composto comercialmente disponível pode ser usado sem qualquer modificação. Alternativamente, o composto pode ser produzido a partir de um composto comercialmente disponível por um método conhecido.[Passo 28]
[0079] Este passo é um passo de reação do composto (31) com o composto (32) ou um seu sal para produzir o composto (33). O composto (33) pode ser produzido de modo similar como no passo 1.[Passo 29]
[0080] Este passo é um passo de remoção do grupo protetor PG6 para o grupo amino no composto (33) para produzir o composto (34). As condições para a desproteção variam dependendo dos tipos do grupo protetor para o grupo amino. Por exemplo, quando um grupo tert-butiloxicarbonila ou similar é usado como o grupo protetor para o grupo amino, o composto (34) pode ser produzido por uma condição similar para a desproteção no passo 14.[Passo 30]
[0081] Este passo é um passo de reação do composto (34) ou um seu sal com o composto (35) para realizar aminação redutora, produzindo deste modo o composto (36). O composto (36) pode ser produzido de modo similar como no passo 4.[Método de Produção 8] Método para produção do composto (1B)
Figure img0017
em que R1, R2, R3, X2, X3 e X4 são como definidos na definição.
[0082] O método para produção do composto (1B) que é um composto representado pela fórmula (1) em que X5 é -P(=O)(OH)2 é mencionado em baixo.[Passo 31]
[0083] Este passo é um passo de reação de um grupo hidroxi fenólico no composto (1A) com um agente esterificante de fosfato tal como oxicloreto de fósforo, depois levar a cabo um pós-tratamento do produto resultante com uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou similar, e depois neutralização do produto tratado, produzindo deste modo o composto (1B). A temperatura de reação é preferencialmente 0 °C ou mais baixa, e o tempo de reação é preferencialmente 10 minutos a 3 horas. A quantidade do agente esterificante de fosfato é preferencialmente 1 a 5 equivalentes em relação à quantidade do composto (1A).
[0084] Após a completação de cada método ou cada passo, um composto desejado em cada passo pode ser coletado de uma mistura reacional de acordo com um método convencional.
[0085] Os métodos típicos para produção do composto (1) são como mencionado acima. Cada um dos compostos de material de início e reagentes na produção do composto (1) pode ter uma forma de um sal ou um solvato tal como um hidrato, e pode ser variado dependendo dos tipos dos materiais de início, solventes usados e similares, e não está particularmente limitado desde que não iniba a reação. Os solventes usados podem ser também variados dependendo dos tipos dos materiais de início, reagentes e similares, e não estão particularmente limitados desde que não inibam a reação e consigam dissolver os materiais de início até alguma medida. Quando o composto (1) é produzido em uma forma livre, a forma livre pode ser convertida em um sal ou um solvato no qual o composto (1) pode ser formado por um método convencional.
[0086] Quando o composto (1) é produzido na forma de um sal ou um solvato, o sal ou o solvato pode ser convertido em uma forma livre do composto (1) por um método convencional.
[0087] Vários isômeros (p.ex., um isômero geométrico, um isômero ótico, um rotâmero, um estereoisômero, um tautômero) do composto (1) ou um seu intermediário podem ser purificados e isolados por um método de separação comum, tal como um método de cristalização, um método de sal diaestereomérico, um método de resolução enzimática, vários topos de cromatografia (p.ex., cromatografia em camada delgada, cromatografia em coluna, cromatografia gasosa).
[0088] Se requerido, o composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser misturado com um aditivo farmaceuticamente aceitável para preparar uma composição farmacêutica. Exemplos da forma de dosagem da composição farmacêutica incluem preparações orais (p.ex., comprimidos, grânulos, um pó, uma cápsula, um xarope), preparações injetáveis (p.ex., para administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea, administração intraperitoneal) e preparações para aplicações externas (p.ex., uma preparação transdérmica (uma pomada, um penso adesivo para a pele, etc.), um colírio, uma gota nasal, um supositório).
[0089] Uma preparação sólida tal como comprimidos, uma cápsula, grânulos e um pó pode geralmente conter 0,001 a 99,5 % por massa, preferencialmente 0,001 a 90 % por massa, do composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0090] Quando é para ser produzida uma preparação sólida para administração oral, um excipiente, um ligante, um agente desintegrante, um agente lubrificante, um agente corante e similares podem ser adicionados como requerido ao composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para produzir comprimidos, grânulos, um pó, uma cápsula ou similares por um método convencional. Se necessário, os comprimidos, os grânulos, o pó, a cápsula ou similares podem ser sujeitos a revestimento por filme.
[0091] Exemplos do excipiente incluem lactose, amido de milho e celulose cristalina, exemplos do ligante incluem celulose de hidroxipropila e celulose de hidroxipropilmetila, e exemplos do agente desintegrante incluem cálcio de celulose de carboximetila e croscarmelose sódica.
[0092] Exemplos do agente lubrificante incluem estearato de magnésio e estearato de cálcio, e exemplos do agente corante incluem sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo e óxido de titânio.
[0093] Exemplos de um agente de revestimento por filme incluem celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropilmetila e celulose de metila.
[0094] Exemplos dos aditivos acima mencionados não estão limitados às substâncias mencionadas acima.
[0095] Quando é para ser produzida uma preparação injetável (p.ex., para administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea, administração intraperitoneal), a preparação injetável pode ser produzida por um método convencional por adição de um modificador do pH, um agente tamponante, um agente de suspensão, um auxiliar da dissolução, um agente antioxidante, um agente conservante (um agente antissético), um agente de tonicidade e similares ao composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como requerido. A preparação injetável pode ser liofilizada para preparar uma preparação liofilizada que possa ser dissolvida imediatamente antes do uso. A preparação injetável pode ser administrada intravenosamente, subcutaneamente, intramuscularmente ou similares.
[0096] Exemplos do modificador do pH e do agente tamponante incluem um ácido orgânico ou um ácido inorgânico e/ou um seu sal, hidróxido de sódio e meglumina, e exemplos do agente de suspensão incluem celulose de metila, polissorbato 80 e celulose de carboximetila de sódio. Exemplos do agente de solubilização incluem polissorbato 80 e monolaurato de polioxietileno sorbitana, exemplos do agente antioxidante incluem ácido ascórbico e α-tocoferol, exemplos do agente conservante incluem paraoxibenzoato de metila e paraoxibenzoato de etila, e exemplos do agente de tonicidade incluem glucose, cloreto de sódio e manitol. Estes componentes não estão limitados às substâncias acima mencionadas.
[0097] A solução injetável pode geralmente conter o composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 0,000001 a 99,5 % por massa, preferencialmente 0,000001 a 90 % por massa.
[0098] Quando é para ser produzida uma preparação para aplicação externa, a preparação pode ser produzida por um modo convencional por adição de uma matéria-prima de base ao composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, se necessário, adição adicional do agente emulsificante, agente conservante, modificador do pH, agente corante e similares acima mencionados à mistura resultante, produzindo deste modo uma preparação transdérmica (p.ex., uma pomada, um penso adesivo para a pele), um colírio, uma gota nasal, um supositório e similares.
[0099] Como a matéria-prima de base a ser usada, várias matérias-primas que foram usadas convencionalmente em fármacos, quase- fármacos, cosméticos e similares. Exemplos da matéria-prima de base incluem uma matéria-prima tal como um óleo animal/vegetal, um óleo mineral, um óleo de éster, um álcool superior e água purificada.
[00100] A preparação para aplicação externa pode geralmente conter o composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 0,000001 a 99,5 % por massa, preferencialmente 0,000001 a 90 % por massa.
[00101] A dose do medicamento de acordo com a presente invenção é geralmente variada dependendo das condições corporais, idades, sexos, pesos corporais e similares, e pode ser uma quantidade suficiente para desenvolver um efeito desejado. Por exemplo, no caso de um adulto humano, cerca de 0,1 a 5000 mg (preferencialmente 0,5 a 1000 mg) por dia são administrados uma vez diariamente ou a cada vários dias ou em 2 a 6 doses divididas diariamente.
[00102] O composto de acordo com a presente invenção inclui uma forma isotopicamente marcada do composto (1). A forma isotopicamente marcada é substancialmente a mesma do composto (1), exceto que pelo menos um átomo está substituído por um átomo tendo uma massa atômica diferente ou um número de massa atômica diferente daquele usualmente encontrado na natureza. Exemplos do isótopo que pode ser incorporado no composto (1) incluem um isótopo de hidrogênio, um isótopo de carbono, um isótopo de nitrogênio, um isótopo de oxigênio, um isótopo de fósforo, um isótopo de flúor, um isótopo de iodo ou um isótopo de cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 123I e 125I.
[00103] O composto (1) contendo o isótopo acima mencionado e/ou outro isótopo ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável (p.ex., um sal) está incluído dentro do escopo do composto de acordo com a presente invenção. O composto isotopicamente marcado de acordo com a presente invenção, p.ex., um composto no qual um isótopo radioativo tal como 3H e 14C está incorporado, é útil para um ensaio de distribuição em tecidos de medicamento ou substrato. Os isótopos 3H e 14C são considerados como sendo úteis devido à facilidade de sua preparação e detecção. Os isótopos 11C e 18F são considerados como sendo úteis para PET (tomografia por emissão de pósitrons), um isótopo 125I é considerado como sendo útil para SPECT (tomografia computorizada por emissão de fóton único), e todos os isótopos são úteis para imagiologia do cérebro. A substituição por um isótopo mais pesado tal como 2H proporciona uma certa vantagem terapêutica tal como o aumento na meia-vida in vivo, a redução em uma quantidade de dose necessária ou similares devido a estabilidade metabólica mais elevada, e é portanto considerada como sendo útil em certas situações. Uma forma isotopicamente marcada do composto (1) pode ser preparada constantemente por levar a cabo o procedimento divulgado nos Exemplos mencionados em baixo usando um reagente isotopicamente marcado prontamente aplicável em vez de um reagente não marcado com isótopo.
[00104] O composto (1) pode ser usado como uma sonda química para captura de uma proteína alvo de um composto de baixo peso molecular fisiologicamente ativo. Isto é, o composto (1) pode ser convertido em uma sonda de cromatografia de afinidade, uma sonda de cromatografia de fotoafinidade ou similares por introdução de um grupo marcador, um ligante ou similares em uma fração do composto (1) que é diferente de uma fração estrutural essencial para o desenvolvimento da atividade do composto por uma técnica divulgada em J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5 2003, p 492-498, Publicação Internacional No. 2007/139149 ou similares.
[00105] Exemplos do grupo marcador, do ligante ou similares a serem usados na sonda química incluem grupos mencionados nos grupos (1) a (5) em baixo: (1) grupo marcador de proteína tal como um grupo marcador de fotoafinidade (p.ex., um grupo benzoíla, um grupo benzofenona, um grupo azida, um grupo carbonilazida, um grupo diaziridina, um grupo enona, um grupo diazo e um grupo nitro) e um grupo de afinidade química (p.ex., um grupo cetona no qual um átomo de carbono alfa está substituído por um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla, um grupo éster, um grupo alquiltio, aceitador de Michael tal como um grupo cetona α,β-insaturado e um grupo éster α,β-insaturado, e um grupo oxirano); (2) um ligante clivável tal como -S-S-, -O-Si-O-, um grupo de monossacarídeo (p.ex., um grupo glucose, um grupo galactose) ou um grupo dissacarídeo (p.ex., um grupo lactose), e um ligante de oligopeptídeo capaz de ser clivado por uma reação enzimática; (3) um grupo marcador de pesca tal como biotina e grupo 3-(4,4-difluoro- 5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionila; (4) um grupo marcador radioativo tal como 125I, 32P, 3H e 14C; um grupo marcador fluorescente tal como fluoresceína, rodamina, dansil, umbeliferona, uma 7- nitrofurazanila, grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3- il)propionila; um grupo quimioluminescente tal como luciferina e luminol; um marcador capaz de detectar um íon de metal pesado tal como um íon de metal lantanoide e um íon de rádio; (5) um grupo capaz de ser ligados a um transportador sólido tal como uma esférula de vidro, um leito de vidro, uma placa de microtitulação, uma esférula de agarose, um leito de agarose, uma esférula de poliestireno, um leito de poliestireno, uma esférula de náilon e um leito de náilon, e outros.
[00106] Uma sonda preparada por introdução de um grupo marcador ou similares selecionado do grupo consistindo nos itens acima mencionados (1) a (5) no composto (1) por um método descrito nas publicações acima mencionadas ou similares pode ser usada como uma sondas química para identificação de uma proteína marcadora que é útil para a procura de um novo alvo de descoberta de fármacos e similares.
Exemplos
[00107] O composto de acordo com a presente invenção pode ser produzido pelos métodos descritos nos Exemplos de Produção e Exemplos como mencionado em baixo. No entanto, estes exemplos são somente para propósitos ilustrativos e o composto de acordo com a presente invenção não está limitado aos exemplos específicos mencionados em baixo de qualquer modo.
[00108] Nos Exemplos de Produção e Exemplos, a não ser que especificamente mencionado de outro modo, a sílica gel para purificação por uso de cromatografia em coluna de sílica gel foi YMC GEL SILICA (YMC Co., Ltd, código do catálogo: SL06I52W), a sílica gel para purificação por uso de cromatografia em coluna de sílica gel NH foi NH silica gel (Fuji Silysia Chemical LTD., código do catálogo: DM2035), a sílica gel para purificação por uso de cromatografia em coluna de sílica gel ODS foi YAMAZEN GEL ODS-SM (YAMAZEN Corporation, códigos do catálogo: W113, W116, etc.), a placa de TLC para purificação por uso de cromatografia em camada delgada de sílica gel foi TLC Silica gel 60F254 (Merck KGaA, código do catálogo: 1.05715.0001), e a placa TLC para purificação por uso de cromatografia em coluna de sílica gel NH foi NH SILICA GEL TLC plate (Fuji Silysia Chemical LTD., código do catálogo: T050908). As abreviaturas usadas aqui são como se segue: NMP: N-metilpirrolidinona THF: tetraidrofurano HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio TFA: ácido trifluoroacético DMF: N,N-dimetilformamida DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno [Exemplo 1] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2- il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0018
[00109] A uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (397 mg, 0,689 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-6 e NMP (10 mL) foi adicionada uma mistura (1,16 g) de 1- (azetidin-3-il)-4-etilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 1-32 à temperatura ambiente. A mistura resultante foi irradiada com um micro-ondas a 140 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, foi depois adicionada água a ela, depois a solução resultante foi extraída com acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol) e depois adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) para dar o composto do título (402 mg, rendimento: 80%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,00(3H, t, J = 6,8 Hz), 2,102,65(10H, m), 3,10-3,21(2H, m), 3,41-3,74(8H, m), 3,84-3,89(1H, m), 3,95-4,05(2H, m), 4,17-4,23(2H, m), 4,51(1H, dd, J = 6,8 Hz, 15,6 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,6 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,50-5,60(1H, m), 5,70-5,80(1H, m), 5,82-5,87(1H, m), 6,24(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,41(1H, dd, J = 2,0 Hz, 11,2 Hz), 6,47(1H, dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz), 6,69(1H, d, J = 7,2 Hz), 6,80-6,86(1H, m), 7,20-7,31(3H, m), 7,35-7,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 726,57 [M+H]+. [Exemplo de Produção 1-1-1] (2,2-Dietoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amina
Figure img0019
[00110] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de 2,2-dietoxietan-1-amina (926 μL, 6,39 mmol), THF (10,0 mL) e ácido acético (1,00 mL) foi adicionado um produto comercialmente disponível de 6- fluoropiridina-2-carbaldeído (800 mg, 6,39 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 25 minutos. Subsequentemente, triacetoxiboroidreto de sódio (2,71 g, 12,8 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente e depois agitado durante 1 hora e 10 minutos. À mistura reacional foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio e água para terminar a reação. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 1 : 1), e foi depois adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila : metanol = 20 : 1) para dar o composto do título (1,14 g, rendimento: 74%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,22(6H, t, J = 7,2 Hz), 2,76(2H, d, J = 5,5 Hz), 3,50-3,61(2H, m), 3,65-3,76(2H, m), 3,89(2H, s), 4,64(1H, t, J = 5,5 Hz), 6,80(1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,2 Hz), 7,22(1H, dd, J = 2,4 Hz, 7,3 Hz), 7,74(1H, q, J = 7,9 Hz). [Exemplo de Produção 1-1-2] N-((1S)-2-(4-(Benziloxi)-2-fluorofenil)-1-(2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2- il)metil)carbamoíl)etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila
Figure img0020
[00111] A uma solução mista de (2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2- il)metil)amina (3,50 g, 14,4 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-1 e diclorometano (25 mL) foram adicionados ácido (2S)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-2- (((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoico (7,76 g, 15,1 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-7, N-metilmorfolina (2,06 mL, 18,7 mmol) e HATU (6,04 g, 15,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados à mistura reacional, e a solução resultante foi extraída com diclorometano. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para dar um produto em bruto (14,4 g) do composto do título. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 758,50 [M+Na]+. [Exemplo de Produção 1-1-3] (2S)-2-Amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6- fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0021
[00112] A uma solução mista de N-((1S)-2-(4-(benziloxi)-2- fluorofenil)-1-((2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)carbamoíl)etil)carbamato de 9H- fluoren-9-ilmetila descrita no Exemplo de Produção 1-1-2 (14,4 g) e THF (30 mL) foi adicionada dietilamina (5,27 mL, 50,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, metanol, água e heptano foram adicionados ao resíduo, e a mistura resultante foi particionada. Uma camada aquosa foi lavada com heptano, e foi depois concentrada sob uma pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 1 : 1, e depois acetato de etila) para dar o composto do título (6,87 g, rendimento: 93%). ESI-MS (m/z): 514,32 [M+H]+. [Exemplo de Produção 1-1-4] (2S)-2-(2-(((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0022
[00113] A uma solução mista de (2S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-2- fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (4,87 g, 9,48 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-3 e diclorometano (100 mL) foram adicionados uma substância conhecida (WO2009148192) ácido 2- (((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acético (2,62 g, 9,95 mmol), trietilamina (2,64 mL, 19,0 mmol) e HBTU (3,96 g, 10,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila e depois acetato de etila : metanol = 30 : 1) para dar o composto do título (7,28 g, rendimento: quantitativo). ESI-MS (m/z): 759,43 [M+H]+. [Exemplo de Produção 1-1-5] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-(benziloxi)-2-fluorofenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2- il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida
Figure img0023
[00114] Uma solução mista de (2S)-2-(2- (((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloxi)-2- fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (7,28 g, 9,48 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-4 e ácido fórmico (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e 15 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, uma solução aquosa de amônia foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 1 : 1) para dar o composto do título (5,04 g, rendimento: 80%). ESI-MS (m/z): 667,39 [M+H]+. [Exemplo de Produção 1-1-6] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2- il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida
Figure img0024
[00115] A uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-6-((4- (benziloxi)-2-fluorofenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)- octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (5,04 g, 7,56 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-5 e TFA (20 mL) foi adicionado tioanisol (3,55 mL, 30,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas e 50 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) para dar o composto do título (4,34 g, rendimento: quantitativo). ESI-MS (m/z): 577,31 [M+H]+. [Exemplo de Produção 1-2-1] (2S)-2-(((9H-Fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-hidroxipropanoato de metila
Figure img0025
[00116] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de hidrocloreto de éster de metila de L-serina (10,0 g, 64,3 mmol), 1,4- dioxano (15 mL) e água (90 mL) foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (10,8 g, 129 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Subsequentemente, uma solução de 9H-fluoren-9- ilmetilcarbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ila (21,7 g, 64,3 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) foi adicionada à solução resultante à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, a solução resultante foi extraída com acetato de etila três vezes, e uma camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, éter de dietila e heptano foram adicionados ao resíduo resultante, e um precipitado foi coletado por filtração para dar o composto do título (22,3 g, rendimento: quantitativo). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,00-2,15(1H, m), 3,81(3H, s), 3,89-4,07(2H, m), 4,20-4,28(1H, m), 4,39-4,53(3H, m), 5,63-5,74(1H, m), 7,29-7,37(2H, m), 7,38-7,46(2H, m), 7,55-7,65(2H, m), 7,74-7,82(2H, m). [Exemplo de Produção 1-2-2] (2S)-2-(((9H-Fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-(((4- metilbenzeno)sulfonil)oxi)propanoato de metila
Figure img0026
[00117] A uma solução mista de (2S)-2-(((9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil)amino)-3-hidroxipropanoato de metila (5,00 g, 14,6 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-1 e piridina (25 mL) foram adicionados 4- dimetilaminopiridina (18,0 mg, 0,146 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (5,58 g, 29,3 mmol) a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 7 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. Uma camada orgânica combinada foi lavada com ácido clorídrico a 1 N três vezes, depois com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e depois com salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, depois acetato de etila, éter de dietila e heptano foram adicionados ao resíduo resultante, e depois um precipitado foi coletado por filtração para dar o composto do título (6,20 g, rendimento: 85%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,37(3H, s), 3,74(3H, s), 4,16-4,23(1H, m), 4,23-4,31(1H, m), 4,32-4,40(2H, m), 4,41-4,48(1H, m), 4,54 4,62(1H, m), 5,63-5,66(1H, m), 7,26-7,37(4H, m), 7,38-7,45(2H, m), 7,56-7,64(2H, m), 7,72-7,81(4H, m). [Exemplo de Produção 1-2-3] (2R)-2-(((9H-Fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-iodopropanoato de metila
Figure img0027
[00118] A uma solução mista de (2S)-2-(((9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil)amino)-3-(((4-metilbenzeno)sulfonil)oxi)propanoato de metila (6,20 g, 12,5 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-2 e acetona (50 mL) foi adicionado iodeto de sódio (9,38 g, 62,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 90 horas e 50 minutos. A mistura reacional foi filtrada, e um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água, depois com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, e depois salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, depois éter de dietila e heptano foram adicionados ao resíduo resultante, e um precipitado foi coletado por filtração para dar o composto do título (3,82 g, rendimento: 68%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,55-3,66(2H, m), 3,84(3H, s), 4,20-4,30(1H, m), 4,35-4,48(2H, m), 4,56-4,62(1H, m), 5,63-5,72(1H, m), 7,307,37(2H, m), 7,38-7,45(2H, m), 7,62(2H, d, J = 7,2 Hz), 7,78(2H, d, J = 7,5 Hz). [Exemplo de Produção 1-2-4] 4-(Benziloxi)-1-bromo-2-fluorobenzeno
Figure img0028
[00119] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de 4-bromo-3-fluorofenol (15,0 g, 78,5 mmol) e DMF (30 mL) foram adicionados carbonato de potássio (21,7 g, 157 mmol) e brometo de benzila (10,2 mL, 86,4 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois a 70 °C durante 40 minutos. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, depois água foi adicionada à mistura reacional, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano : acetato de etila = 5 : 1) para dar o composto do título (22,7 g, rendimento: quantitativo). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,04(2H, s), 6,65-6,72(1H, m), 6,75-6,80(1H, m), 7,30-7,45(6H, m). [Exemplo de Produção 1-2-5] 4-(Benziloxi)-2-fluoro-1-iodobenzeno
Figure img0029
[00120] A uma solução mista de 4-(benziloxi)-1-bromo-2- fluorobenzeno (187 g, 665 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-4 e 1,4- dioxano (300 mL) foram adicionados iodeto de cobre (I) (12,6 g, 66,1 mmol), iodeto de sódio (200 g, 1,33 mol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (14,0 mL, 132 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio de 110 a 115 °C durante 19 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, depois água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, a mistura resultante foi filtrada usando Celite, e um filtrado foi particionado entre camada aquosa e camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas usando um filtro de vidro tendo sílica gel disposta nela. A sílica gel foi lavada com acetato de etila, as camadas orgânicas obtidas foram combinadas, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano : acetato de etila = 7 : 1 e depois 4 : 1) para dar o composto do título (195 g, rendimento: 89%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,04(2H, s), 6,57-6,62(1H, m), 6,73(1H, dd, J = 2,8 Hz, 10,0 Hz), 7,31-7,43(5H, m), 7,55-7,60(1H, m). [Exemplo de Produção 1-2-6] (2S)-3-(4-(Benziloxi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil)amino)propanoato de metila
Figure img0030
[00121] Um pó de zinco (51,6 g, 789 mmol) foi adicionado a ácido clorídrico a 1 N (100 mL), a mistura resultante foi sonicada e depois se permitiu que repousasse, e depois um sobrenadante foi removido dela. Este procedimento foi repetido duas vezes. Água (300 mL) foi adicionada ao resíduo de zinco resultante, a solução resultante foi agitada e depois se permitiu que repousasse, e depois um sobrenadante foi removido dela. Este procedimento foi repetido três vezes. Acetona (300 mL) foi adicionada ao produto resultante, a mistura foi agitada e depois se permitiu que repousasse, um sobrenadante foi removido dela, depois éter de dietila (300 mL) foi adicionado à solução, a solução resultante foi agitada e depois se permitiu que repousasse, um sobrenadante foi removido dela, e um resíduo foi depois seco sob pressão reduzida para dar zinco ativado. Ao zinco ativado foram adicionados DMF (120 mL) e iodo (3,36 g, 13,2 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. À mistura reacional foi adicionada uma solução de (2R)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-iodopropanoato de metila (120 g, 266 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-3 em DMF (500 mL) ao longo de 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura reacional foram adicionados 4-(benziloxi)-2-fluoro-1-iodobenzeno (104 g, 318 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-5, tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (6,00 g, 6,55 mmol) e 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (5,40 g, 13.2 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e 40 minutos. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e a solução resultante foi filtrada usando Celite. Um filtrado foi particionado, e uma camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila três vezes. Uma camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, depois éter de dietila (1,00 L) e heptano (1,00 L) foram adicionados ao resíduo resultante, e depois um precipitado foi coletado por filtração. Éter de dietila (500 mL) e heptano (500 mL) foram adicionados ao sólido filtrado, e um precipitado foi coletado por filtração para dar o composto do título (107 g, rendimento: 77%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,03-3,20(2H, m), 3,75(3H, s), 4,20(1H, t, J = 6,6 Hz), 4,25-4,38(1H, m), 4,43(1H, dd, J = 7,1 Hz, 10,4 Hz), 4,58-4,70(1H, m), 4,99(2H, s), 5,33(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63-6,72(2H, m), 6,94-7,03(1H, m), 7,26-7,48(9H, m), 7,52-7,62(2H, m), 7,77(2H, d, J = 7,7 Hz). [Exemplo de Produção 1-2-7] Ácido (2S)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil)amino)propanoico
Figure img0031
[00122] A uma solução mista de (2S)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)- 2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoato de metila (60,0 g, 114 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-6 e acetato de etila (1331 mL) foi adicionado iodeto de lítio (92,0 g, 685 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 23 horas e 45 minutos. A mistura reacional foi resfriada até 0 °C, e um precipitado foi coletado por filtração. Ao sólido resultante foi adicionado ácido clorídrico a 1 N (228 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para dar o composto do título (42,2 g, rendimento: 72%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,05-3,15(1H, m), 3,18-3,30(1H, m), 4,15-4,23(1H, m), 4,25-4,50(2H, m), 4,60-4,70(1H, m), 4,99(2H, m), 5,29(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,64-6,73(2H, m), 7,06(1H, dd, J = 8,0 Hz, 9,6 Hz), 7,24-7,44(9H, m), 7,55(2H, dd, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 7,76(2H, d, J = 7,6 Hz). ESI-MS (m/z): 512,30 [M+H]+. [Exemplo de Produção 1-3-1] 1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-4-etilpiperazina
Figure img0032
[00123] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (10,1 g, 42,6 mmol), THF (100 mL) e ácido acético (5,00 mL) foi adicionada etilpiperazina (6,48 mL, 51,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (18,1 g, 85,1 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente e depois agitado à temperatura ambiente durante 15 horas. Hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados à mistura reacional, e a solução resultante foi depois extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila-metanol) e foi depois adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 2 : 1 e depois 1 : 1) para dar o composto do título (12,7 g, rendimento: 89%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,07(3H, t, J = 7,6 Hz), 2,202,65(10H, m), 2,85-2,93(2H, m), 2,95-3,05(1H, m), 3,35-3,45(2H, m), 4,41(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,23-7,29(4H, m), 7,37-7,42(4H, m). [Exemplo de Produção 1-3-2] 1-(Azetidin-3-il)-4-etilpiperazina
Figure img0033
[00124] A uma solução mista de 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-4- etilpiperazina (12,7 g, 37,9 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-3-1 e metanol (50 mL) foi adicionado hidróxido de paládio-carbono (5,00 g) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente e de 0,35 MPa a 0,40 MPa durante 10 horas. A mistura reacional foi purgada com uma atmosfera de nitrogênio e foi depois filtrada usando Celite. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar o composto do título na forma de uma mistura (12,4 g) com benzilbenzeno. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,09(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,102,80(10H, m), 3,20-3,30(1H, m), 3,53-3,60(2H, m), 3,60-3,70(2H, m). [Exemplo 2] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2- il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0034
[00125] A uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6- fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (30,0 mg, 0,0537 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-4 e NMP (2,0 mL) foi adicionada uma mistura (45,0 mg) de 1-(azetidin-3-il)-4-etilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 13-2 à temperatura ambiente. A mistura resultante foi irradiada com um micro-ondas a 140 °C durante 8 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, a solução resultante foi extraída com acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1), e foi depois adicionalmente purificado por cromatografia em camada delgada de sílica gel NH (acetato de etila). O produto resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia em camada delgada de sílica gel (metanol) e foi depois filtrado usando um sílica gel NH para dar o composto do título (14,0 mg, rendimento: 37%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,02(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,302,70(10H, m), 3,05-3,15(1H, m), 3,15-3,30(1H, m), 3,43(2H, d, J = 17,2 Hz), 3,503,70(5H, m), 3,75-3,83(1H, m), 3,83-3,90(1H, m), 4,00-4,10(2H, m), 4,15-4,30(2H, m), 4,35-4,45(1H, m), 5,00(1H, d, J = 13,4 Hz), 5,03-5,10(1H, m), 5,15-5,30(3H, m), 5,605,80(1H, m), 6,30(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,39(2H, d, J = 8,3 Hz), 6,56(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,70-6,78(2H, m), 7,18-7,24(2H, m), 7,26-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,447,52(1H, m). ESI-MS (m/z): 708,67 [M+H]+. [Exemplo de Produção 2-1] N-((1S)-2-(4-(Tert-butoxi)fenill)-1-((2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)carbamoíl)etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila
Figure img0035
[00126] A uma solução mista de (2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2- il)metil)amina (514 mg, 2,12 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-1 e DMF (10 mL) foram adicionados um produto comercialmente disponível de ácido (2S)-3-(4- (tert-butoxi)fenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoico (886 mg, 2,12 mmol), trietilamina (355 μL, 2,54 mmol) e HATU (968 mg, 2,54 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura resultante foi depois extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, foi depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, e foi depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano : acetato de etila = 1 : 1 e depois acetato de etila) para dar o composto do título (1,37 g, rendimento: 94%). ESI-MS (m/z): 684,58 [M+H]+. [Exemplo de Produção 2-2] (2S)-2-Amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2- il)metil)propanamida
Figure img0036
[00127] A uma solução mista de N-((1S)-2-(4-(tert-butoxi)fenil)-1- ((2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)carbamoíl)etil)carbamato de 9H-fluoren-9- ilmetila (1,37 g, 2,00 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-1 e diclorometano (7,0 mL) foi adicionada piperidina (7,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila) para dar o composto do título (881 mg, rendimento: 95%). ESI-MS (m/z): 462,49 [M+H]+. [Exemplo de Produção 2-3] (2S)-2-(2-(((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0037
[00128] A uma solução mista de (2S)-2-amino-3-(4-(tert- butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (881 mg, 1,91 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-2 e DMF (10,0 mL) foram adicionados ácido 2-(((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acético (503 mg, 1,91 mmol) descrito no Pedido Internacional No. 2009148192, trietilamina (532 μL, 3,82 mmol) e HATU (871 mg, 2,29 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, foi depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, e foi depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) para dar o composto do título (1,22 g, rendimento: 91%). ESI-MS (m/z): 707,67 [M+H]+. [Exemplo de Produção 2-4] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7- dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0038
[00129] Uma solução mista de (2S)-2-(2- (((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N- (2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (1,22 g, 1,73 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-3 e ácido fórmico (26 mL) foi agitada a 70 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura saturada, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) para dar o composto do título (865 mg, rendimento: 90%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,30-3,42(4H, m), 3,42-3,64(3H, m), 3,81(1H, dd, J = 10,8 Hz, 11,2 Hz), 4,30-4,38(1H, m), 4,40-4,48(1H, m), 4,56-4,68(2H, m), 5,16-5,24(2H, m), 5,30(1H, dd, J = 4,8 Hz, 5,6 Hz), 5,35-5,44(1H, m), 5,54-5,74(2H, m), 6,66(2H, d, J = 8,0 Hz), 6,70-6,76(1H, m), 6,82-6,88(1H, m), 6,96-7,03(2H, m), 7,06-7,12(1H, m), 7,22-7,34(2H, m), 7,35-7,42(2H, m), 7,747,83(1H, m). ESI-MS (m/z): 559,41 [M+H]+. [Exemplo 3] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0039
[00130] A uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4- hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (40,0 mg, 0,0694 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-6 e NMP (2,0 mL) foi adicionada uma mistura (112 mg) de 1-(azetidin-3-il)-4-metilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 3-2 à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi irradiada com um micro-ondas a 140 °C durante 12 horas. Após a mistura ter resfriado até à temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional, a solução resultante foi extraída com acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) e depois adicionalmente purificado por cromatografia em camada delgada de sílica gel NH (acetato de etila) para dar o composto do título (26,0 mg, rendimento: 53%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,20-2,60(11H, m), 3,103,25(2H, m), 3,43(1H, d, J = 17,1 Hz), 3,45-3,75(7H, m), 3,86(1H, dd, J = 7,3 Hz, 9,9 Hz), 4,01(2H, dd, J = 3,5 Hz, 6,4 Hz), 4,15-4,30(2H, m), 4,48(1H, dd, J = 6,8 Hz, 15,2 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,8 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,53(1H, dd, J = 4,0 Hz, 10,8 Hz), 5,65-5,80(1H, m), 5,85(1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,5 Hz), 6,24(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41(1H, dd, J = 2,2 Hz, 11,6 Hz), 6,47(1H, dd, J = 8,4 Hz, 8,8 Hz), 6,69(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,78-6,86(1H, m), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,47(3H, m). ESI-MS (m/z): 712,57 [M+H]+. [Exemplo de Produção 3-1] 1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-4-metilpiperazina
Figure img0040
[00131] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (1,00 g, 4,21 mmol), THF (20 mL) e ácido acético (1,00 mL) foi adicionada metilpiperazina (561 μL, 5,05 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura reacional foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,79 g, 8,42 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 15 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados à mistura reacional, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila-metanol) e depois adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 1 : 1) para dar o composto do título (1,21 g, rendimento: 89%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,20-2,55(11H, m), 2,852,95(2H, m), 2,95-3,05(1H, m), 3,35-3,45(2H, m), 4,41(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,237,30(4H, m), 7,37-7,43(4H, m). ESI-MS (m/z): 322,29 [M+H]+. [Exemplo de Produção 3-2] 1-(Azetidin-3-il)-4-metilpiperazina
Figure img0041
[00132] A uma solução mista de 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-4- metilpiperazina (1,21 g, 3,75 mmol) descrito no Exemplo de Produção 3-1 e metanol (20 mL) foi adicionado hidróxido de paládio-carbono (500 mg) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente e de 0,35 MPa a 0,40 MPa durante 4 horas e 45 minutos. A mistura reacional foi purgada com uma atmosfera de nitrogênio, e depois filtrada usando Celite. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar o composto do título na forma de uma mistura (1,00 g) com benzilbenzeno. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,25-2,60(11H, m), 3,20 3,30(1H, m), 3,50-3,70(4H, m). ESI-MS (m/z): 155,96 [M+H]+. [Exemplo 4] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0042
[00133] A uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4- hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (4,00 g, 6,94 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-6 e piridina (100 mL) foi adicionada (2S)-4-(azetidin-3-il)-1,2- dimetilpiperazina (2,35 g, 13,9 mmol) descrita no Exemplo de Produção 4-3 à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 6 horas e 50 minutos. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol) e depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) para dar o composto do título (2,93 g, rendimento: 58%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,03(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,76(2H, t, J = 10,8 Hz), 1,90-2,00(1H, m), 2,10-2,35(6H, m), 2,73(1H, d, J = 11,0 Hz), 3,08-3,20(2H, m), 3,40-3,50(2H, m), 3,50-3,62(3H, m), 3,62-3,75(3H, m), 3,85(1H, dd, J = 7,0 Hz, 9,9 Hz), 3,95-4,10(2H, m), 4,18-4,26(2H, m), 4,50(1H, dd, J = 7,1 Hz, 15,6 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,5 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,55(1H, dd, J = 4,0 Hz, 10,6 Hz), 5,70-5,80(1H, m), 5,84(1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 6,24(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,40(1H, dd, J = 2,2 Hz, 11,7 Hz), 6,47(1H, dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz), 6,69(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,83(1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,8 Hz), 7,22(2H, d, J = 7,3 Hz), 7,24-7,32(1H, m), 7,347,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 726,60 [M+H]+. [Exemplo de Produção 4-1] (2S)-4-(1-((Benziloxi)carbonil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila
Figure img0043
[00134] A uma solução mista de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de benzila (30,0 g, 146 mmol), que é um produto conhecido e comercialmente disponível, THF (100 mL) e ácido acético (60 mL) foi adicionado um produto comercialmente disponível de (2S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (32,2 g, 161 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (46,5 g, 219 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio e água a 0 °C. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 5 : 1) para dar o composto do título (36,7 g, rendimento: 64%). ESI-MS (m/z): 390,31 [M+H]+. [Exemplo de Produção 4-2] 3-((3S)-3,4-Dimetilpiperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato de benzila
Figure img0044
[00135] A uma solução mista de (2S)-4-(1- ((benziloxi)carbonil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (36,7 g, 94,2 mmol) descrito no Exemplo de Produção 4-1 e diclorometano (20 mL) foi adicionado TFA (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida. Uma solução aquosa de formaldeído (70,1 mL, 942 mmol) foi adicionada a uma solução mista do resíduo resultante e THF (100 mL) à temperatura ambiente e depois agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (29,9 g, 141 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e 45 minutos. Uma solução aquosa de formaldeído (10, mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (17,5 g, 82,6 mmol) foram adicionalmente adicionados à mistura reacional à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados à mistura reacional a 0 °C, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila e depois com diclorometano. Uma camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila : metanol = 3 : 1) e depois adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila) para dar o composto do título (28,6 g, rendimento: quantitativo). ESI-MS (m/z): 304,13 [M+H]+. [Exemplo de Produção 4-3] (2S)-4-(Azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina
Figure img0045
[00136] A uma solução mista de 3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1- il)azetidina-1-carboxilato de benzila (28,6 g, 94,3 mmol) descrito no Exemplo de Produção 4-2 e metanol (150 mL) foi adicionado paládio-carbono a 10 % (aquoso a 50 %, 10,0 g) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente e de 0,35 MPa a 0,40 MPa durante 1 hora e 45 minutos. A mistura reacional foi purgada com uma atmosfera de nitrogênio, e depois filtrada usando Celite. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar o composto do título (21,2 g, rendimento: quantitativo). O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,06(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,70-1,82(2H, m), 2,05-2,25(2H, m), 2,25-2,50(4H, m), 2,58(1H, d, J = 10,6 Hz), 2,67(1H, dd, J = 2,2 Hz, 10,6 Hz), 2,75-2,85(1H, m), 3,25-3,38(1H, m), 3,70-3,80(4H, m). [Exemplo 5] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0046
[00137] A uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4- hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (20,0 mg, 0,0347 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-6 e NMP (2,0 mL) foi adicionada uma mistura (59,0 mg) de (2R)-4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 5-3 à temperatura ambiente. A mistura resultante foi irradiada com um micro-ondas a 140 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, e depois água foi adicionada a ela, a solução resultante foi extraída com acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) e depois adicionalmente purificado por cromatografia em camada delgada de sílica gel NH (acetato de etila) para dar o composto do título (10,8 mg, rendimento: 43%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,884(3H, d, J = 6,1 Hz), 1,60-1,90(1H, m), 2,13-2,25(2H, m), 2,29(3H, s), 2,33-2,42(1H, m), 2,43-2,54(1H, m), 2,75-2,92(2H, m), 3,08-3,24(2H, m), 3,25-3,35(1H, m), 3,40(1H, d, J = 17,1 Hz), 3,45 3,77(7H, m), 3,83-3,93(1H, m), 4,00(2H, d, J = 7,2 Hz), 4,16-4,25(1H, m), 4,32(1H, dd, J = 5,6 Hz, 14,4 Hz), 4,47(1H, dd, J = 7,1 Hz, 15,3 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,8 Hz), 5,16 5,28(2H, m), 5,56-5,66(1H, m), 5,66-5,80(1H, m), 5,82-5,91(1H, m), 6,24(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,39(1H, d, J = 11,4 Hz), 6,47-6,56(1H, m), 6,67(1H, d, J = 7,0 Hz), 6,76- 6,81(1H, m), 7,20-7,33(3H, m), 7,33-7,47(3H, m). ESI-MS (m/z): 726,71 [M+H]+. [Exemplo de Produção 5-1] (2R)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila
Figure img0047
[00138] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1,26 mmol), THF (6,0 mL) e ácido acético (500 μL) foi adicionado um produto comercialmente disponível de (2R)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (304 mg, 1,51 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 25 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (536 mg, 2,52 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e 35 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados à mistura reacional, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 5 : 1) para dar o composto do título (476 mg, rendimento: 90%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,20(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,44(9H, s), 1,77(1H, td, J = 3,4 Hz, 11,7 Hz), 1,96(1H, dd, J = 4,0 Hz, 11,2 Hz), 2,40(1H, d, J = 11,0 Hz), 2,56(1H, d, J = 11,2 Hz), 2,78(1H, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz), 2,83-2,95(2H, m), 2,98-3,05(1H, m), 3,39(2H, dd, J = 5,6 Hz, 6,4 Hz), 3,78(1H, d, J = 12,8 Hz), 4,12-4,22(1H, m), 4,38(1H, s), 7,15-7,21(2H, m), 7,24-7,30(4H, m), 7,41(4H, d, J = 7,2 Hz). [Exemplo de Produção 5-2] (2R)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina
Figure img0048
[00139] A uma solução mista de (2R)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3- il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (476 mg, 1,13 mmol) descrito no Exemplo de Produção 5-1 e THF (10,0 mL) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (171 mg, 4,52 mmol) a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 1 hora e 55 minutos. A mistura reacional foi resfriada até 0 °C, água (171 μL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N (171 μL) foram adicionadas a ela, e água (513 μL) foi adicionalmente adicionada a ela. A mistura reacional foi filtrada usando Celite e depois lavada com acetato de etila. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 2 : 1) para dar o composto do título (342 mg, rendimento: 90%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,01(3H, d, J = 6,0 Hz), 1,67(1H, dd, J = 10,4 Hz, 10,8 Hz), 2,00-2,10(2H, m), 2,20-2,33(4H, m), 2,54(1H, d, J = 10,8 Hz), 2,63(1H, d, J = 12,3 Hz), 2,75(1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87-3,00(3H, m), 3,353,42(2H, m), 4,14(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,23-7,29(4H, m), 7,37-7,42(4H, m). [Exemplo de Produção 5-3] (2R)-4-(Azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina
Figure img0049
[00140] A uma solução mista de (2R)-4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)- 1,2-dimetilpiperazina (342 mg, 1,02 mmol) descrita no Exemplo de Produção 5-2 e metanol (10 mL) foi adicionado hidróxido de paládio-carbono (200 mg) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente e de 0,35 MPa a 0,40 MPa durante 5 horas. A mistura reacional foi purgada com uma atmosfera de nitrogênio, e depois filtrada usando Celite. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar uma mistura (287 mg) do composto do título e benzilbenzeno. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,06(3H, d, J = 6,0 Hz), 1,65-1,80(2H, m), 1,90-2,20(2H, m), 2,25-2,35(4H, m), 2,58(1H, d, J = 10,6 Hz), 2,67(1H, d, J = 9,2 Hz), 2,80(1H, d, J = 11,3 Hz), 3,22-3,30(1H, m), 3,60-3,75(4H, m). [Exemplo 6] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0050
[00141] A uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6- fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (3,68 g, 6,59 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-4 e piridina (20 mL) foi adicionada uma mistura (4,45 g) de (2S)-1- (azetidin-3-il)-2,4-dimetilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 6-3 à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 5 horas e 45 minutos. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e foi depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila : metanol = 20 : 1 e subsequentemente metanol) e depois adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : metanol = 20 : 1) para dar um material sólido. Acetato d etila, éter de dietila e heptano foram adicionados ao material sólido, e um precipitado foi coletado por filtração para dar o composto do título (3,44 g, rendimento: 74%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,07(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,50-1,70(1H, m), 1,95-2,10(2H, m), 2,18(3H, s), 2,25-2,40(2H, m), 2,59(1H, d, J = 11,3 Hz), 3,10(1H, dd, J = 4,8 Hz, 13,9 Hz), 3,25-3,50(4H, m), 3,52-3,75(6H, m), 3,853,92(1H, m), 4,10-4,26(4H, m), 4,37(1H, dd, J = 6,6 Hz, 15,4 Hz), 4,99(1H, d, J = 13,1 Hz), 5,08-5,15(1H, m), 5,16-5,30(3H, m), 5,68-5,80(1H, m), 6,33(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,43(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,55(2H, d, J = 8,1 Hz), 6,69(1H, dd, J = 6,0 Hz, J = 6,4 Hz), 6,78(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,19(2H, d, J = 7,0 Hz), 7,24-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,46-7,52(1H, m). ESI-MS (m/z): 708,56 [M+H]+.
[00142] [Exemplo de Produção 6-1] (3S)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de tert- butila
Figure img0051
[00143] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1,26 mmol), THF (6,0 mL) e ácido acético (500 μL) foi adicionado um produto comercialmente disponível de (3S)- 3-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (304 mg, 1,51 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 40 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (536 mg, 2,52 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas e 45 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionados à mistura reacional, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 5 : 1) para dar o composto do título (493 mg, rendimento: 93%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,89(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,44(9H, s), 1,90-2,05(1H, m), 2,20-2,35(1H, m), 2,54(1H, d, J = 10,6 Hz), 2,65-3,00(4H, m), 3,08-3,23(2H, m), 3,35-3,42(1H, m), 3,43-3,52(1H, m), 3,60-3,70(1H, m), 4,37(1H, s), 7,15-7,22(2H, m), 7,23-7,30(4H, m), 7,36-7,42(4H, m). [Exemplo de Produção 6-2] (2S)-1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-2,4-dimetilpiperazina
Figure img0052
[00144] A uma solução mista de (3S)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)- 3-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (493 mg, 1,17 mmol) descrito no Exemplo de Produção 6-1 e THF (10,0 mL) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (178 mg, 4,68 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 5 horas e 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada até 0 °C, depois água (178 μL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N (178 μL) foram adicionadas a ela, e água (534 μL) foi adicionalmente adicionada a ela. A mistura reacional foi filtrada usando Celite e depois lavada com acetato de etila. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (heptano : acetato de etila = 2 : 1) para dar o composto do título (321 mg, rendimento: 82%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,90(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,85-2,00(1H, m), 2,03-2,13(1H, m), 2,13-2,40(5H, m), 2,52-2,70(3H, m), 2,84(1H, dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz), 2,94(1H, dd, J = 6,8 Hz, 7,2 Hz), 3,13(1H, dt, J = 6,7 Hz, 13,7 Hz), 3,39(1H, td, J = 2,6 Hz, 6,6 Hz), 3,49(1H, td, J = 2,7 Hz, 6,5 Hz), 4,38(1H, s), 7,15- 7,21(2H, m), 7,23-7,30(4H, m), 7,36-7,43(4H, m). [Exemplo de Produção 6-3] (2S)-1-(Azetidin-3-il)-2,4-dimetilpiperazina
Figure img0053
[00145] A uma solução mista de (2S)-1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)- 2,4-dimetilpiperazina (321 mg, 0,957 mmol) descrita no Exemplo de Produção 6-2 e metanol (7,0 mL) foi adicionado hidróxido de paládio-carbono (150 mg) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente e de 0,35 MPa a 0,40 MPa durante 5 horas. A mistura reacional foi purgada com uma atmosfera de nitrogênio e depois filtrada usando Celite. Um filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar uma mistura (263 mg) do composto do título e benzilbenzeno. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 170,00 [M+H]+. [Exemplo 7] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin- 2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0054
[00146] O composto do título (39,0 mg, rendimento: 36 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-(((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4-etilpiperazin-1- il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (131 mg, 0,150 mmol) descrita no Exemplo de Produção 7-5 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-4. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,00(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,252,72(10H, m), 3,14(1H, dd, J = 5,1 Hz, 13,7 Hz), 3,17-3,25(1H, m), 3,40-3,70(9H, m), 3,80-3,89(2H, m), 4,08(1H, dd, J = 4,5 Hz, 11,1 Hz), 4,18(1H, dd, J = 5,6 Hz, 15,3 Hz), 4,39-4,48(1H, m), 4,95(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,00-5,56(1H, m), 5,15-5,29(3H, m), 5,675,79(1H, m), 6,46-6,61 (4H, m), 6,67(1H, dd, J = 2,7 Hz, 7,8 Hz), 6,69-6,75(1H, m), 7,12(1H, dd, J = 7,9 Hz, 11,8 Hz), 7,18-7,42 (5H, m). ESI-MS (m/z): 726,53 [M+H]+. [Exemplo de Produção 7-1] (6-(3-(4-Etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)methanol
Figure img0055
[00147] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de (6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metanol (200 mg, 1,24 mmol) e NMP (2,00 mL) foi adicionada uma mistura (627 mg) de 1-(azetidin-3-il)-4-etilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 1-3-2 e DBU (565 mg, 3,71 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi irradiada com um micro-ondas a 180 °C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, depois água foi adicionada a ela, e a solução resultante foi extraída com diclorometano. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (acetato de etila : heptano = 1 : 4 e subsequentemente acetato de etila) para dar um produto em bruto (402 mg) do composto do título. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,10(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,372,66(10H, m), 3,26-3,36(1H, m), 4,00-4,08(2H, m), 4,18-4,29(2H, m), 4,56(2H, s), 6,39-6,50(1H, m), 7,05-7,18(1H, m). [Exemplo de Produção 7-2] 6-(3-(4-Etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridina-2-carbaldeído
Figure img0056
[00148] A uma solução mista do produto em bruto (402 mg) de (6- (3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metanol descrito no Exemplo de Produção 7-1 e diclorometano (10,0 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (787 mg, 1,86 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas à mistura reacional, e a solução resultante foi extraída com diclorometano. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para dar um produto em bruto (362 mg) do composto do título. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. [Exemplo de Produção 7-3] (2,2-Dietoxietil)((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2- il)metil)amina
Figure img0057
[00149] O composto do título (271 mg, rendimento: 53 %) foi produzido a partir do produto em bruto (362 mg) de 6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)-5-fluoropiridina-2-carbaldeído descrito no Exemplo de Produção 7-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. ESI-MS (m/z): 410,28 [M+H]+. [Exemplo de Produção 7-4] (2S)-2-Amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0058
[00150] O composto do título (118 mg, rendimento: 86 %) foi produzido a partir de (2,2-dietoxietil)((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5- fluoropiridin-2-il)metil)amina (90,0 mg, 0,220 mmol) descrita no Exemplo de Produção 7-3 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 2-1 e Exemplo de Produção 2-2. ESI-MS (m/z): 629,59 [M+H]+. [Exemplo de Produção 7-5] (2S)-2-(2-((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5- fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0059
[00151] O composto do título (131 mg, rendimento: 79 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (118 mg, 0,188 mmol) descrita no Exemplo de Produção 7-4 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-3. ESI-MS (m/z): 874,81 [M+H]+. [Exemplo 8] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0060
[00152] O composto do título (65,0 mg, rendimento: 57 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro-6(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida (134 mg, 0,156 mmol) descrita no Exemplo de Produção 8-5 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-4. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,25(3H, s), 2,29-2,78(8H, m), 3,14(1H, dd, J = 5,0 Hz, 13,8 Hz), 3,18-3,25(1H, m), 3,38-3,70(9H, m), 3,783,89(2H, m), 4,08(1H, dd, J = 4,3 Hz, 11,3 Hz), 4,20(1H, dd, J = 5,6 Hz, 15,7 Hz), 4,35-4,46(1H, m), 4,95(1H, d, J = 13,9 Hz), 4,99-5,06(1H, m), 5,14-5,29(3H, m), 5,665,79(1H, m), 6,47-6,53(2H, m), 6,55-6,61(2H, m), 6,64-6,74(2H, m), 7,13(1H, dd, J = 7,8 Hz, 11,9 Hz), 7,18-7,23(2H, m), 7,28-7,42(3H, m). ESI-MS (m/z): 712,60 [M+H]+. [Exemplo de Produção 8-1] (5-Fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)methanol
Figure img0061
[00153] O composto do título (267 mg, rendimento: 77 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de (6-cloro-5- fluoropiridin-2-il)metanol (200 mg, 1,24 mmol) e uma mistura (450 mg) de 1-(azetidin- 3-il)-4-metilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 3-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 7-1. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,31(3H, s), 2,36-2,63(8H, m), 3,20(1H, m), 3,97-4,07(2H, m), 4,18-4,27(2H, m), 4,56(2H, m), 6,40-6,50(1H, m), 7,06-7,18(1H, m). [Exemplo de Produção 8-2] 5-Fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridina-2-carbaldeído
Figure img0062
[00154] Um produto em bruto (265 mg) do composto do título foi produzido a partir de (5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2- il)metanol (267 mg, 0,952 mmol) descrito no Exemplo de Produção 8-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 7-2. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. [Exemplo de Produção 8-3] (2,2-Dietoxietil)((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)amina
Figure img0063
[00155] O composto do título (240 mg, rendimento: 64 %) foi produzido a partir do produto em bruto (265 mg) de 5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1- il)azetidin-1-il)piridina-2-carbaldeído descrito no Exemplo de Produção 8-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. ESI-MS (m/z): 396,24 [M+H]+. [Exemplo de Produção 8-4] (2S)-2-Amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0064
[00156] O composto do título (120 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de (2,2-dietoxietil)((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)amina (80,0 mg, 0,202 mmol) descrita no Exemplo de Produção 8-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-1 e Exemplo de Produção 2-2. ESI-MS (m/z): 615,58 [M+H]+. [Exemplo de Produção 8-5] (2S)-2-(2-((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0065
[00157] O composto do título (134 mg, rendimento: 80 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5- fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida (120 mg, 0,202 mmol) descrita no Exemplo de Produção 8-4 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-3. ESI-MS (m/z): 860,94 [M+H]+. [Exemplo 9] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-8- ((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0066
[00158] O composto do título (28,5 mg, rendimento: 37 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4- hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida (60 mg, 0,107 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-4 e uma mistura (164 mg) de 1-(azetidin-3-il)-4-(propan-2-il)piperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 9-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo 2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,94-1,01(6H, m), 2,20-2,80(9H, m), 3,10(1H, dd, J = 13,7 Hz, 5,1 Hz), 3,20(1H, ddd, J = 6,6 Hz, 6,6 Hz, 6,6 Hz), 3,37-3,47(2H, m), 3,50-3,70(5H, m), 3,79(1H, dd, J = 9,8 Hz, 6,6 Hz), 3,88(1H, dd, J = 9,8 Hz, 7,0 Hz), 3,98-4,09(2H, m), 4,14-4,23(2H, m), 4,43(1H, dd, J = 15,2 Hz, 7,0 Hz), 4,99(1H, d, J = 13,3 Hz), 5,05(1H, dd, J = 10,9 Hz, 4,3 Hz), 5,17(1H, dd, J = 4,7 Hz, 3,1 Hz), 5,20-5,23(1H, m), 5,23-5,27(1H, m), 5,66-5,78(1H, m), 6,29(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,36-6,43(2H, m), 6,52-6,58(2H, m), 6,69-6,77 (2H, m), 7,19-7,23(2H, m), 7,28-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,47(1H, dd, J = 8,4 Hz, 7,2 Hz) ESI-MS (m/z): 722,59 [M+H]+. [Exemplo de Produção 9-1] 1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-4-(propan-2-il)piperazina
Figure img0067
[00159] O composto do título (800 mg, rendimento: 91 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de 1- (difenilmetil)azetidin-3-ona (600 mg, 2,53 mmol) e 1-(propan-2-il)piperazina (389 mg, 3,03 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-31. ESI-MS (m/z): 350,30 [M+H]+. [Exemplo de Produção 9-2] 1-(Azetidin-3-il)-4-(propan-2-il)piperazina
Figure img0068
[00160] O composto do título foi produzido na forma de uma mistura (680 mg) com benzilbenzeno a partir de 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-4- (propan-2-il)piperazina (550 mg, 1,57 mmol) descrita no Exemplo de Produção 9-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-2. ESI-MS (m/z): 184,03 [M+H]+. [Exemplo 10] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0069
[00161] O composto do título (15,0 mg, rendimento: 33 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-(benziloxi)-2-fluorofenil)metil)-8-((5- fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1- il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (52,0 mg, 0,0634 mmol) descrita no Exemplo de Produção 10-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-6. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,21(3H, s), 2,22-2,76(8H, m), 3,09-3,21(2H, m), 3,39-3,87(11H, m), 4,08(1H, dd, J = 4,3 Hz, 11,1 Hz), 4,164,23(1H, m), 4,50(1H, dd, J = 7,2 Hz, 15,4 Hz), 4,91(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,195,29(3H, m), 5,52(1H, dd, J = 4,0 Hz, 10,8 Hz), 5,69-5,81(1H, m), 6,01(1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,42-6,54(2H, m), 6,61(1H, dd, J = 2,8 Hz, 7,9 Hz), 6,78-6,86(1H, m), 7,09(1H, dd, J = 7,8 Hz, 11,9 Hz), 7,19-7,42(5H, m). ESI-MS (m/z): 730,62 [M+H]+. [Exemplo de Produção 10-1] (2S)-2-Amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro- 6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0070
[00162] O composto do título (63,0 mg, rendimento: 24 %) foi produzido a partir de (2,2-dietoxietil)((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)amina (160 mg, 0,405 mmol) descrita no Exemplo de Produção 8-3 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-2 e Exemplo de Produção 1-1-3. ESI-MS (m/z): 667,66 [M+H]+. [Exemplo de Produção 10-2] (2S)-2-(2-((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1- il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0071
[00163] O composto do título (58,0 mg, rendimento: 68 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N- ((5-fluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida (63,0 mg, 0,0945 mmol) descrita no Exemplo de Produção 10-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-4. ESI-MS (m/z): 912,93 [M+H]+. [Exemplo de Produção 10-3] (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-(benziloxi)-2-fluorofenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0072
[00164] O composto do título (52,0 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro-6-(3- (4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida (58,0 mg, 0,0634 mmol) descrita no Exemplo de Produção 10-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-5. ESI-MS (m/z): 820,74 [M+H]+.
[00165] Os compostos dos Exemplos 11 a 23 descritos em baixo foram sintetizados pelo procedimento similar como no Exemplo 1 usando as combinações mencionadas em baixo na Tabela 1 dos compostos dos Exemplos de Produção 12-2-4, 18-3 e 19-3 descritos em baixo e dos compostos dos Exemplos de Produção 1-1-6, 1-3-2, 2-4, 3-2, 4-3, 6-3 e 9-2 descritos acima.[Tabela 1]
Figure img0073
Figure img0074
[Exemplo 11] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en- 1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0075
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,97 (6H, t, J = 6,6 Hz), 2,10-2,80(9H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,35-3,75 (8H, m), 3,87 (1H, dd, J = 7,4, 10 Hz), 3,95-4,05 (2H, m), 4,14-4,23 (2H, m), 4,54(1H, dd, J = 15,6 Hz, 7,4 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,3 Hz), 5,19-5,29(3H, m), 5,52(1H, dd, J = 10,9 Hz, 3,9 Hz), 5,75(1H, m), 5,86(1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,25(1H, d, J = 8,2 Hz), 6,41(1H, dd, J = 11,7 Hz, 2,3 Hz), 6,46(1H, dd, J = 8,6 Hz, 8,6 Hz), 6,70(1H, d, J = 7,0 Hz), 6,84(1H, dd, J = 7,0 Hz, 5,9 Hz), 7,21-7,33(3H, m), 7,38(2H, m), 7,43(1H, dd, J = 8,4 Hz, 7,2 Hz). ESI-MS (m/z): 740,66 [M+H]+. [Exemplo 12] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2- en-1-il)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0076
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,93-1,00(6H, m), 2,25-2,75(9H, m), 3,21(1H, ddd, J = 6,5 Hz, 6,5 Hz, 6,5 Hz), 3,27-3,42(3H, m), 3,50-3,86(6H, m), 3,88-4,03(3H, m), 4,03-4,13(1H, m), 4,24(1H, dd, J = 15,6 Hz, 5,5 Hz), 4,55(1H, dd, J = 15,4 Hz, 7,2 Hz), 4,87(1H, m), 5,13-5,28(2H, m), 5,31(1H, dd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz), 5,74(1H, m), 5,89(1H, m), 6,05(2H, d, J = 10,2 Hz), 6,20(1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62(1H, d, J = 7,0 Hz), 6,83(1H, dd, J = 6,2 Hz, 6,2 Hz), 7,22-7,32(3H, m), 7,327,44(3H, m) ESI-MS (m/z): 758,67 [M+H]+. [Exemplo de Produção 12-1-1] 5-(Benziloxi)-2-bromo-1,3-difluorobenzeno
Figure img0077
[00166] Um produto em bruto (2,68 g) do composto do título foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de 4-bromo-3,5- difluorofenol (1,00 g, 4,79 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-2-4. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. [Exemplo de Produção 12-1-2] 5-(Benziloxi)-1,3-difluoro-2-iodobenzeno
Figure img0078
[00167] Um produto em bruto (1,66 g) do composto do título foi produzido a partir de (5-(benziloxi)-2-bromo-1,3-difluorobenzeno (1,43 g) descrito no Exemplo de Produção 12-1-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-2-5. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. [Exemplo de Produção 12-1-3] (2S)-3-(4-(Benziloxi)-2,6-difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil)amino)propanoato de metila
Figure img0079
[00168] O composto do título (264 mg, rendimento: 22 %) foi produzido a partir de 5-(benziloxi)-1,3-difluoro-2-iodobenzeno (844 mg, 2,44 mmol) descrito no Exemplo de Produção 12-1-2 e (2R)-2-(((9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil)amino)-3-iodopropanoato de metila (1,15 g, 2,22 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-2-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-2-6. ESI-MS (m/z): 545,2 [M+H]+. [Exemplo de Produção 12-1-4] Ácido (2S)-3-(4-(benziloxi)-2,6-difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoico
Figure img0080
[00169] O composto do título (80,0 mg, rendimento: 31 %) foi produzido a partir de (2S)-3-(4-(benziloxi)-2,6-difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil)amino)propanoato de metila (264 mg, 0,486 mmol) descrito no Exemplo de Produção 12-1-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-2-7. ESI-MS (m/z): 531,3 [M+H]+. [Exemplo de Produção 12-2-1] (2S)-2-Amino-3-(4-(benziloxi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6- fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0081
[00170] O composto do título (1,64 g, rendimento: 91 %) foi produzido a partir de (2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amina (821 mg, 3,39 mmol) descrito no Exemplo de Produção 1-1-1 e ácido (2S)-3-(4-(benziloxi)-2,6- difluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoico (1,67 g, 3,39 mmol) descrito no Exemplo de Produção 12-1-4 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-2 e Exemplo de Produção 1-2-3. ESI-MS (m/z): 532,46 [M+H]+. [Exemplo de Produção 12-2-2] (2S)-2-(2-(((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (benziloxi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0082
[00171] O composto do título (1,51 g, rendimento: 63 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)- N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (1,64 g, 3,08 mmol) descrita no Exemplo de Produção 12-2-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-4. ESI-MS (m/z): 777,61 [M+H]+. [Exemplo de Produção 12-2-3] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-(benziloxi)-2,6-difluorofenil)metil)-8-((6- fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0083
[00172] O composto do título (1,08 g, rendimento: 81 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-(((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloxi)-2,6-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6- fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (1,51 g, 1,95 mmol) descrita no Exemplo de Produção 12-2-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-5. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,20-3,30(2H, m), 3,353,50(2H, m), 3,51-3,60(2H, m), 3,61-3,69(1H, m), 3,93(1H, dd, J = 11,2 Hz, 11,6 Hz), 4,36-4,56(3H, m), 4,76(1H, d, J = 15,0 Hz), 4,94(2H, d, J = 2,4 Hz), 5,17-5,26(2H, m), 5,45(1H, dd, J = 4,9 Hz, 9,0 Hz), 5,64-5,76(1H, m), 6,16(1H, dd, J = 4,0 Hz, 11,0 Hz), 6,45(2H, d, J = 9,5 Hz), 6,76(1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 6,85(1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 7,20(1H, dd, J = 2,4 Hz, 7,5 Hz), 7,24-7,33(3H, m), 7,33-7,42(7H, m), 7,77(1H, dd, J = 8,0 Hz, 8,0 Hz). [Exemplo de Produção 12-2-4] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2- il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida
Figure img0084
[00173] O composto do título (755 mg, rendimento: 80 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-(benziloxi)-2,6-difluorofenil)metil)-8-((6- fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (1,08 g, 1,58 mmol) descrita no Exemplo de Produção 12-2-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-6. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,20-3,30(1H, m), 3,403,70(5H, m), 3,97(1H, dd, J = 10,4 Hz, 12,0 Hz), 4,35-4,55(3H, m), 4,84(1H, d, J = 14,9 Hz), 5,18-5,28(2H, m), 5,45(1H, dd, J = 4,6 Hz, 9,0 Hz), 5,65-5,75(1H, m), 6,146,26(3H, m), 6,76(1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,4 Hz), 6,82-6,88(1H, m), 7,18-7,24(1H, m), 7,24-7,34(3H, m), 7,34-7,42(2H, m), 7,76-7,90(2H, m). [Exemplo 13] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0085
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,01(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,252,70(10H, m), 3,18-3,28(1H, m), 3,35-3,50(3H, m), 3,50-3,80(6H, m), 3,85-3,92(1H, m), 3,92-4,05(2H, m), 4,18-4,28(2H, m), 4,54(1H, dd, J = 6,8 Hz, 15,9 Hz), 5,01(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,70-5,80(2H, m), 6,00(2H, d, J = 9,5 Hz), 6,22(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,67(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85(1H, dd, J = 5,2 Hz, 7,2 Hz), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 744,60 [M+H]+. [Exemplo 14] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0086
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,18-2,30(5H, m), 2,30- 2,60(6H, m), 3,18-3,25(1H, m), 3,30-3,45(3H, m), 3,50-3,80(6H, m), 3,85-3,95(1H, m), 3,95-4,03(2H, m), 4,18-4,28(2H, m), 4,51(1H, dd, J = 7,1 Hz, 15,9 Hz), 5,06(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,70-5,80(2H, m), 6,00(2H, d, J = 9,9 Hz), 6,22(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,67(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,84(1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,4 Hz), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 730,62 [M+H]+. [Exemplo 15] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0087
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,05(3H, d, J = 6,0 Hz), 1,95-2,10(2H, m), 2,10-2,35(5H, m), 2,40-2,65(1H, m), 3,10-3,20(1H, m), 3,30- 3,50(3H, m), 3,50-3,75(8H, m), 3,88(1H, dd, J = 7,2 Hz, 9,6 Hz), 4,05(1H, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz), 4,13(1H, dd, J = 6,8 Hz, 7,2 Hz), 4,18-4,25(2H, m), 4,49(1H, dd, J = 7,0 Hz, 15,7 Hz), 4,94(1H, d, J = 13,5 Hz), 5,18-5,30(3H, m), 5,56(1H, dd, J = 4,2 Hz, 10,4 Hz), 5,70-5,80(1H, m), 5,90(1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 6,27(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,406,48(2H, m), 6,74(1H, d, J = 7,2 Hz), 6,81(1H, dd, J = 5,6 Hz, 7,2 Hz), 7,22(2H, d, J = 7,2 Hz), 7,24-7,32(1H, m), 7,38(2H, dd, J = 7,2 Hz, 8,0 Hz), 7,45(1H, dd, J = 8,0 Hz, 8,0 Hz). ESI-MS (m/z): 726,67 [M+H]+. [Exemplo 16] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-3,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0088
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,04(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,60-1,85(2H, m), 1,90-2,00(1H, m), 2,15-2,30(6H, m), 2,74(1H, d, J = 11,7 Hz), 3,103,20(1H, m), 3,35-3,50(3H, m), 3,50-3,80(6H, m), 3,89(1H, dd, J = 7,1 Hz, 10,1 Hz), 3,98(2H, dd, J = 3,1 Hz, 6,4 Hz), 4,24(2H, dd, J = 4,6 Hz, 14,8 Hz), 4,52(1H, dd, J = 7,1 Hz, 16,3 Hz), 5,00(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,75-5,81(2H, m), 5,99(2H, d, J = 9,5 Hz), 6,22(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,67(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85(1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,4 Hz), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 744,69 [M+H]+. [Exemplo 17] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((2S)-2,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0089
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,05(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50-1,90(2H, m), 1,93-2,05(1H, m), 2,10-2,25(5H, m), 2,50-2,65(2H, m), 3,30 3,50(4H, m), 3,50-3,78(6H, m), 3,91(1H, dd, J = 7,1 Hz, 9,7 Hz), 4,02-4,12(2H, m), 4,18-4,30(2H, m), 4,52(1H, dd, J = 7,3 Hz, 15,7 Hz), 5,00(1H, d, J = 13,5 Hz), 5,205,30(3H, m), 5,70-5,81(2H, m), 6,03(2H, d, J = 9,5 Hz), 6,25(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,83(1H, dd, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 7,20-7,32(3H, m), 7,347,48(3H, m). ESI-MS (m/z): 744,65 [M+H]+. [Exemplo 18] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0090
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,948(3H, t, J = 6,8 Hz), 1,05(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,70-2,00(2H, m), 2,27-2,60(4H, m), 2,70-2,90(2H, m), 3,053,22(2H, m), 3,30-3,70(8H, m), 3,70-3,90(2H, m), 4,00-4,10(2H, m), 4,19(2H, d, J = 10,4 Hz), 4,35-4,50(1H, m), 4,99(1H, d, J = 13,6 Hz), 5,03-5,12(1H, m), 5,13-5,30(3H, m), 5,68-5,80(1H, m), 6,29(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,39(2H, d, J = 8,0 Hz), 6,56(2H, d, J = 7,6 Hz), 6,68-6,78(2H, m), 7,14-7,32(3H, m), 7,32-7,42(2H, m), 7,44-7,50(1H, m). ESI-MS (m/z): 722,72 [M+H]+. [Exemplo de Produção 18-1] (2S)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert- butila
Figure img0091
[00174] O composto do título (451 mg, 85 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1,26 mmol) e um produto comercialmente disponível de (2S)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de tert-butila (304 mg, 1,51 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 6-1. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,20(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,44(9H, s), 1,73-1,82(1H, m), 1,96(1H, dd, J = 4,0 Hz, 11,0 Hz), 2,40(1H, d, J = 11,0 Hz), 2,56(1H, d, J = 11,0 Hz), 2,78(1H, dd, J = 6,4 Hz, 7,6 Hz), 2,83-2,95(2H, m), 3,01(1H, td, J = 3,3 Hz, 12,8 Hz), 3,35-3,43(2H, m), 3,78(1H, d, J = 12,8 Hz), 4,134,22(1H, m), 4,38(1H, s), 7,15-7,21(2H, m), 7,23-7,30(4H, m), 7,38-7,43(4H, m). [Exemplo de Produção 18-2] (2S)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazina
Figure img0092
[00175] O composto do título (381 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de (2S)-4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de tert-butila (451 mg, 1,07 mmol) descrito no Exemplo de Produção 18-1 e acetaldeído (180 μL, 3,21 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 4-2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,95-1,05(6H,m), 1,73(1H, dd, J = 10,4 Hz, 10,4 Hz), 1,98-2,10(1H, m), 2,30-2,45(3H, m), 2,53(1H, d, J = 11,0 Hz), 2,64(1H, d, J = 11,0 Hz), 2,78-2,98(5H, m), 3,39(2H, dd, J = 5,6 Hz, 7,2 Hz), 4,42(1H, s), 7,18(2H, td, J = 0,80 Hz, 8,0 Hz), 7,23-7,29(4H, m), 7,64(4H, dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz). [Exemplo de Produção 18-3] (2S)-4-(azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazina
Figure img0093
[00176] O composto do título foi produzido na forma de uma mistura (288 mg) com benzilbenzeno a partir de (2S)-4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-1- etil-2-metilpiperazina (381 mg, 1,09 mmol) descrita no Exemplo de Produção 18-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 6-3. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. [Exemplo 19] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0094
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,91(3H, d, J = 5,9 Hz), 1,03(3H, t, J = 6,8 Hz), 1,50-1,95(1H, m), 2,13-2,25(1H, m), 2,35-2,55(2H, m), 2,60 2,75(1H, m), 2,80-2,95(3H, m), 3,05-3,25(3H, m), 3,35-3,48(2H, m), 3,50-3,60(5H, m), 3,75(1H, dd, J = 6,4 Hz, 9,2 Hz), 3,89(1H, dd, J = 7,0 Hz, 9,5 Hz), 4,03(2H, d, J = 6,6 Hz), 4,19(1H, dd, J = 4,2 Hz, 11,2 Hz), 4,25-4,42(2H, m), 4,98(1H, d, J = 13,5 Hz), 5,15-5,30(4H, m), 5,65-5,78(1H, m), 6,28(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,39(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,59(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,68-6,76(2H, m), 7,20-7,33(3H, m), 7,37(2H, dd, J = 7,2 Hz, 8,0 Hz), 7,46(1H, dd, J = 7,6 Hz, 8,0 Hz). ESI-MS (m/z): 722,68 [M+H]+. [Exemplo de Produção 19-1] (2R)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila
Figure img0095
[00177] O composto do título (491 mg, rendimento: 92 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de 1- (difenilmetil)azetidin-3-ona (300 mg, 1,26 mmol) e um produto comercialmente disponível de (2R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (304 mg, 1,51 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 6-1. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,20(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,44(9H, s), 1,77(1H, td, J = 3,5 Hz, 11,6 Hz), 1,96(1H, dd, J = 4,0 Hz, 11,3 Hz), 2,40(1H, d, J = 11,3 Hz), 2,56(1H, d, J = 11,0 Hz), 2,78(1H, dd, J = 6,4 Hz, 6,8 Hz), 2,83-2,95(2H, m), 3,01(1H, td, J = 2,9 Hz, 12,6 Hz), 3,35-3,45(2H, m), 3,78(1H, d, J = 13,5 Hz), 4,10-4,22(1H, m), 4,38(1H, s), 7,18(2H, dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz), 7,237,30(4H, m), 7,41(4H, d, J = 7,2 Hz). [Exemplo de Produção 19-2] (2R)-4-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazina
Figure img0096
[00178] O composto do título (410 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de (2R)-4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de tert-butila (491 mg, 1,16 mmol) descrito no Exemplo de Produção 19-1 e acetaldeído (196 μL, 3,48 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 4-2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,95-1,05(6H, m), 1,73(1H, dd, J = 10,0 Hz, 10,4 Hz), 1,98-2,10(1H, m), 2,28-2,48(3H, m), 2,53(1H, d, J = 10,3 Hz), 2,64(1H, d, J = 10,3 Hz), 2,78-3,00(5H, m), 3,39(2H, dd, J = 5,6 Hz, 6,8 Hz), 4,42(1H, s), 7,18(2H, dd, J = 6,8 Hz, 7,2 Hz), 7,23-7,29(4H, m), 7,37-7,42(4H, m). [Exemplo de Produção 19-3] (2R)-4-(Azetidin-3-il)-1-etil-2-metilpiperazina
Figure img0097
[00179] O composto do título foi produzido na forma de uma mistura (343 mg) com benzilbenzeno a partir de (2R)-4-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-1- etil-2-metilpiperazina (410 mg, 1,17 mmol) descrita no Exemplo de Produção 19-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 6-3. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. [Exemplo 20] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0098
Espectro H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,926(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,04(3H, d, J = 5,9 Hz), 1,70-1,85(1H, m), 1,88-1,98(1H, m), 2,25-2,40(3H, m), 2,452,55(1H, m), 2,70-2,85(2H, m), 3,10-3,20(2H, m), 3,38-3,75(9H, m), 3,80-3,90(1H, m), 3,95-4,05(2H, m), 4,15-4,25(2H, m), 4,53(1H, dd, J = 7,1 Hz, 15,9 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,5 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,50-5,60(1H, m), 5,65-5,80(1H, m), 5,80-5,90(1H, m), 6,24(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,40(1H, dd, J = 2,8 Hz, 11,6 Hz), 6,47(1H, dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz), 6,69(1H, d, J = 7,2 Hz), 6,84(1H, dd, J = 5,6 Hz, 6,4 Hz), 7,20-7,32(3H, m), 7,347,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 740,70 [M+H]+. [Exemplo 21] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0099
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,89(3H, d, J = 8,0 Hz), 1,03(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,90(1H, m), 2,15-2,25(1H, m), 2,35-2,50(2H, m), 2,60-2,70(1H, m), 2,80-2,95(3H, m), 3,10-3,30(3H, m), 3,35-3,75(8H, m), 3,88(1H, dd, J = 7,1 Hz, 10,1 Hz), 4,00(2H, dd, J = 3,8 Hz, 6,4 Hz), 4,21(1H, dd, J = 4,4 Hz, 11,0 Hz), 4,32(1H, dd, J= 5,3 Hz, 15,2 Hz), 4,47(1H, dd, J = 6,6 Hz, 15,4 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,205,30(3H, m), 5,62(1H, dd, J = 3,5 Hz, 7,5 Hz), 5,65-5,80(1H, m), 5,85-5,90(1H, m), 6,24(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,39(1H, dd, J = 2,4 Hz, 11,5 Hz), 6,51(1H, dd, J = 8,4 Hz, 8,8 Hz), 6,67(1H, d, J = 7,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,4 Hz), 7,22-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, dd, J = 6,8 Hz, 7,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 8,0 Hz). ESI-MS (m/z): 740,66 [M+H]+. [Exemplo 22] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3S)-4-etil- 3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0100
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,93(3H, t, J = 6,8 Hz), 1,05(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,70-2,10(2H, m), 2,25-2,40(3H, m), 2,45-2,55(1H, m), 2,702,85(2H, m), 3,15-3,30(1H, m), 3,30-3,82(11H, m), 3,85-3,95(1H, m), 3,95-4,05(2H, m), 4,15-4,25(2H, m), 4,55(1H, dd, J = 7,0 Hz, 15,4 Hz), 5,00(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,70-5,82(2H, m), 6,00(2H, d, J = 9,9 Hz), 6,22(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,67(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,86(1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,8 Hz), 7,20-7,26(1H, m), 7,267,32(1H, m), 7,35-7,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 758,76 [M+H]+. [Exemplo 23] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2,6-difluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-((3R)-4-etil- 3-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0101
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,893(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,02(3H, t, J = 6,8 Hz), 1,50-1,90(1H, m), 2,15-2,40(1H, m), 2,35-2,50(2H, m), 2,552,68(1H, m), 2,80-2,95(3H, m), 3,15-3,25(2H, m), 3,30-3,80(10H, m), 3,90-4,02(3H, m), 4,21(1H, dd, J = 4,2 Hz, 11,2 Hz), 4,32(1H, dd, J = 5,8 Hz, 15,2 Hz), 4,50(1H, dd, J = 6,8 Hz, 14,8 Hz), 4,99(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,66-5,84(2H, m), 6,02(2H, d, J = 9,9 Hz), 6,22(1H,d, J = 8,1 Hz), 6,65(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,83(1H, dd, J = 5,6 Hz, 6,4 Hz), 7,22-7,33(2H, m), 7,35-7,46(3H, m). ESI-MS (m/z): 758,72 [M+H]+. [Exemplo 24] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidina-1-il)-5- fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0102
[00180] O composto do título (47,0 mg, rendimento: 24 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-((3R)-3,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (241 mg, 0,276 mmol) descrita no Exemplo de Produção 24-1-6 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-4. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,91(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,65-1,76(1H, m), 2,10-2,21(2H, m), 2,30(3H, s), 2,38-2,56(2H, m), 2,77-2,91(2H, m), 3,12(1H, dd, J = 4,7 Hz, 13,9 Hz), 3,17-3,24(2H, m), 3,39-3,70(8H, m), 3,74-3,81(1H, m), 3,84-3,91(1H, m), 4,07(1H, dd, J = 4,4 Hz, 11,2 Hz), 4,26-4,44(3H, m), 4,94(1H, d, J = 13,8 Hz), 5,17-5,27(3H, m), 5,64-5,77(1H, m), 6,47-6,53(2H, m), 6,59-6,66(3H, m), 6,69-6,74(1H, m), 7,11(1H, dd, J = 7,8 Hz, 12,1 Hz), 7,21-7,42(5H, m). ESI-MS (m/z): 726,59 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-1-1] 2-Cloro-6-(dietoximetil)-3-fluoropiridina
Figure img0103
[00181] A uma solução mista de um produto comercialmente disponível de 6-cloro-5-fluoropiridina-2-carbaldeído (820 mg, 5,14 mmol) e etanol (10,0 mL) foram adicionados ortoformato de trietila (2,56 mL, 15,4 mmol) e p- toluenossulfato de piridínio (64,6 mg, 0,257 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, para dar um produto em bruto (977 mg) do composto do título. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 234,91 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-1-2] (2R)-4-(1-(6-(Dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina
Figure img0104
[00182] Um produto em bruto (157 mg) do composto do título foi produzido a partir de 2-cloro-6-(dietoximetil)-3-fluoropiridina (100 mg, 0,428 mmol) descrita no Exemplo de Produção 24-1-1 e um produto em bruto (229 mg) de (2R)-4- (azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina descrito no Exemplo de Produção 24-2-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 7-1. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 367,24 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-1-3] 6-(3-((3R)-3,4-Dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridina-2- carbaldeído
Figure img0105
[00183] A (2R)-4-(1-(6-(dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)- 1,2-dimetilpiperazina (157 mg, 0,428 mmol) descrita no Exemplo de Produção 24-1-2 foi adicionado ácido fórmico (5,00 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob uma pressão reduzida, para dar um produto em bruto (125 mg) do composto do título. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 293,13 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-1-4] (2,2-Dietoxietil)((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)amina
Figure img0106
[00184] O composto do título (176 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de um produto em bruto (125 mg) de 6-(3-((3R)-3,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridina-2-carbaldeído descrito no Exemplo de Produção 24-1-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. ESI-MS (m/z): 410,35 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-1-5] (2S)-2-Amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-((3R)-3,4- dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0107
[00185] O composto do título (206 mg, rendimento: 77 %) foi produzido a partir de (2,2-dietoxietil)((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)- 5-fluoropiridin-2-il)metil)amina (176 mg, 0,430 mmol) descrita no Exemplo de Produção 24-1-4 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 2-1 e Exemplo de Produção 2-2. ESI-MS (m/z): 629,57 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-1-6] (2S)-2-(2-((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)- 5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0108
[00186] O composto do título (241 mg, rendimento: 82 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3- ((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (206 mg, 0,328 mmol) descrita no Exemplo de Produção 24-1-5 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-3. ESI-MS (m/z): 874,84 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-2-1] (2R)-4-(1-((Benziloxi)carbonil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila
Figure img0109
[00187] O composto do título (610 mg, rendimento: 83 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de (2R)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (451 mg, 2,25 mmol) e 3-oxoazetidina-1- carboxilato de benzila (500 mg, 1,88 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 4-1. ESI-MS (m/z): 390,35 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-2-2] 3-((3R)-3,4-Dimetilpiperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato de benzila
Figure img0110
[00188] O composto do título (423 mg, rendimento: 82 %) foi produzido a partir de (2R)-4-(1-((benziloxi)carbonil)azetidin-3-il)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de tert-butila (660 mg, 1,70 mmol) descrito no Exemplo de Produção 24-21 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 4-2. ESI-MS (m/z): 304,18 [M+H]+. [Exemplo de Produção 24-2-3] (2R)-4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina
Figure img0111
[00189] Um produto em bruto (236 mg) do composto do título foi produzido a partir de 3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato de benzila (423 mg, 1,39 mmol) descrito no Exemplo de Produção 24-2-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 4-3. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 169,83 [M+H]+. [Exemplo de Referência 1] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5- fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0112
[00190] O composto do título (37,1 mg, rendimento: 22 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-(((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (200 mg, 0,225 mmol) descrita no Exemplo de Produção 25-7 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 2-4. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,60-2,00(6H, m), 2,08-2,18(1H, m), 2,21(6H, s), 2,95(1H, d, J = 10,7 Hz), 3,09-3,22(2H, m), 3,35-3,71(8H, m), 3,86(2H, d, J = 7,0 Hz), 4,09(1H, dd, J = 4,1 Hz, 11,1 Hz), 4,20(1H, dd, J = 5,3 Hz, 15,2 Hz), 4,27-4,47(3H, m), 4,90-5,02(2H, m), 5,12-5,33(3H, m), 5,64-5,79(1H, m), 6,45-6,62(4H, m), 6,63-6,73(2H, m), 7,13(1H, dd, J = 7,9 Hz, 11,4 Hz), 7,19-7,44(5H, m), 9,82(1H, s l). ESI-MS (m/z): 740,70 [M+H]+. [Exemplo de Produção 25-1] 1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina
Figure img0113
[00191] O composto do título (1,30 g, rendimento: 89 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de N,N-dimetilpiperidina- 4-amina (640 mg, 5,00 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-1. ESI-MS (m/z): 350,35 [M+H]+. [Exemplo de Produção 25-2] 1-(Azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina
Figure img0114
[00192] O composto do título foi produzido na forma de uma mistura (1,24 g) com benzilbenzeno a partir de 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-N,N- dimetilpiperidina-4-amina (1,30 g, 3,71 mmol) descrita no Exemplo de Produção 25-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,46-1,60(2H, m), 1,731,87(4H, m), 2,07-2,22(1H, m), 2,28(6H, s), 2,77-2,87(2H, m), 3,12-3,21(1H, m), 3,503,58(2H, m), 3,59-3,66(2H, m). [Exemplo de Produção 25-3] (6-(3-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)methanol
Figure img0115
[00193] O composto do título (240 mg, rendimento: 63 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de (6-cloro-5- fluoropiridin-2-il)metanol (200 mg, 1,24 mmol) e uma mistura (650 mg) de 1-(azetidin- 3-il)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 25-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo 1. ESI-MS (m/z): 309,11 [M+H]+. [Exemplo de Produção 25-4] 6-(3-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridina-2-carbaldeído
Figure img0116
[00194] A uma solução mista de (6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metanol (240 mg, 0,779 mmol) descrito no Exemplo de Produção 25-3 e diclorometano (6,00 mL) foi adicionado periodinano de DessMartin (400 mg) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas. Extinta com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio, e a solução reacional foi extraída com clorofórmio. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada, e o solvente foi depois evaporado sob uma pressão reduzida para dar o composto do título (320 mg). O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. [Exemplo de Produção 25-5] 1-(1-(6-(((2,2-Dietoxietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-N,N- dimetilpiperidina-4-amina
Figure img0117
[00195] O composto do título (230 mg, rendimento: 54 %) foi produzido a partir de 6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridina-2- carbaldeído (320 mg, 1,04 mmol) descrito no Exemplo de Produção 25-4 e um produto comercialmente disponível de 2,2-dietoxietan-1-amina (170 mg, 1,28 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. ESI-MS (m/z): 424,42 [M+H]+. [Exemplo de Produção 25-6] (2S)-2-Amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4- (dimetilamino)piperazin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0118
[00196] O composto do título (250 mg, rendimento: 72 %) foi produzido a partir de 1-(1-(6-(((2,2-dietoxietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3- il)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina (230 mg, 0,542 mmol) descrita no Exemplo de Produção 25-5 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 2-1 e Exemplo de Produção 2-2 (em que o agente de condensação usado foi HBTU em vez de HATU). ESI-MS (m/z): 643,64 [M+H]+. [Exemplo de Produção 25-7] (2S)-2-(2-(((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)- 5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0119
[00197] O composto do título (290 mg, rendimento: 84 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(tert-butoxi)fenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(4- /(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (250 mg, 0,389 mmol) descrita no Exemplo de Produção 25-6 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-4. ESI-MS (m/z): 888,99 [M+H]+. [Exemplo de Referência 2] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0120
[00198] O composto do título (5,90 mg, rendimento: 16 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6- fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (30,0 mg, 0,0520 mmol) descrita no Exemplo de Produção 1-1-6 e (3R)-1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina (88,0 mg, 0,260 mmol) descrita no Exemplo de Produção 26-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo 1. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,56-1,69(1H, m), 1,84-1,96(1H, m), 2,18(6H, s), 2,27-2,36(1H, m), 2,71-2,87(2H, m), 2,92-3,00(1H, m), 3,083,18(2H, m), 3,29-3,35(1H, m), 3,48-3,60(3H, m), 3,60-3,72(2H, m), 3,75-3,82(1H, m), 3,84-3,91(1H, m), 3,94-4,00(1H, m), 4,01-4,07(1H, m), 4,17-4,30(2H, m), 4,37 4,50(1H, m), 4,93-5,01(1H, m), 5,17-5,24(2H, m), 5,24-5,28(1H, m), 5,38-5,47(1H, m), 5,65-5,80(2H, m), 5,86-5,93(1H, m), 6,22-6,25(1H, m), 6,37-6,39(1H, m), 6,44 6,48(1H, m), 6,68-6,72(1H, m), 6,75-6,81(1H, m), 7,21-7,26(2H, m), 7,28-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,41-7,47(1H, m). ESI-MS (m/z): 726,59 [M+H]+. [Exemplo de Produção 26-1] (3R)-1-(1-(Difenilmetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina
Figure img0121
[00199] O composto do título (458 mg, rendimento: 65 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de 1- (difenilmetil)azetidin-3-ona (500 mg, 2,11 mmol) e um produto comercialmente disponível de (3R)-(+)-3-(dimetilamino)-pirrolidina (289 mg, 2,53 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-1. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,63-1,74(1H, m), 1,91 2,03(1H, m), 2,09-2,15(1H, m), 2,18(6H, s), 2,27-2,37(1H, m), 2,66-2,76(2H, m), 2,79 2,83(1H, m), 2,92-2,96(2H, m), 3,06-3,13(1H, m), 3,33-3,38(2H, m), 4,40(1H, s), 7,15 7,20(2H, m), 7,24-7,29(4H, m), 7,38-7,42(4H, m). [Exemplo de Produção 26-2] (3R)-1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina
Figure img0122
[00200] O composto do título foi produzido na forma de uma mistura (408 mg) com benzilbenzeno a partir de (3R)-1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)- N,N-dimetilpirrolidina-3-amina (458 mg, 1,37 mmol) descrita no Exemplo de Produção 26-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-2. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 170,0 [M+H]+. [Exemplo de Referência 3] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-5- fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)- octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0123
[00201] O composto do título (19,0 mg, rendimento: 39 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2- fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (40,0 mg, 0,0655 mmol) descrita no Exemplo de Produção 27-4 e 1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina (40,0 mg, 0,0655 mmol) descrita no Exemplo de Produção 25-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo 1. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,21-2,16(7H, m), 2,20(6H, s), 2,88-2,98(1H, m), 3,09-3,20(1H, m), 3,35-3,78(10H, m), 3,81-3,89(1H, m), 4,09(1H, dd, J = 4,2 Hz, 11,2 Hz), 4,16-4,31(2H, m), 4,34-4,42(1H, m), 4,52(1H, dd, J = 7,4 Hz, 15,6 Hz), 4,91(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,19-5,29(3H, m), 5,45-5,53(1H, m), 5,67-5,81(1H, m), 6,00-6,07(1H, m), 6,42-6,51(2H, m), 6,62(1H, dd, J = 2,7 Hz, 7,8 Hz), 6,77-6,83(1H, m), 7,09(1H, dd, J = 8,0 Hz, 11,9 Hz), 7,23-7,43(5H, m). ESI-MS (m/z): 758,67 [M+H]+. [Exemplo de Produção 27-1] ((6-Cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)(2,2-dietoxietil)amina
Figure img0124
[00202] O composto do título (233 mg, rendimento: 68 %) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de 6-cloro-5- fluoropiridina-2-carbaldeído (198 mg) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,22(6H, t, J = 7,1 Hz), 2,75(2H, d, J = 5,5 Hz), 3,47-3,61(2H, m), 3,64-3,77(2H, m), 3,90(2H, s), 4,63(1H, t, J = 5,5 Hz), 7,32(1H, dd, J = 3,3 Hz, 8,2 Hz), 7,40-7,49(1H, m). [Exemplo de Produção 27-2] (2S)-2-Amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-((6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(2,2-dietoxietil)propanamida
Figure img0125
[00203] O composto do título (445 mg, rendimento: 97 %) foi produzido a partir de ((6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)(2,2-dietoxietil)amina (233 mg, 0,842 mmol) descrita no Exemplo de Produção 27-1 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-2 e Exemplo de Produção 1-1-3. ESI-MS (m/z): 548,38 [M+H]+. [Exemplo de Produção 27-3] (2S)-2-(2-((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (benziloxi)-2-fluorofenil)-N-((6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(2,2-dietoxietil)propanamida
Figure img0126
[00204] O composto do título (579 mg, rendimento: 90 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-((6-cloro-5- fluoropiridin-2-il)metil)-N-(2,2-dietoxietil)propanamida (445 mg, 0,812 mmol) descrita no Exemplo de Produção 27-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-4. ESI-MS (m/z): 793,62 [M+H]+. [Exemplo de Produção 27-4] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4- hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida
Figure img0127
[00205] O composto do título (288 mg, rendimento: 65 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-((6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil)- N-(2,2-dietoxietil)propanamida (579 mg, 0,730 mmol) descrita no Exemplo de Produção 27-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-5 e Exemplo de Produção 1-1-6. ESI-MS (m/z): 611,34 [M+H]+. [Exemplo de Referência 4] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((5-fluoro-6-(3- ((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)- 4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0128
[00206] O composto do título (14,6 mg, rendimento: 16 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro-6-(3- ((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2- il)metil)propanamida (116 mg) descrita no Exemplo de Produção 28-7 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-5 e Exemplo de Produção 1-1-6. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,97(3H, d, J = 6,3 Hz), 1,04(3H, d, J = 5,9 Hz), 1,61-1,70(1H, m), 1,73-1,81(1H, m), 2,36-2,46(1H, m), 2,592,83(4H, m), 2,98-3,05(1H, m), 3,10-3,18(1H, m), 3,39-3,79(10H, m), 3,82-3,90(1H, m), 4,08(1H, dd, J = 4,3 Hz, 11,1 Hz), 4,13-4,21(1H, m), 4,21-4,34(2H, m), 4,49(1H, dd, J = 7,1 Hz, 15,9 Hz), 4,91(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,18-5,30(3H, m), 5,49(1H, dd, J = 4,2 Hz, 10,8 Hz), 5,69-5,82(1H, m), 6,03-6,09(1H, m), 6,42-6,52(2H, m), 6,576,63(1H, m), 6,80-6,88(1H, m), 7,08(1H, dd, J = 7,8 Hz, 11,9 Hz), 7,18-7,42(5H, m). ESI-MS (m/z): 770,73 [M+H]+. [Exemplo de Produção 28-1] 1-(6-(Dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol
Figure img0129
[00207] O composto do título (89,0 mg, rendimento: 51 %) foi produzido a partir de 2-cloro-6-(dietoximetil)-3-fluoropiridina (150 mg, 0,642 mmol) descrita no Exemplo de Produção 24-1-1 e um produto comercialmente disponível de hidrocloreto de azetidin-3-ol (105 mg, 0,963 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 24-1-2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,19-1,31(6H, m), 3,51-3,76(4H, m), 3,93-4,04(2H, m), 4,34-4,47(2H, m), 4,68-4,81(1H, m), 5,29(1H, s), 6,856,94(1H, m), 7,10-7,21(1H, m). [Exemplo de Produção 28-2] 1-(6-(Dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona
Figure img0130
[00208] Um produto em bruto (212 mg) do composto do título foi produzido a partir de 1-(6-(dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol (214 mg, 0,792 mmol) descrito no Exemplo de Produção 28-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 7-2. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,20-1,32(6H, m), 3,53- 3,77(4H, m), 4,92(4H, d, J = 2,0 Hz), 5,32(1H, s), 7,01-7,09(1H, m), 7,27-7,32(1H, m). [Exemplo de Produção 28-3] (1S,4S)-2-(1-(6-Dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-5-(propan-2- il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Figure img0131
[00209] O composto do título (66,0 mg, rendimento: 78 %) foi produzido a partir de 1-(6-(dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona (57,6 mg, 0,215 mmol) descrito no Exemplo de Produção 28-2 e um produto comercialmente disponível de (1S,4S)-2-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (95,0 mg, 0,258 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-1. ESI-MS (m/z): 393,33 [M+H]+. [Exemplo de Produção 28-4] 5-Fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)azetidin-1-il)piridina-2-carbaldeído
Figure img0132
[00210] Um produto em bruto (53,5 mg) do composto do título foi produzido a partir de (1S,4S)-2-(1-(6-dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il)-5- (propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (157 mg, 0,428 mmol) descrito no Exemplo de Produção 28-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 24-1-3. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 319,18 [M+H]+. [Exemplo de Produção 28-5] (2,2-Dietoxietil)((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)amina
Figure img0133
[00211] O composto do título (62,0 mg, rendimento: 82 %) foi produzido a partir do produto em bruto (53,5 mg) de 5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan- 2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridina-2-carbaldeído descrito no Exemplo de Produção 28-4 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. ESI-MS (m/z): 436,39 [M+H]+. [Exemplo de Produção 28-6] (2S)-2-Amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro- 6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0134
[00212] O composto do título (84,0 mg, rendimento: 86 %) foi produzido a partir de (2,2-dietoxietil)((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)amina (62,0 mg, 0,142 mmol) descrita no Exemplo de Produção 28-5 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-2 e Exemplo de Produção 1-1-3. ESI-MS (m/z): 707,69 [M+H]+. [Exemplo de Produção 28-7] 2S)-2-(2-((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0135
[00213] O composto do título (116 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N- ((5-fluoro-6-(3-((1S,4S)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)propanamida (84,0 mg, 0,119 mmol) descrita no Exemplo de Produção 28-6 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-4. ESI-MS (m/z): 952,95 [M+H]+. [Exemplo de Referência 5] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-metil(2- (morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0136
[00214] O composto do título (35,0 mg, rendimento: 39 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-(((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(metil(2- (morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida (110 mg, 0,117 mmol) descrita no Exemplo de Produção 29-7 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-5 e Exemplo de Produção 1-1-6. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,27(3H, s), 2,37-2,52(6H, m), 2,54-2,71(2H, m), 3,11-3,20(1H, m), 3,34-3,44(2H, m), 3,48-3,77(11H, m), 3,87- 3,95(2H, m), 3,99-4,06(1H, m), 4,16-4,30(2H, m), 4,43(1H, dd, J = 6,7 Hz, 15,3 Hz), 4,97(1H, d, J = 13,9 Hz), 5,18-5,28(3H, m), 5,39(1H, dd, J = 4,2 Hz, 10,6 Hz), 5,665,78(1H, m), 5,93(1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz), 6,25(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,33-6,39(1H, m), 6,40-6,47(1H, m), 6,68-6,77(2H, m), 7,21-7,47(6H, m). ESI-MS (m/z): 756,62 [M+H]+. [Exemplo de Produção 29-1] 1-(6-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-ol
Figure img0137
[00215] O composto do título (263 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de um produto comercialmente disponível de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-6- fluoropiridina (200 mg, 1,18 mol) e um produto comercialmente disponível de hidrocloreto de azetidin-3-ol (194 mg, 1,77 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 24-1-2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,83-3,91(2H, m), 4,00-4,20(4H, m), 4,26-4,35(2H, m), 4,70-4,83(1H, m), 5,72(1H, s), 6,24-6,31(1H, m), 6,806,89 (1H, m), 7,42-7,53(1H, m). [Exemplo de Produção 29-2] 1-(6-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-ona
Figure img0138
[00216] Um produto em bruto (261 mg) do composto do título foi produzido a partir de 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-ol (263 mg, 1,18 mmol) descrito no Exemplo de Produção 29-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 7-2. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,99-4,23(4H, m), 4,82(4H, s), 5,75(1H, s), 6,47-6,57(1H, m), 6,98-7,04(1H, m), 7,55-7,65(1H, m). [Exemplo de Produção 29-3] 1-(6-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)-N-metil-N-(2-(morfolin-4-il)etil)azetidina-3-amina
Figure img0139
[00217] O composto do título (157 mg, rendimento: 76 %) foi produzido a partir de 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-ona (130 mg, 0,590 mmol) descrito no Exemplo de Produção 29-2 e um produto comercialmente disponível de metil(2-(morfolin-4-il)etil)amina (176 mg, 0,767 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-1. ESI-MS (m/z): 349,22 [M+H]+. [Exemplo de Produção 29-4] 6-(3-(Metil(2-(morfolin-4-yl)etil)amino)azetidin-1-il)piridina-2-carbaldeído
Figure img0140
[00218] A uma solução mista de 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)- N-metil-N-(2-(morfolin-4-il)etil)azetidina-3-amina (157 mg, 0,451 mmol) descrita no Exemplo de Produção 29-3, acetonitrila (5,00 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico monoidratado (386 mg, 2,03 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e depois o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com diclorometano três vezes. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida para dar um produto em bruto (122 mg) do composto do título. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 305,19 [M+H]+. [Exemplo de Produção 29-5] 1-(6-(((2,2-Dietoxietil)amino)metil)piridin-2-il)-N-metil-N-(2-(morfolin-4- il)etil)azetidina-3-amina
Figure img0141
[00219] O composto do título (55,0 mg, rendimento: 33 %) foi produzido a partir do produto em bruto (122 mg) de 6-(3-(metil(2-(morfolin-4- il)etil)amino)azetidin-1-il)piridina-2-carbaldeído descrito no Exemplo de Produção 29-4 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. ESI-MS (m/z): 422,40 [M+H]+. [Exemplo de Produção 29-6] (2S)-2-Amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0142
[00220] O composto do título (94,0 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de 1-(6-(((2,2-dietoxietil)amino)metil)piridin-2-il)-N-metil-N-(2- (morfolin-4-il)etil)azetidina-3-amina (55,0 mg, 0,130 mmol) descrita no Exemplo de Produção 29-5 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-2 e Exemplo de Produção 1-1-3. ESI-MS (m/z): 693,62 [M+H]+. [Exemplo de Produção 29-7] (2S)-2-(2-(((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0143
[00221] O composto do título (110 mg, rendimento: 92 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N- ((6-(3-(metil(2-(morfolin-4-il)etil)amino)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)propanamida (94,0 mg) descrita no Exemplo de Produção 29-6 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-4. ESI-MS (m/z): 938,84 [M+H]+. [Exemplo de Referência 6] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)- 5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)- octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0144
[00222] O composto do título (59,0 mg, rendimento: 28 %) foi produzido a partir de (2S)-2-(2-(((benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1- il)amino)acetamido)-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-(2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (263 mg, 0,288 mmol) descrita no Exemplo de Produção 30-5 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 27-4. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,23(3H, s), 2,24(6H, s), 2,24-2,44(2H, m), 2,54-2,66(2H, m), 3,15-3,72(10H, m), 3,76-3,93(2H, m), 4,07-4,31(3H, m), 4,39-4,51(1H, m), 4,96(1H, d, J = 13,8 Hz), 5,15-5,28(3H, m), 5,34-5,42(1H, m), 5,65-5,80(1H, m), 6,09-6,17(1H, m), 6,36-6,45(1H, m), 6,48-6,56(1H, m), 6,59-6,74(2H, m), 7,09(1H, dd, J = 8,0 Hz, 11,7 Hz), 7,20-7,43(5H, m). ESI-MS (m/z): 732,63 [M+H]+. [Exemplo de Produção 30-1] Azetidina-3-amina de 1-(6-(dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metila
Figure img0145
[00223] O composto do título (128 mg, rendimento: 54 %) foi produzido a partir de 1-(6-(dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona (180 mg, 0,671 mmol) descrito no Exemplo de Produção 28-2 e um produto comercialmente disponível de (2-(dimetilamino)etil)(metil)amina (103 mg, 1,01 mmol) empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-3-1. ESI-MS (m/z): 355,27 [M+H]+. [Exemplo de Produção 30-2] 6-(3-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridina-2-carbaldeído
Figure img0146
[00224] Um produto em bruto (101 mg) do composto do título foi produzido a partir de 1-(6-(Dietoximetil)-3-fluoropiridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N- metilazetidina-3-amina (128 mg, 0,361 mmol) descrito no Exemplo de Produção 30-1 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 24-1-3. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. ESI-MS (m/z): 281,11 [M+H]+. [Exemplo de Produção 30-3] Azetidina-3-amina de 1-(6-(((2,2-dietoxietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)- N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metila
Figure img0147
[00225] O composto do título (125 mg, rendimento: 87 %) foi produzido a partir do produto em bruto (101 mg) de 6-(3-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridina-2-carbaldeído descrito no Exemplo de Produção 30-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-1. ESI-MS (m/z): 398,33 [M+H]+. [Exemplo de Produção 30-4] (2S)-2-Amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0148
[00226] O composto do título (250 mg, rendimento: quantitativo) foi produzido a partir de 1-(6-(((2,2-dietoxietil)amino)metil)-3-fluoropiridin-2-il)-N-(2- (dimetilamino)etil)-N-metilazetidina-3-amina (125 mg, 0,314 mmol) descrita no Exemplo de Produção 30-3 empregando os procedimentos similares como no Exemplo de Produção 1-1-2 e Exemplo de Produção 1-1-3. ESI-MS (m/z): 669,64 [M+H]+. [Exemplo de Produção 30-5] (2S)-2-(2-(((Benzilcarbamoíl)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4- (benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
Figure img0149
[00227] O composto do título (263 mg, rendimento: 94 %) foi produzido a partir de (2S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N- ((6-(3-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-2- il)metil)propanamida (250 mg) descrita no Exemplo de Produção 30-4 empregando o procedimento similar como no Exemplo de Produção 1-1-4. ESI-MS (m/z): 914,82 [M+H]+. [Exemplo 25] Fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenila
Figure img0150
[00228] A uma solução mista de oxicloreto de fósforo (257 μL, 2,76 mmol) e THF (10,0 mL) foi lentamente adicionada gota a gota uma solução mista de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro- 4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (1,00 g, 1,38 mmol) descrita no Exemplo 1, trietilamina (768 μL, 5,52 mmol) e THF (10,0 mL) ao longo de 10 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio a -15 °C ou mais baixa. A mistura reacional foi agitada a -15 °C ou mais baixa durante 1 hora e 10 minutos. À mistura reacional foi adicionada gota a gota uma solução mista de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N (2,03 mL, 10,1 mmol) e água (21,0 mL) ao longo de 5 minutos a 10 °C ou mais baixa. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos, depois acetato de etila foi adicionado à mistura reacional, e depois a solução resultante foi particionada. Uma camada aquosa foi adicionalmente lavada com acetato de etila, e depois ácido clorídrico a 5 N foi adicionado à solução para ajustar o valor de pH da solução em um valor neutro. O solvente foi separado por destilação da mistura reacional sob uma pressão reduzida. Diclorometano, etanol e metanol foram adicionados ao resíduo resultante e depois agitados, e depois a suspensão resultante foi filtrada usando Celite. O solvente foi separado por destilação do filtrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel ODS (solvente de eluição: água/metanol) para dar o composto do título (881 mg, rendimento: 79%). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,08(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,102,50(4H, m), 2,55-2,68(2H, m), 2,70-2,90(4H, m), 3,00-3,20(2H, m), 3,23-3,40(3H, m), 3,45-3,90(9H, m), 4,03(1H, dd, J = 7,2 Hz, 7,6 Hz), 4,41(2H, d, J = 6,4 Hz), 5,18-5,28(2H, m), 5,30-5,44(2H, m), 5,62-5,78(2H, m), 6,14(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,51(1H, d, J = 6,4 Hz), 6,70-6,87(2H, m), 6,95(1H, dd, J = 8,0 Hz, 9,2 Hz), 7,14(1H, d, J = 11,6 Hz), 7,20-7,33(2H, m), 7,33-7,44(3H, m). ESI-MS (m/z): 806,58 [M+H]+. [Exemplo 26] Fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4- etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila
Figure img0151
[00229] O composto do título (183 mg, rendimento: 55 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin- 2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (298 mg, 0,421 mmol) descrita no Exemplo 2 empregando o procedimento similar como no Exemplo 25. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,10(3H, t, J = 7,6 Hz), 1,602,30(4H, m), 2,60-2,80(2H, m), 2,80-3,15(4H, m), 3,20-3,42(3H, m), 3,45-3,70(7H, m), 3,78-4,10(5H, m), 4,28-4,45(2H, m), 5,06-5,38(5H, m), 5,62-5,74(1H, m), 6,20(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,61(1H, d, J = 6,8 Hz), 6,70(1H, dd, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 6,84(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,09(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,32(3H, m), 7,32-7,46(2H, m). ESI-MS (m/z): 788,57 [M+H]+. [Exemplo 27] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0152
[00230] O composto do título (33,0 mg, rendimento: 74 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4- hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida (35,0 mg, 0,0627 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-4 e (2S)- 4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina (106 mg, 0,314 mmol) descrita no Exemplo de Produção 4-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo 2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,05(3H, d, J = 6,0 Hz), 1,50-1,85(1H, m), 1,88-2,00(1H, m), 2,23(3H, s), 2,25-2,50(3H, m), 2,70-2,82(1H, m), 3,05-3,23(2H, m), 3,28-3,38(1H, m), 3,40-3,50(2H, m), 3,52-3,70(5H, m), 3,72-3,82(1H, m), 3,82-3,90(1H, m), 4,00-4,10(2H, m), 4,15-4,28(2H, m), 4,33-4,45(1H, m), 4,99(1H, d, J = 13,2 Hz), 5,03-5,13(1H, m), 5,15-5,30(3H, m), 5,65-5,80(1H, m), 6,29(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,39(2H, d, J = 8,0 Hz), 6,56(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65-6,77(2H, m), 7,16-7,25(2H, m), 7,24-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,44-7,52(1H, m). ESI-MS (m/z): 708,56 [M+H]+. [Exemplo 28] (6S,9aS)-N-Benzil-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1- il)piridin-2-il)metil)-6-((4-hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0153
[00231] O composto do título (23,0 mg, rendimento: 52 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4- hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida (35,0 mg, 0,0627 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-4 e (2R)- 4-(azetidin-3-il)-1,2-dimetilpiperazina (106 mg, 0,314 mmol) descrita no Exemplo de Produção 24-2-3 empregando o procedimento similar como no Exemplo 2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0,91(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,60-2,00(2H, m), 2,10-2,25(1H, m), 2,30(3H, s), 2,40-2,55(2H, m), 2,80-2,95(2H, m), 3,09(1H, dd, J = 4,8 Hz, 13,6 Hz), 3,15-3,25(2H, m), 3,35-3,48(2H, m), 3,50-3,78(6H, m), 3,85-3,93(1H, m), 4,03(2H, d, J = 6,4 Hz), 4,15-4,22(1H, m), 4,30-4,42(2H, m), 4,98(1H, d, J = 13,6 Hz), 5,18-5,30(3H, m), 5,13-5,30(1H, m), 6,28(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,39(2H, d, J = 8,0 Hz), 6,60(2H, d, J = 8,0 Hz), 6,72(2H, d, J = 6,8 Hz), 7,20-7,28(2H, m), 7,28-7,32(1H, m), 7,33-7,40(2H, m), 7,43-7,50(1H, m). ESI-MS (m/z): 708,70 [M+H]+. [Exemplo 29] (6S,9aS)-N-Benzil-6-((4-hidroxifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin-1- il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0154
[00232] O composto do título (14 mg, rendimento: 38 %) foi produzido a partir de (6S,9aS)-N-benzil-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-((4- hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida (30,0 mg, 0,0537 mmol) descrita no Exemplo de Produção 2-4 e uma mistura (87 mg) de 1-(azetidin-3-il)-4-metilpiperazina e benzilbenzeno descrita no Exemplo de Produção 3-2 empregando o procedimento similar como no Exemplo 2. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,30-2,65(11H, m), 3,05 3,15(1H, m), 3,18-3,25(1H, m), 3,43(2H, d, J = 16,8 Hz), 3,48-3,72(5H, m), 3,78(1H, dd, J = 6,4 Hz, 10,0 Hz), 3,87(1H, dd, J = 7,2 Hz, 9,6 Hz), 3,95-4,10(2H, m), 4,15-4,25(2H, m), 4,39(1H, dd, J = 6,8 Hz, 15,2 Hz), 4,99(1H, d, J = 13,6 Hz), 5,03-5,12(1H, m), 5,15-5,30(3H, m), 5,65-5,80(1H, m), 6,29(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,39(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,56(2H, d, J = 8,0 Hz), 6,67-6,79(2H, m), 7,20(2H, d, J = 6,8 Hz), 7,30(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,38(2H, dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz), 7,48(1H, dd, J = 7,2 Hz, 8,0 Hz). ESI-MS (m/z): 694,64 [M+H]+. (Exemplo de Referência 7)
[00233] Fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9aS)-1-(benzilcarbamoíl)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)- octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)-3-fluorofenila produzido no Exemplo 25 foi dissolvido em metanol e isopropanol e depois cristalizado por cristalização evaporativa para dar um único cristal do composto. Uma experiência de difração por raios X foi levada a cabo usando o único cristal resultante. Os dados cristalográficos e dados da análise estrutural são mostrados na Tabela 2, e os dados de coordenadas atômicas são mostrados na Tabela 3. A estrutura absoluta do composto do título foi determinada a partir dos resultados.[Tabela 2]
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[Tabela 3]
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Exemplo de Teste 1: Detecção de sinal Wnt
[00234] pcDNA3.1(+) (invitrogen) foi clivado com enzimas de restrição BglII e NotI, e um adaptador BEHKS tendo uma sequência mostrada em baixo (contendo locais de enzima de restrição BglII, EcoRI, HindIII, KpnI, SacI e NotI) foi inserido nele, produzindo deste modo um plasmídeo pNeo-HKS. BEHKS-F 5'-gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc-3' (SEQ ID NO: 1) BEHKS-R 5'-ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca-3' (SEQ ID NO: 2)
[00235] Subsequentemente, um fragmento tendo um comprimento de cerca de 2700 pb (contendo uma sequência responsiva a Wnt e um gene da luciferase), que foi preparado por clivagem de um plasmídeo TOPglow contido em um TOPglow/FOPglow TCF Reporter Kit (upstate # do Catálogo 17-366) com enzimas de restrição HindIII e KpnI, foi inserido entre HindIII e KpnI em pNeo-HKS, produzindo deste modo um plasmídeo pNeo-TOP. O plasmídeo pNeo-TOP foi introduzido na estirpe de células renais derivadas do feto HEK293, depois um composto foi selecionado usando G418, e depois uma estirpe de clone de células foi estabelecida por um método de diluição limitante. A estirpe de clones de células foi sujeita a um teste de detecção de sinal Wnt.
[00236] A estirpe de clone de células foi subcultivada em um meio de cultura rico em glucose D-MEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) contendo FBS a 10 %, e as células em uma fase de crescimento foram usadas no teste. As células foram coletadas usando tripsina-EDTA, o número das células foi contado, e depois as células foram suspensas em um meio de cultura rico em glucose D-MEM contendo FBS a 10 % tal que o número de células se tornou 2 x 105 células/mL. A suspensão de células foi adicionada a uma placa de cultura de células com 96 poços (Greiner Bio-One Co., Ltd., número do produto: 655083) em uma quantidade de 0,1 mL/poço e depois cultivada durante a noite em um incubador de CO2 a 5 % (37 °C). Após o cultivo, uma substância a ser testada, que foi dissolvida em DMSO, foi diluída com um meio de cultura rico em glucose D-MEM contendo 10 % de FBS e 80 mM de LiCl para produzir uma solução de amostra. A solução de amostra (0,1 mL) foi adicionada a cada poço e depois cultivada em um incubador de CO2 a 5 % (37 °C) durante a noite. Seis horas após a adição da solução de amostra, um sobrenadante foi removido de cada poço, e depois 50 μL de substrato Bright-GloTM Luciferase (Promega, número do produto: E2620) foram adicionados a ela. A placa foi colocada em um misturador de placas durante vários segundos, e depois a emissão de luz de cada poço foi medida usando um leitor de placas EnVisionTM Multilabel (PerkinElmer Co., Ltd.). A taxa de ativação do sinal Wnt (%) de cada poço foi determinada, e uma concentração (IC50) que é requerida para inibição da atividade do sinal Wnt de uma substância de interesse em 50 % foi calculada, em que a luminosidade de um poço ao qual uma solução de amostra não foi adicionada e LiCl foi adicionado foi definida como uma atividade do sinal Wnt de 100 % e a luminosidade de um poço ao qual ou uma solução de amostra ou LiCl não foi adicionado foi definida como uma atividade do sinal Wnt de 0 %. A partir dos resultados do teste foi demonstrado que o composto de acordo com a presente invenção inibiu um sinal Wnt e era aplicável como um agente terapêutico para doenças incluindo câncer e fibrose.
Exemplo de Teste 2: Avaliação da estabilidade metabólica
[00237] Uma substância de teste foi dissolvida em DMSO tal que a concentração da solução resultante se tornou 20 mM; e a solução foi diluída com DMSO tal que a concentração da solução resultante se tornou 1 mM. A estabilidade metabólica da substância de teste foi avaliada usando um microssoma do fígado humano (HLM) no qual fígado humano foi agrupado. Uma solução de tampão de ensaio continha 0,2 mg/mL de HLM, um 0,1 M de solução de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4), 0,1 mM de EDTA, 0,33 mM de NADP+, 8 mM de glucose-6-fosfato, 0,1 U/ mL de glucose-6-fosfato desidrogenase, 6 mM de MgCl2, 0,1 μM de uma substância de teste (concentração final em DMSO: 0,01 %) em 0,15 mL do volume de incubação final. Quinze minutos após o início da reação a 37 °C, 0,15 mL de uma solução mista de acetonitrila/metanol (7 : 3, por volume) foram adicionados à solução para terminar a reação. Após centrifugação, o sobrenadante resultante foi analisado por LC-MSMS, as áreas do pico foram comparadas sob a presença ou ausência da produção de NADPH, e a razão residual da substância de teste foi calculada.
Exemplo de Teste 3: Avaliação da solubilidade
[00238] A 0,25 mL de uma solução de teste como mencionado em baixo foram adicionados 2,5 μL de uma solução em DMSO tendo uma concentração do composto de 20 mM. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 15 minutos (as condições para a agitação são mencionadas em baixo). Subsequentemente, um sobrenadante foi coletado por uma filtração por sucção sob uma pressão reduzida. Uma solução em DMSO tendo uma concentração de composto de 200 μM foi usada como uma solução padrão, e a concentração de um composto em um filtrado que foi quantificada por um método HPLC-UV foi empregue como uma solubilidade (arredondada atá ao número inteiro). Em esta avaliação, uma vez que um valor 200 μM se tornou o limite superior operacionalmente, todos os valores de quantificação maiores do que 200 μM foram considerados como 200 μM.Solução de teste: Salino tamponado com fosfato de Dulbecco GIBCO (marca registrada) (pH 7, Life Technologies Corporation) Condições para agitação: um agitador de microplacas N-704 (Nissinrika Corporation), velocidade 6
Exemplo de Teste 4: Teste PAMPA (ensaio de permeabilidade em membrana artificial paralela)
[00239] Uma solução de teste (ver em baixo) foi agitada enquanto se agitava à temperatura ambiente durante cerca de 5 horas usando uma placa PAMPA de 96 poços (BD Biosciences) na qual um lípido havia sido pré-revestido em um filme de fluoreto de polivinilideno (PVDF) para avaliar o coeficiente de permeação da membrana Pe (cm/s) de cada composto dissolvido na solução de teste (concentração: cerca de 200 μM) após o transporte de um lado dador para um lado aceitador através de uma membrana de lípido. O valor Pe foi calculado de acordo com as equações 1 e 2, e a concentração do composto no lado dador e do lado aceitador foi medida por um método HPLC-UV. Em 0,3 mL da solução de teste no lado dador está contido cerca de 1 % (v/v) de DMSO, uma vez que 3 μL de uma solução em DMSO contendo o composto a uma concentração de 20 mM foram adicionados à solução de teste.
[00240] Solução de teste: uma solução de tampão de fosfato tendo um valor de pH de 6,8 (90 mM de fosfato, 48 mM de NaCl, 5,4 mM de KCl)
[00241] Condições para agitação: um multiagitador MS-300 (AS ONE Corporation), 350 rpm
Figure img0164
CD(t): concentração do composto no poço dador no tempo t CA(t): concentração do composto no poço aceitador no tempo t VD: volume do poço dador (0,3 mL) VA: volume do poço aceitador (0,2 mL) A: área do filtro (0,3 cm2)
[00242] O composto No. 199 na Tabela 3 na Literatura de Patentes 1 foi usado no Exemplo Comparativo 1 e os compostos descritos nos Exemplos I-5 e I-7 na Literatura de Patentes 3 foram usados nos Exemplos Comparativos 2 e 3, respectivamente, e os resultados do teste em estes compostos são também mostrados.[Exemplo Comparativo 1] (6S,9aS)-N-Benzil-6-(4-hidroxibenzil)-4,7-dioxo-8-((2-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0165
[Exemplo Comparativo 2] (6S,9S)-N-Benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida
Figure img0166
[Exemplo Comparativo 3] Fosfato de diiidrogênio de 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoíl)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octaidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila
Figure img0167
[00243] Os resultados do teste nos compostos nos Exemplos, Exemplos de Referência e Exemplos Comparativos nos Exemplos de Teste 1 a 4 são mostrados na Tabela 4.[Tabela 4]
Figure img0168
Figure img0169
Exemplo de Teste 5: Avaliação da solubilidade (Exemplos 25 e 26)
[00244] Cerca de 10 mg de uma amostra foram pesados precisamente e colocados em um tubo de teste de polipropileno de 10 mL, uma solução de teste mostrada em baixo foi adicionada a ele por porções (0,1 mL) até a amostra se ter dissolvido completamente. Quando a solução de teste foi adicionada, a solução mista foi agitada intermitentemente em uma gama de cerca de 30 segundos a 3 minutos usando um misturador de Vórtex todas as vezes que a solução de teste foi adicionada. A solubilidade (mM) da amostra foi calculada a partir da quantidade adicionada da solução de teste requerida até a presença de qualquer material sólido não ser observada por juízo visual.Solução de teste: GIBCO (marca registrada) (salino tamponado com fosfato de Dulbecco tendo um valor de pH de 7, Invitrogen Corporation) Os valores de solubilidade dos Exemplos 25 e 26 são mostrados na Tabela 5.[Tabela 5]
Figure img0170
Exemplo de Teste 6: Efeito de pequenos pólipos intestinais em regressão em camundongos APCMin/+
[00245] Um gene da APC (um gene da polipose adenomatosa do cólon), um fator de regulação da degradação do sinal Wnt, é chamado "gene supressor do câncer colorretal" e é um gene causal da polipose adenomatosa familiar. Se ocorrer uma mutação no gene da APC, uma célula da mucosa colorretal começa a se proliferar descontroladamente para formar pólipos colorretais que podem ser chamados uma lesão pré-cancerígena. Assim se sabe que o gene tem um papel importante na etapa inicial de um processo de início de câncer colorretal.
[00246] Em um camundongo no qual o gene da APC está mutado (um camundongo APCMin/+), muitos pólipos são desenvolvidos no trato intestinal como um paciente com polipose adenomatosa familiar. Portanto, o camundongo é útil para a clarificação do mecanismo do início ou invasão de câncer com base em um sinal Wnt, e é um modelo padrão que foi usado para os estudos sobre a prevenção, diagnóstico e tratamento de câncer colorretal.
[00247] Camundongos APCMin/+ (C57BL/6J-APC<Min>/J Hetero, fêmeas, Sunplanet Co., Ltd.) foram agrupados tal que a média dos pesos corporais de camundongos em um grupo se tornou quase a mesma de um outro no primeiro dia da administração. Foi preparado um analito sendo dissolvida uma substância de teste (composto de Exemplo) em HCl a 0,1 N tal que a concentração se tornou uma concentração de administração desejada, e depois armazenado em um frigorífico a 4 °C. A um grupo de controle (veículo), um solvente de administração foi administrado oralmente sob as mesmas condições como um material de teste. O analito foi continuamente administrado através de rota oral a dosagens de 50 mg/kg e 75 mg/kg duas vezes diariamente durante 4 dias, e os três dias seguintes foram proporcionados como interrupção de fármaco. Este procedimento foi definido como um ciclo, e a administração foi realizada durante 16 dias no total (i.e., 4 dias x 4 ciclos). A experiência foi levada a cabo em 6 a 7 camundongos por grupo. No que diz respeito a cada um do grupo de controle e do grupo administrado com substância de teste, o valor do peso corporal no dia final em relação ao peso corporal no primeiro dia (i.e., uma razão corporal relativa: RBW) foi calculado. Um grupo administrado com substância de teste do qual a (RBW do grupo administrado com substância de teste)/(RBW do grupo de controle) foi 0,8 ou mais foi determinado como um grupo que poderia ser administrado com segurança. No que diz respeito ao grupo administrado com substância de teste, o número real de pólipos após a administração da substância de teste e o erro padrão do número real em comparação com o número de pólipos no controle no dia final (i.e., o 25° dia contado a partir do primeiro dia da administração) são mostrados na Figura 1. Em este teste foram contados os pólipos formados no intestino delgado e no cólon. Uma análise estatística (teste de Dunnett) do grupo administrado com substância de teste em relação ao grupo de controle foi levada a cabo, e um valor P foi relatado.
Exemplo de Teste 7: Efeito antitumoral em modelo de transplante subcutâneo K562 humano
[00248] Uma preparação de uma estirpe de células com leukemia mieloide crônica humana K562 (que havia sido cultivada em um meio de cultura líquido RPMI-1640 suplementado com FBS a 10 % e penicilina/estreptomicina) que foi assim preparada com PBS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; # do Cat 04529795) que a densidade se tornou 2 x 108 células/mL foi misturada com MATRIGEL (BD Bioscience, # do Cat: 354234) a uma razão de mistura de 1: 1, preparando deste modo uma suspensão de células tendo uma densidade de 1 x 108 células/mL. A suspensão de células resultante foi transplantada subcutaneamente no flanco direito de cada um de camundongos nus com seis semanas de idade (CAnN.Cg- Foxn1nu/CrlCrlj, fêmeas, Charles River Laboratories Japan) a uma dose de 100 μL. Sete dias após o transplante, o diâmetro mais curto e o diâmetro mais longo de um tumor foram medidos usando um paquímetro digital eletrônico (Digimatic TM Caliper, Mitutoyo Corporation) para calcular o volume do tumor de acordo com a seguinte equação.Volume do tumor (mm3) = (diâmetro mais longo (mm)) x (diâmetro mais curto (mm)) * (diâmetro mais curto (mm))/2
[00249] Os camundongos foram agrupados de um tal modo que o valor médio dos volumes do tumor em camundongo em um grupo, que foram determinados com base do volume do tumor no primeiro dia da administração. Foi preparado um analito sendo dissolvido um composto de Exemplo em HCl a 0,1 N tal que a quantidade de dose se tornou 10 mL/kg. Uma solução de administração de Dasatinibe foi preparada por dissolução de Dasatinibe, Base Livre (LC Laboratories, No da Cat.: D-3307) em uma solução 1 : 1 de água destilada da Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., # do Cat: 1324) e PROPILENO GLICOL (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., # do Cat: 164-04996) tal que a quantidade de dosagem se tornou 10 mL/kg. Um composto de Exemplo foi administrado oralmente continuamente durante 5 dias começando a partir do primeiro dia da administração em duas doses divididas diariamente (bid). Dasatinibe foi administrado oralmente uma vez diariamente (qd) durante 5 dias continuamente, e foram definidas as seguintes interrupções de fármaco de dois dias. Este procedimento foi definido como um ciclo, e a administração foi realizada em dois ciclos no total. Um grupo de controle foi um grupo ao qual não foi administrado qualquer composto de exemplo. Na experiência, um grupo inclui 9 a 10 camundongos. No que diz respeito ao grupo de controle, um grupo ao qual somente foi administrado um composto de Exemplo, um grupo ao qual somente foi administrado Dasatinibe, e um grupo ao qual foram administrados tanto um composto de Exemplo como Dasatinibe (doravante referido como "grupo administrado combinado"), os volumes do tumor e pesos corporais foram medidos ao longo do tempo durante um período a partir do primeiro dia até ao 28° dia. No que diz respeito ao grupo de controle e ao grupo ao qual somente foi administrado o composto de Exemplo, a medição foi levada a cabo durante um período a partir do primeiro dia até ao 11° dia. Em cada medição, um volume do tumor (um volume do tumor relativo: RTV) e um peso corporal (um peso corporal relativo: RBW) foram calculados em relação aos valores para o primeiro dia, e gráficos determinados durante um período a partir do primeiro dia da administração até ao 28° dia são mostrados nas Figs. 2 e 3. Adicionalmente, uma análise estatística (teste de Dunnett) foi levada a cabo no grupo ao qual foram administrados o composto de Exemplo e Dasatinibe em comparação com o grupo ao qual somente foi administrado Dasatinibe usando um valor ao dia 28, e um grupo do qual o valor P foi 0,05 ou menos foi marcado com um asterisco (*). Adicionalmente, o número de indivíduos nos quais um tumor não foi observado por juízo visual e não era palpável (i.e., tendo um tumor não palpável) ao dia 28 é também mostrado na Tabela 6. Em este momento, uma análise estatística (teste de Fisher) foi levada a cabo no grupo ao qual foram administrados o composto de Exemplo e Dasatinibe em comparação com o grupo ao qual somente foi administrado Dasatinibe, e um grupo do qual o valor P foi 0,05 ou menos foi marcado com um asterisco (*) e um grupo no qual o valor P é 0,01 ou menos foi marcado com asteriscos (***).[Tabela 6]
Figure img0171
Listagem de Sequências

Claims (2)

1. Composto caracterizado por ser (6S,9aS)-N-Benzil- 8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6-((2-fluoro-4- hidroxifenil)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0172
2. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1.
BR112016013572-5A 2013-12-25 2014-12-22 Composto (6s,9as)-n-benzil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3- (piperazina-1-il)azetidina-1-il]piridina-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1hpirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxamida BR112016013572B1 (pt)

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