JP2020531423A - ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としての三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、本出願とともに提出されたアプリケーションデータシートまたは願書において外国または国内の優先権主張が特定されるすべての出願は、2017年8月15日に提出された米国仮出願第62/545936号および2018年7月31日に提出された米国仮出願第62/712864号を含め、米国特許法施行規則37 CFR 1.57、および規則4.18および20.6のもとで参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼG9aおよび/またはGLP阻害剤である特定の三環式化合物を提供し、したがって、G9aおよび/またはGLPの阻害により治療可能な疾患、例えば、癌およびヘモグロビン症(例えば、βサラセミアおよび鎌状赤血球症)の治療に有用である。また、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の製造方法も提供する。
クロマチン修飾は、転写調節において重要な役割を果たしている。DNAメチル化、ヒストンアセチル化、ヒストンメチル化などのこれらの修飾は、タンパク質産生や細胞分化を含むさまざまな生物学的プロセスにおいて重要であり、さまざまなヒトの疾患において魅力的な薬物標的として浮上している。ヒストンメチル化に関連する2つの特定の酵素は、G9aとGLPで、EHMT2とEHMT1(ユークロマチックヒストン−リジンN−メチルトランスフェラーゼ2および1)としても知られている。G9aとGLPは、ヒストンH3のLys 9でのモノおよびジメチル化(H3K9me1とH3K9me2)の主要な酵素であり、生体内で機能的なH3K9メチルトランスフェラーゼであると思われるG9a−GLPヘテロマー複合体として主に存在する。構造的に、G9aまたはGLPは、触媒SETドメイン、アンキリンリピート(タンパク質間相互作用に関与)を含むドメイン、およびN末端領域の核局在化シグナルで構成されている。アンキリンリピートがモノおよびジメチルリジン結合領域を表すことが観察されているのに対し、SETドメインはH3上のメチル基の付加を担っている。したがって、G9a−GLP複合体は、ヒストンテールをメチル化するだけでなく、この修飾を認識することもでき、クロマチン上の他の標的分子の動員のための足場として機能することができる。Shinkai et al., Genes Dev. 2011;25(8):781−8 and Shankar et al., Epigenetics. 2013;8(1):16−22を参照。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される:
AはCHまたはNであり;
R3Aは、
(a)ヘテロシクリル;
(b)ヘテロシクリルアルキル;
(c)スピロヘテロシクロアミノ(場合により、アルキル、アリール(場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される1以上のRDで置換されていてもよい)およびアルコキシカルボニルから独立に選択される1以上のRBで置換されていてもよい);
(d)シクロアルキルアルキル(場合により、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される1以上のRCで置換されていてもよい);
(e)ヘテロアラルキル(場合により、アルキルで置換されていてもよい);
(f)アルキル(場合により、アルキルアミノで置換されていてもよい);または
(g)水素であり;
ここで、(a)および(b)のヘテロシクリル環は、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により(i)少なくとも1つのハロゲンと少なくとも1つのヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、アルキルスルホニル、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRHで置換されていてもよい)およびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRIで置換されていてもよい)から独立して選択される1以上のREで置換されていてもよく;
R3Bは、水素、アルキル、または−(C=O)NH2であり;
環Bは
mおよびnは独立して1、2、3または4であり、m+nの合計は2、3、4または5であり;
XはCR4AR4B、NR4CまたはOであり:
R4A、R4B、R4Cは独立して、水素またはアルキルであり;
各R5は独立してアルキルであり;および
vは0、1、2、3、または4である。
AはCHまたはNであり;
R3Aは、
(a)ヘテロシクリル;
(b)ヘテロシクリルアルキル;
(c)スピロヘテロシクロアミノ(場合により、アルキル、アリール(場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される1以上のRDで置換されていてもよい)およびアルコキシカルボニルから独立に選択される1以上のRBで置換されていてもよい);
(d)シクロアルキルアルキル(場合により、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される1以上のRCで置換されていてもよい);
(e)ヘテロアラルキル(場合により、アルキルで置換されていてもよい);または
(f)アルキル
であり;
ここで、(a)および(b)のヘテロシクリル環は、以下の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により(i)少なくとも1つのハロゲンと少なくとも1つのヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRHで置換されていてもよい)およびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRIで置換されていてもよい)から独立して選択される1以上のREで置換されていてもよく;
R3Bは、水素、アルキル、または−(C=O)NH2であり;
環Bは
mおよびnは独立して1、2、3または4であり、m+nの合計は2、3、4または5であり;
XはCR4AR4B、NR4CまたはOであり:
R4A、R4B、R4Cは独立して、水素またはアルキルであり;
各R5は独立してアルキルであり;および
vは0、1、2、3、または4である。
定義:
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
「くさび型」の結合
(1)疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されたまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または示していない対象において、疾患の臨床症状を発症させないこと;
(2)疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の進行を阻止または低減すること;または
(3)疾患の緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の軽減を引き起こすこと。
以下のさらなる実施形態1〜235では、本開示は以下を含む。
1. 実施形態1は、概要に定義した式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩である。
実施形態28のいくつかの態様において、vは0であり、
実施形態32は、R1が−OCD3であり、R2がハロアルコキシである、実施形態1〜26のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
実施形態51のいくつかの態様では、kは1であり;pは1であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは2であり;pは1であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは3であり;pは1であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは4であり;pは1であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは1であり;pは2であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは2であり;pは2であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは3であり;pは2であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは4であり;pは2であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは1であり;pは3であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは2であり;pは3であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは3であり;pは3であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは4であり;pは3であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは1であり;pは4であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは2であり;pは4であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは3であり;pは4であり得る。実施形態51のいくつかの態様では、kは4であり;pは4であり得る。
実施形態148のいくつかの態様では、R3Aが、
実施形態148の他の態様では、R3Aが、
実施形態148のさらなる他の態様では、R3Aが、
実施形態148のさらなる他の態様では、R3Aが、
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。実施形態165のいくつかの態様では、RE1は水素であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、前記のアルキル基(RE1を含む)は、非置換のC1−C6アルキルであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピル等のC1−C3アルキルであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1はC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキルであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はC1−C6アルコキシ基(例えば、本明細書の記載のもの(メトキシまたはエトキシなど))であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1はC1−C3アルコキシで置換されたC1−C3アルキルであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1はC1−C6ヒドロキシアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシプロピルなど))であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1はC1−C6シアノアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(シアノメチル、シアノエチルおよび2−シアノプロピルなど))であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のC3−C8の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のC3−C6の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基(RE1を含む)は、(C1−C6アルキル)スルホニルであり得る。(C1−C6アルキル)スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態165のいくつかの態様では、前記のアリール基(RE1を含む)は、フェニル等のC6アリールであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基(RE1を含む)は、1個の窒素原子、2個の窒素原子または1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロアリール基であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基(RE1を含む)は、1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5〜8員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1は酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、4〜6員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態165のいくつかの態様では、RE1は(C1−C6アルキル)カルボニルであり得る。実施形態165のいくつかの態様では、構造式(Ia)は
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される。実施形態166のいくつかの態様では、RE1は水素であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、前記のアルキル基(RE1を含む)は、非置換のC1−C6アルキルであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピル等のC1−C3アルキルであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1はC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキルであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はC1−C6アルコキシ基(例えば、本明細書の記載のもの(メトキシおよびエトキシなど))であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1はC1−C3アルコキシで置換されたC1−C3アルキルであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1はC1−C6ヒドロキシアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシプロピルなど))であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1はC1−C6シアノアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(シアノメチル、シアノエチルおよび2−シアノプロピルなど))であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のC3−C8の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のC3−C6の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基(RE1を含む)は、(C1−C6アルキル)スルホニルであり得る。
(C1−C6アルキル)スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態166のいくつかの態様では、前記のアリール基(RE1を含む)は、フェニル等のC6アリールであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基(RE1を含む)は、1個の窒素原子、2個の窒素原子または1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロアリール基であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基(RE1を含む)は、1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5〜8員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1は酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、4〜6員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態166のいくつかの態様では、RE1は(C1−C6アルキル)カルボニルであり得る。実施形態166のいくつかの態様では、構造式(Ib)は
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
RE1は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される。実施形態167のいくつかの態様では、RE1は水素であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、前記のアルキル基(RE1を含む)は、非置換のC1−C6アルキルであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピル等のC1−C3アルキルであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1はC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキルであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はC1−C6アルコキシ基(例えば、本明細書の記載のもの(メトキシおよびエトキシなど))であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1はC1−C3アルコキシで置換されたC1−C3アルキルであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1はC1−C6ヒドロキシアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシプロピルなど))であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1はC1−C6シアノアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(シアノメチル、シアノエチルおよび2−シアノプロピルなど))であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のC3−C8の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のC3−C6の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基(RE1を含む)は、(C1−C6アルキル)スルホニルであり得る。(C1−C6アルキル)スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態167のいくつかの態様では、前記のアリール基(RE1を含む)は、フェニル等のC6アリールであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基(RE1を含む)は、1個の窒素原子、2個の窒素原子または1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロアリール基であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基(RE1を含む)は、1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5〜8員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1は酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、4〜6員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態167のいくつかの態様では、RE1は(C1−C6アルキル)カルボニルであり得る。実施形態167のいくつかの態様では、AはCHであり得る。実施形態167の他の態様では、AはNであり得る。
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
RE1は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される。実施形態168のいくつかの態様では、RE1は水素であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、前記のアルキル基(RE1を含む)は、非置換のC1−C6アルキルであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピル等のC1−C3アルキルであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1はC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキルであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はC1−C6アルコキシ基(例えば、本明細書の記載のもの(メトキシまたはエトキシなど))であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1はC1−C3アルコキシで置換されたC1−C3アルキルであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1はC1−C6ヒドロキシアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシプロピルなど))であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1はC1−C6シアノアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(シアノメチル、シアノエチルおよび2−シアノプロピルなど))であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のC3−C8の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のC3−C6の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基(RE1を含む)は、(C1−C6アルキル)スルホニルであり得る。(C1−C6アルキル)スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態168のいくつかの態様では、前記のアリール基(RE1を含む)は、フェニル等のC6アリールであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基(RE1を含む)は、1個の窒素原子、2個の窒素原子または1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロアリール基であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基(RE1を含む)は、1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5〜8員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1は酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、4〜6員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態168のいくつかの態様では、RE1は(C1−C6アルキル)カルボニルであり得る。実施形態168のいくつかの態様では、AはCHであり得る。実施形態168の他の態様では、AはNであり得る。
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
RE1は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される。実施形態169のいくつかの態様では、RE1は水素であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、前記のアルキル基(RE1を含む)は、非置換のC1−C6アルキルであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピル等のC1−C3アルキルであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1はC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキルであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はC1−C6アルコキシ基(例えば、本明細書の記載のもの(メトキシおよびエトキシなど))であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1はC1−C3アルコキシで置換されたC1−C3アルキルであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1はC1−C6ヒドロキシアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシプロピルなど))であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1はC1−C6シアノアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(シアノメチル、シアノエチルおよび2−シアノプロピルなど))であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のC3−C8の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のC3−C6の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基(RE1を含む)は、(C1−C6アルキル)スルホニルであり得る。(C1−C6アルキル)スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態169のいくつかの態様では、前記のアリール基(RE1を含む)は、フェニル等のC6アリールであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基(RE1を含む)は、1個の窒素原子、2個の窒素原子または1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロアリール基であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基(RE1を含む)は、1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5〜8員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1は酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、4〜6員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態169のいくつかの態様では、RE1は(C1−C6アルキル)カルボニルであり得る。実施形態169のいくつかの態様では、AはCHであり得る。実施形態169の他の態様では、AはNであり得る。
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
RE1は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。実施形態170のいくつかの態様では、RE1は水素であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、前記のアルキル基(RE1を含む)は、非置換のC1−C6アルキルであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピル等のC1−C3アルキルであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1はC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキルであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はC1−C6アルコキシ基(例えば、本明細書の記載のもの(メトキシおよびエトキシなど))であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1はC1−C3アルコキシで置換されたC1−C3アルキルであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1はC1−C6ヒドロキシアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシプロピルなど))であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1はC1−C6シアノアルキル基(例えば、本明細書の記載のもの(シアノメチル、シアノエチルまたは2−シアノプロピルなど))であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のC3−C8の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のC3−C6の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基(RE1を含む)は、(C1−C6アルキル)スルホニルであり得る。(C1−C6アルキル)スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態170のいくつかの態様では、前記のアリール基(RE1を含む)は、フェニル等のC6アリールであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基(RE1を含む)は、1個の窒素原子、2個の窒素原子または1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロアリール基であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基(RE1を含む)は、1個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む、5〜8員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1は酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、4〜6員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態170のいくつかの態様では、RE1は(C1−C6アルキル)カルボニルであり得る。実施形態170のいくつかの態様では、式(If)の構造は
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
各REは、ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、アルキル(C1−C6アルキルを含む)およびアルコキシ(C1−C6アルコキシを含む)から独立に選択され;
tは0、1または2である)。実施形態176のいくつかの態様では、AはCHであり得る。実施形態176の他の態様では、AはNであり得る。実施形態176のいくつかの態様では、各REは、ハロゲンであり得る。実施形態176のいくつかの態様では、各REは、フルオロ、クロロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルコキシから独立に選択される。実施形態176のいくつかの態様では、tは0であり得る。実施形態176の他の態様では、tは1であり得る。実施形態176のさらなる他の態様では、tは2であり得る。実施形態176のいくつかの態様では、tが2であるとき、RE基は同一であり得る。実施形態176の他の態様では、tが2であるとき、RE基は異なり得る。実施形態176のいくつかの態様では、式(Ig)の構造は
(式中、
AはCHまたはN;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立に選択され;
各REは、ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、アルキル(C1−C6アルキルを含む)およびアルコキシ(C1−C6アルコキシを含む)から独立に選択され;
tは0、1または2である)。実施形態177のいくつかの態様では、AはCHであり得る。実施形態177のいくつかの態様では、AはNであり得る。実施形態177のいくつかの態様では、各REは、ハロゲンであり得る。実施形態177のいくつかの態様では、各REは、フルオロ、クロロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルコキシから独立に選択される。実施形態177のいくつかの態様では、tは0であり得る。実施形態177の他の態様では、tは1であり得る。実施形態177のさらなる他の態様では、tは2であり得る。実施形態177のいくつかの態様では、tが2であるとき、RE基は同一であり得る。実施形態177の他の態様では、tが2であるとき、RE基は異なり得る。実施形態177のいくつかの態様では、式(Ih)の構造は
(式中、
R1はアルコキシ(場合により重水素で置換されていてもよい)であり;
R2は、アルコキシ(場合により重水素で置換されていてもよい)であり;
R3Aは、場合により置換されていてもよい1個または2個の窒素で置換されたヘテロシクリルである)。実施形態178のいくつかの態様では、R1は非置換のアルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R1は非置換のC1−C3アルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R1はメトキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R1は重水素化されたアルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R1は重水素化されたC1−C3アルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R1は−OCD3であり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R2は、非置換のアルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R2は、非置換のC1−C3アルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R2は、メトキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R2は、重水素化されたアルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R2は、重水素化されたC1−C3アルコキシであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R2は、−OCD3であり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R3Aが、場合により置換されていてもよい、単環式の1個または2個の窒素を含むヘテロシクリルであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R3Aが、場合により置換されていてもよい、単環式の5〜7員の1個または2個の窒素を含むヘテロシクリルであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R3Aが、場合により置換されていてもよい、1個の窒素を含む単環式の5〜7員のヘテロシクリルであり得る。実施形態178のいくつかの態様では、R3Aが、非置換のピロリジニル、非置換のピペリジニルおよび非置換のアゼパニルから選択される。実施形態178のいくつかの態様では、R3Aが、置換されたピロリジニル、置換されたピペリジニルおよび置換されたアゼパニルから選択される。実施形態178のいくつかの態様では、R3Aが、以下のC1−C3アルキル(場合により、C1−C3アルコキシで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、(C1−6アルキル)カルボニルおよび(C1−C6アルキル)スルホニルから独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
本開示の化合物は、以下に示される反応スキームに示される方法によって製造することができる。
本開示の化合物のG9a阻害活性は、以下の生物学的実施例1に記載されるインビトロアッセイを使用して試験することができる。
一般に、本開示の化合物は、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される投与様式のいずれかにより、治療有効量で投与される。本開示の化合物の治療有効量は、1日あたり被験者の体重1kgあたり約0.01〜約500mgの範囲であり、これを単回または複数回用量で投与することができる。適切な投与量レベルは、1日あたり約0.1〜約250mg/kgまたは1日あたり約0.5〜約100mg/kgであってよい。適切な投与量レベルは、1日あたり約0.01〜約250mg/kg、1日あたり約0.05〜約100mg/kg、または1日あたり約0.1〜約50mg/kgであってよい。この範囲内で、用量は、約0.05〜約0.5、約0.5〜約5、または約5〜約50mg/kg/日であり得る。経口投与の場合、組成物は、約1.0〜約1000ミリグラム、具体的には約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900または1000ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。本開示の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力、投与の経路と形態、その他の要因に依存する。
アドリアマイシン;ダクチノマイシン;ブレオマイシン;ビンブラスチン;シスプラチン;アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベタイマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタロンプロピオン酸塩;デュアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモフォシン;インターロイキンII(組換え型インターロイキンII、またはRil2を含む)、インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンガンマ−1b;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドマイド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスパー;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シントラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌール;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;酢酸トレストン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;トリメトレキセートグルクロネート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビグリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;およびゾルビシン塩酸塩が挙げられる。
式(I)の化合物(実施例)および中間体(参考例)の以下の製造は、当業者が本開示をより明確に理解し実施することを可能にするために記載される。それらは、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその例示および代表例とされるべきものである。
9−クロロ−6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノロン(中間体1)
9−クロロ−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン(中間体2)
9−クロロ−2,3−ジメトキシアクリジン(中間体3)
メチル4,5−ジメトキシ−2−ニトロベンゾエート(10.0 g、41.46 mmol、1当量)のMeOH(200 mL)溶液に、10%Pd/C(50%水加湿、2.0 g)を添加した。混合物を脱気し、水素ガスで3回パージした。混合物をH2雰囲気下、室温(rt)で16時間撹拌した。固体をセライトのパッドを通して濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾエートを黄色の固体として得た(7.6g、87%)。
LCMS(ES) [M+1]+m/z 212.2.
500 mL容の丸底フラスコに、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾエート(7.5 g、35.51 mmol、1当量)、ヨードベンゼン(8.7 g、42.65 mmol、1.20当量)、1,4−ジオキサン(150 mL)、Cs2CO3(23.2 g、71.20 mmol、2当量)、XantPhos(2.1 g、3.63 mmol、0.10当量)およびPd2(dba)3(1.8 g、1.97 mmol、0.05当量)を入れた。混合物を100℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAc(2 x 100 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサントロレウム(1:2)を使用したシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製して、メチル4,5−ジメトキシ−2−(フェニルアミノ)ベンゾエートを淡黄色の固体として得た(4.55 g、45%)。
LCMS(ES) [M+1]+m/z 288.1.
100 mL容の丸底フラスコにメチル4,5−ジメトキシ−2−(フェニルアミノ)ベンゾエート(4.5 g、15.66 mmol、1当量)、MeOH(40 mL)、水(10 mL)、NaOH(1.3 g、31.32 mmol、2当量)を入れた。溶液を80℃で4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物に水(20 mL)を加え、HCl(1 mol/L)で酸性化した(pH約4)。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧乾燥して、4,5−ジメトキシ−2−(フェニルアミノ)安息香酸を 淡黄色の固体として得た(3.58 g、84%)。
LCMS(ES) [M+1]+m/z 274.2.
100 mL容の丸底フラスコに、4,5−ジメトキシ−2−(フェニルアミノ)安息香酸(2.0 g、7.32 mmol、1当量)およびPOCl3(40 mL)の溶液を入れた。溶液を110℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、氷水(50 mL)を加え、10%NaHCO3(水溶液)でpH 7〜8に塩基性化し、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(1.54 g、77%)。
LCMS(ES) [M+1]+m/z 274.1.
11−クロロ−2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H,9H,10H−シクロヘプタ[b]キノロン(中間体4)
9−クロロ−2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン(中間体5)
氷浴にて、5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸(500 mg、2.15 mmol、1当量)の硫酸(10 mL)溶液に、HNO3(5 mL)を滴下した。溶液を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷/水(20 mL)に注いだ。固体を濾過により集め、3−アミノ−5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸を淡黄色の固体として得た(260mg、44%)。
LCMS(ES) [M−1]−m/z 275.0.
EtOH(25 mL)および水(25 mL)中の5−ブロモ−6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−カルボン酸(2.6 g、9.39 mmol、1当量)に、NH4Cl(1.49 g、28.17 mmol、3当量)およびFe(ダスト)(2.63 g、46.95 mmol、5当量)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を2.0N NaOH(水溶液)でpH約10に塩基性化した。沈殿物を濾過した。フィルターケーキをMeOH/H2O(V/V=1/1、2 x 50 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDMF(20 mL)に再溶解し、ろ過し、逆相分取HPLC(Prep−C18、20−45μM 、120 g、Tianjin Bonna−Agela Technologies;グラジェント溶出:7分間で水中MeCN0%から5%、4分間で100%MeCNから100%MeCN(両溶媒に0.05%FAを含む)により、3−アミノ−5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸を淡黄色の固体として得た(1.0 g、43%)。
LCMS(ES) [M−1]−m/z 245.0.
3−アミノ−5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸(1.0 g、4.05 mmol、1当量)のPOCl3(30 mL)溶液に、シクロペンタノン(680 mg、8.10 mmol、2当量))を添加した。溶液を90℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物にCH2Cl2(25 mL)を加え、混合物を氷/水(100 mL)にゆっくりと滴下した。次いで、混合物を2.0N NaOH(水溶液)でpH=10に塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1/2)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−ブロモ−9−クロロ−2−メトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジンを淡黄色の固体として得た(700 mg、55%)。
LCMS(ES) [M+1]+m/z 315.1.
3−ブロモ−9−クロロ−2−メトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン(700 mg、2.23 mmol、1当量)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1,3−2−ジオキサボロラン(1.24 g、6.69 mmol、3当量)の乾燥THF(15 mL)中の溶液へ、−78℃にてN2雰囲気下nBuLi(2.7 mL、2.5 M(ヘキサン中)、6.69 mmol、3当量)を滴下した。溶液を−78℃で1時間撹拌した後、H2O(2 mL)、H2O2(30%水溶液、2 mL)でクエンチした。混合物を室温でさらに1時間撹拌した。溶液に飽和Na2SO3水溶液(30 mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。粗製の混合物をEtOAc(5×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(2/1)を使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し、9−クロロ−2−メトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−3−オールを淡黄色の固体として得た(301 mg、54%)。
LCMS(ES) [M+1]+m/z 251.2.
9−クロロ−2−メトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−3−オール(301 mg、3.99 mmol、1.2当量)のMeCN(10 mL)溶液にK2CO3(490 mg g、3.02 mmol、3当量)およびMeI(256 mg、1.8 mmol、1.50当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(2:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、204mg(65%)の標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ES) [M+1]+m/z 265.0.
9−クロロ−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−オール(中間体1−b)
2L容の4口丸底フラスコに9−クロロ−6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノロン(中間体1)(31.6 g、0.12 mol、1当量)、CH2Cl2(1.0L)、続いてAlCl3(47.88 g、0.36 mol 3当量)を入れた。溶液を40℃で16時間撹拌した。この反応を同じ規模で4回繰り返した。反応混合物を合せ、氷/水(2.0L)で処理し、NaOH水溶液(1.0N)でpH 7〜8に塩基性化した。混合物を合わせ、精製せずに次の工程で直接使用した。
上記の混合物に、CH2Cl2(2.0L)、Boc2O(314 g、1.44 mol、3当量)および4−ジメチルアミノピリジン(6.1 g、0.05 mol、0.10当量)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。有機層を分離した。水層をCH2Cl2/MeOH(V/V=10/1、3.0L)の混合溶液で3回逆抽出した。すべての有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5:1から1:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル9−クロロ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル炭酸塩(48 g、20%)、LCMS(ES)[M + 1]+m/z 350.1を白色の固体として;およびtert−ブチル9−クロロ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン−7−イルカーボネート(50 g、21%)LCMS(ES) [M+1]+m/z 350.1を白色の固体として得た。
CH2Cl2(500 mL)中のtert−ブチル9−クロロ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イルカーボネート(48.0 g、0.14 mol、1当量)の室温の溶液に1,4−ジオキサン(175 mL)の飽和HCl溶液を滴下した。溶液を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した後、残留物をEtOAc(2×200mL)でトリチュレートして、標題化合物を明褐色の固体として得た(25.26g、74%)。
LCMS(ES) [M+1]+m/z 250.0.
9−クロロ−6−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−7−オール(中間体1−a)
9−クロロ−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル−トリフルオロメタンスルホネート
(中間体6)
9−クロロ−3−シクロプロピル−2−メトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン(中間体7)
9−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノロン(中間体8)
2−({9−クロロ−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル}オキシ)エタン−1−オール(中間体9)
LCMS(ES) [M+1]+m/zm/z 294.2.
6,7−ジメトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン ホルメート
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−アミン;ビス(ギ酸)
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−メチルピペリジン−4−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}ピペリジン−4−アミン;ビス(ギ酸)
マイクロ波反応バイアル中の1,4−ジオキサン(6 ml)中の中間体1(320 mg、1.2 mmol)の混合物を、Arガスで5分間パージした。混合物に、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(320 mg、1.6 mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、96 mg)、続いてtBuONa(468 mg、4.85 mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターに115℃で45分間かけた。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、10%MeOH/CH2Cl2で3回抽出した。有機層を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、溶離液として0−10%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−({6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体として得た(390 mg、77%)。
白色の固体(190 mg、0.44 mmol)としてtert−ブチル4−({6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートのCH2Cl2(5mL)中の室温の溶液にトリフルオロ酢酸(TFA、2 mL)を加えた。混合物を45℃で30分間撹拌した。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物をDMFに再溶解し、逆相分取HPLC(Prep−C18、5 μM XBridgeカラム、19×150 mm、Waters;6分間で水中11% MeCNから水中39%のMeCNへのグラジエント溶出(両溶媒に0.1%のFAを含む)により、標題の化合物を灰白色の固体として得た(120.8、75%)。LCMS(ES) [M−2FA+1]+m/z 328.2.
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}ピペリジン−3−アミン・2HCl
1,4−ジオキサン(4 mL)中の中間体1(300 mg;1.14 mmol;1当量)の室温の溶液に、tert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(341.75 mg;1.71 mmol;1.50当量)およびクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、45.44 mg)、続いてtBuONa(218.65 mg;2.28 mmol;2当量)を加えた。混合物をN2下で5分間パージし、125℃で25分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、MeCNで希釈し、不溶性成分を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(Waters XSelect CSH C18カラム、水中の5%MeCNから水中の95%MeCNへの13分間のグラジエント溶出(両溶媒は0.1%HClを含む))により、tert−ブチル(R)−3−((6,7−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートをHCl塩の形態で溶解灰白色の固体として得た。
CH2Cl2(2 mL)中のtert−ブチル(R)−3−((6,7−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートHCl塩の上記の溶液にTFA(2 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(Waters XSelect CSH C18カラム、水中5%MeCNから水中40%MeCNへの13分間のグラジエント溶出、両溶媒は0.1%HClを含む))により、標題化合物を白色の固体として得た(344 mg、75%)。LCMS(ES) [M−2HCl+1]+m/z 328.3.
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−メチルピペリジン−3−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−エチルピペリジン−4−アミン・2HCl
N−[(アゼチジン−3−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アゼチジン−3−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(オキサン−4−イル)ピペリジン−4−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(オキソラン−3−イル)ピペリジン−4−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−アミン 塩酸塩
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−エチルアゼチジン−3−アミン・2HCl
6,7−ジメトキシ−N−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;ビス(ギ酸)
N−{2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H,9H,10H−シクロヘプタ[b]キノリン−11−イル}−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−アミン;ビス(ギ酸)
6,7−ジメトキシ−N−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]メチル}−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン・2HCl
6,7−ジメトキシ−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン・2HCl
3−クロロ−2−[4−({6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オール・2HCl
1−ベンジル−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}ピペリジン−4−アミン・2HCl
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アゼパン−3−アミン・2HCl
2−[(7−メトキシ−9−{[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル)オキシ]エタン−1−オール・2HCl
CH2Cl2(3 mL)およびDMF(1.5 mL)中の中間体9(354 mg;1.21 mmol;1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.0 mL)の溶液に、N2雰囲気の氷浴下でtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(272.46mg;1.81mmol;1.50当量)を加えた。混合物を氷浴で室温まで温め、室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄した。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物を、溶離液として0−30%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ}−9−クロロ−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリンを白色の固体としてを得た(360 mg、73%)。LCMS(ES) [M+1]+m/z 408.8.
10 mLのマイクロ波反応バイアル中の、1,4−ジオキサン(2 ml)中の6−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ}−9−クロロ−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン(90 mg、0.22 mmol)の混合物をArガスで5分間パージした。混合物に、1−メチル−4−ピペリジン(52 mg、0.46 mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、18 mg;0.023 mol;0.10当量)、続いてtBuONa(99 mg、0.88mmol、4.0当量)を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターに120℃で30分間かけた。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。減圧下で有機溶媒を除去した後、溶離液として0−100%EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、N−(6−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ}−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル)−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−アミンを白色の固体として得た(75mg、66%)。LCMS(ES) [M+1]−m/z 513.8.
N−(6−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ}−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル)−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−アミン(75 mg、0.15 mmol)のCH2Cl2(0.5 mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.5 mL、1.0N THF溶液)および水(0.4 mL)を加えた。混合物を50℃で25分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの混合物を水で処理し、25%iPrOH/クロロホルムで3回抽出した。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物をDMSOに再溶解し、ろ過し、逆相分取HPLC(Waters XSelect CSH C18カラム、水中0%MeCNから水中20%MeCNへの20分間のグラジェント溶出(両溶媒に0.1%のHClを含む))により、標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ES) [M−2HCl+1]−m/z 400.2
N−{6−シクロプロピル−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−アミン・2HCl
1−シクロペンチル−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}ピペリジン−4−アミン・2HCl
(4R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アゼパン−4−アミン・2HCl
(4R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−メチルアゼパン−4−アミン・2HCl
N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−アミン・2HCl
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−メチルアゼパン−3−アミン・2HCl
N−[2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−9−イル]−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−アミン(ビスギ酸塩)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ10.53(br,1H),7.54(s,1H),7.20(br,1H),4.63−4.43(m,1H),4.15(s,3H),3.97(s,3H),3.60−3.32(m,3H),3.19−3.08(m,6H),2.27−2.03(m,6H),1.32(d,J=7.2 Hz,6H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 371.2.
(3R)−N−[2,3−ジメトキシ−6H,7H,8Hシクロペンタ [b]1,5 ナフチリジン−9−イル]ピペリジン−3−アミン・HCl
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6) δ14.62(br,1H),9.50(br,2H),7.57(br,1H),4.15(s,3H),4.07(s,3H),3.48−3.14(m,8H),2.80−2.74(m,1H),2.28−2.20(m,2H),2.17−2.02(m,1H),2.00−1.83(m,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 329.2.
(3R)−N−[2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−9−イル]−1−メチルピペリジン−3−アミン・HCl
(3R)−N−[2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−9−イル]アゼパン−3−アミン・HCl
(4R)−N−[2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−9−イル]アゼパン−4−アミン・HCl
(3R,5S)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5−メチルピペリジン−3−アミン
1H NMR(400 MHz,クロロホルム−d) δ7.40-7.28(m,5H),5.11(s,2H),4.4,5−3.98(m,4H),3.61−3.41(m,1H),2.39−2.16(m,2H),1.76−1.61(m,1H),1.43(s,12H),0.90(d,J=6.6 Hz,3H). MS(ES):(M+Na)+=371.3.
6,7−ジメトキシ−N−{2−[(プロパン−2−イル)アミノ]エチル}−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン
(3R)−N−[2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−9−イル]−1−メチルアゼパン−3−アミン・HCl
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ7.40(s,1H),5.08−5.00(m,1H),4.22(s,3H),4.06(s,3H),3.89−3.68(m,2H),3.60−3.52(m,3H),3.40−3.33(m,1H),3.32−3.21(m,2H),3.03−2.98(m,3H),2.47−2.30(m,4H),2.25−1.70(m,4H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 357.5.
(4R)−N−{2,3−ジメトキシ−6H,7H,8H−シクロペンタ[b]1,5−ナフチリジン−9−イル}−1−メチルアゼパン−4−アミン・HCl
1H NMR(300 MHz,メタンol−d4) δ7.38(s,1H),4.19(d,J=2.8 Hz,3H),4.06(s,3H),3.67−3.55(m,3H),3.51−3.32(m,3H),3.32−3.12(m,3H),2.97(d,J=2.5 Hz,3H),2.51−2.27(m,5H),2.19−1.94(m,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 357.2.
(3R)−N−[6,7−ジ(2H3)メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル]ピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 269.4,271.8.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 433.8.
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ9.33(s,2H),8.17(d,J=8 Hz,1H),7.96(s,1H),7.21(s,1H),4.60-4.53(m,1H),3.40-3.29(m,1H),3.27−3.05(m,5H),2.74(s,1H),2.14(p,J=7.5 Hz,2H),2.01(d,J=10.2 Hz,1H),1.97−1.84(m,2H),1.79(d,J=13.3 Hz,1H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 334.02.
(3R)−N−[6,7−ジ(2H3)エトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル]ピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 291.5,293.8.
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ9.50(s,2H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.28(s,1H),4.63−4.54(m,1H),4.26(q,J=6.9 Hz,2H),4.13(q,J=6.9 Hz,2H),3.41−3.32(m,1H),3.32(s,1H),3.21(d,J=12.6 Hz,1H),3.10(dt,J=19.5,7.7 Hz,3H),2.72(d,J=10.9 Hz,1H),2.13(p,J=7.5 Hz,2H),2.04−1.76(m,4H),1.38(dt,J=12.8,6.9 Hz,6H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 356.1.
(3R)−N−{6−エトキシ−7−メトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}ピペリジン−3−アミン
1 H NMR(400 MHz,クロロホルム−d) δ7.38-7.33(m,2H),4.25(q,J=7.0 Hz,2H),4.03(s,3H),3.15(dt,J=18.4,7.6 Hz,4H),2.22(p,J=7.6 Hz,2H),1.55(t,J=7.0 Hz,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 277.5.
1H NMR(400 MHz,クロロホルム−d) δ7.32(s,1H),6.96(s,1H),4.23(q,J=7.0 Hz,3H),3.98(s,3H),3.91−3.75(m,2H),3.56−3.49(m,1H),3.37−3.29(m,1H),3.27−3.20(m,1H),3.1,4−2.99(m,4H),2.16(p,J=7.5 Hz,2H),2.02−1.95(m,1H),1.53(t,J=7.0 Hz,4H),1.43(d,J=20.8 Hz,9H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 442.0.
1 H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ9.51(s,2H),8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.30(s,1H),4.62(s,1H),4.16(s,2H),4.01(s,3H),3.30-3.03(m,7H),2.76(s,1H),2.17(s,2H),2.09−1.76(m,4H),1.43(s,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 341.9.
(3S,5R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5−メチルピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 442.3.
LCMS(ES) [M−2HCl+1]+m/z 342.2.
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):10.0−9.50(br,1H),7.66(s,1H),7.19(s,1H),6.70(br,1H),4.29−4.29(m,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.33−3.30(m,1H),3.22−3.19(m,2H),3.08−3.06(m,1H),3.03−2.94(m,3H),2.41−2.28(m,1H),2.1,4−2.01(m,4H),1.53−1.41(m,1H),0.89(m,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 342.2.
(3R,5R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5−メチルピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 276.1.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 290.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 234.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 390.1.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 305.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 205.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 432.3.
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6) δ7.28(s,1H),7.14(s,1H),5.84−5.64(m,1H),3.86(d,J=7.1 Hz,7H),3.03−2.93(m,2H),2.90-2.71(m,5H),2.46(s,1H),2.20(dd,J=11.8,8.3 Hz,1H),2.02(p,J=7.4 Hz,2H),1.75(d,J=12.6 Hz,2H),1.39−1.19(m,1H),0.79(d,J=6.3 Hz,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 342.2.
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5,5−ジフルオロピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 327.3.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 227.3.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 454.1.
LCMS(ES) [M−HCl+1]+m/z 364.4.
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5,5−ジフルオロピペリジン−3−アミン:1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):8.18(br,1H),7.44(s,1H),7.15(s,1H) ,6.03−6.00(br,1H),4.03−3.97(m,1H),3.90(s,1H),3.86(s,1H),3.1,4−2.96(m ,4H),2.91−2.83(m,2H),2.79−2.73(m,1H),2.58−2.51(m,1H),2.41−2.21(m,1H),2.18−2.15(m,1),2.12−2.09(m,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 364.2.
(3S)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5,5−ジフルオロピペリジン−3−アミン:1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):8.25−8.20(br,1H),7.42(s,1H),7.15(s,1H),5.93−5.87(br,1H),4.01−3.98(m,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.18−2.96(m,4H),2.90−2.80(m,2H),2.78−2.73(m,1H),2.69−2.58(m,1H),2.43−2.27(m,1H),2.22−2.12(m,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 364.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 436.3.
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6,ppm):14.20(br,1H),10.15(br,1H),9.75(br,1H),8.43(s,1H),7.71(s,1H),7.29(s,1H),5.48(d,J=52.8 Hz,1H),4.08(d,J=2.7Hz,3H),3.95(s,6H),3.74−3.63(m,1H),3.52−3.20(m,3H),3.18−3.11(m,2H),2.63−2.55(m,1H),2.32−2.08(m,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 346.1.
(3R,5S)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5−フルオロピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 250.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 252.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 210.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 235.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 209.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 436.3.
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6,ppm):14.16(br,1H),9.57(br,2H),7.75(d,d,J=9.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.24(s,1H),5.1,4−4.96(m,1H),4.68−4.62(m,1H),3.95(s,6H),3.69−3.62(m,1H),3.53−3.48(m,1H),3.30−3.03(m,6H),2.60−2.55(m,1H),2.24−2.10(m,3H). LCMS(ES) [M+1]+m/z 346.1.
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5,5−ジメチルピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 204.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 245.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 219.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 446.3.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 356.2.
(3R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5,5−ジメチルピペリジン−3−アミン:
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6) δ8.27(d,J=2.7 Hz,2H),7.47(s,1H),7.26−7.08(m,1H),5.98(d,J=12.9 Hz,1H),4.11(d,J=21.8 Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.26−3.10(m,2H),3.02(dt,J=14.7,7.1 Hz,1H),2.96−2.82(m,2H),2.73(s,1H),2.59(s,1H),2.43(s,1H),2.05(p,J=7.3 Hz,2H),1.76(d,J=12.5 Hz,1H),1.49(t,J=12.2 Hz,1H),1.08(s,3H),0.95(d,J=1.6 Hz,3H).
LCMS(ES) [M−2HCOOH+1]+m/z 356.2
(3S)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5,5−ジメチルピペリジン−3−アミン:
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6) δ7.43(s,1H),7.11(s,1H),5.63(d,J=9.7 Hz,1H),3.90(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.21−2.92(m,3H),2.84(t,J=7.7 Hz,2H),2.50(s,1H),2.38(t,J=11.2 Hz,1H),2.27(d,J=12.3 Hz,1H),2.03(p,J=7.3 Hz,2H),1.71(d,J=12.8 Hz,1H),1.40(t,J=12.1 Hz,1H),1.04(s,3H),0.89(s,3H).
LCMS(ES) [M+1]+m/z 356.3.
(3R,5R)−N−{6,7−ジメトキシ−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−5−フルオロピペリジン−3−アミン
LCMS(ES) [M+1]+m/z 236.1.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 238.1.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 210.2.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 235.1.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 209.1.
LCMS(ES) [M+1]+m/z 436.3.
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ8.27(s,2H),7.46(s,1H),7.19(s,1H),6.01(d,J=10.2 Hz,1H),4.97−4.81(m,1H),4.16−4.07(m,1H),3.90−3.86(m,6H),3.19−2.99(m,4H),2.91−2.86(m,2H),2.79−2.60(m,2H),2.27−2.21(m,1H),2.15−1.80(m,3H),1.25−1.20(m,1H).
LCMS(ES) [M+1]+m/z 346.3.
実施例1
G9a酵素活性アッセイの決定
化合物によるビオチン化ヒストンH3ペプチドのメチル修飾を検出するためG9a AlphaLISAアッセイを用いた。これらの修飾は、G9a酵素のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性によって行われる。このアッセイは、615 nmでの化学発光シグナルの読み取りからなり;このシグナルは、680 nmでのレーザー励起によって生成され、ドナービーズとアクセプタービーズの間で反応性の一重項酸素が移動する。ドナービーズは、ストレプトアビジンとコンジュゲートしており、ペプチド上のビオチンに結合する。アクセプタービーズは、ペプチド上の特定のG9aメチルマークを認識する抗体とコンジュゲートしている。ペプチド上にメチルマークがある場合、アクセプタービーズがペプチドに結合する。結合すると、アクセプタービーズはドナービーズに近接(<200nm)し、ドナービーズが励起されると、酸素の移動が起こり、強力なシグナルが生成される。メチルマークがない場合、ビーズ間の相互作用は生じず、シグナルはバックグラウンドレベルになる。
安全性薬理学的プロファイリング
特定の化合物を、受容体、酵素および輸送体のパネルに対する安全性の薬理学的プロファイリングにおいてスクリーニングした。各化合物を10μM にて、アドレナリン受容体α1A、ムスカリン受容体M2、ミュー(μ)オピエート(OP3)およびセロトニン5HT2A受容体などの各種Gタンパク質共役受容体(GPCR)を発現する細胞膜へのリガンド結合について評価(二重)した。例えば、Michel et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 98(3):883;Buckley et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35(4):469;Wang et al., FEBS Lett. 1994, 338:217;およびSaucier et al., J. Neurochem. 1997, 68:1998 参照。アセチルコリンエステラーゼの阻害は、ヒト組換えアセチルコリンエステラーゼを発現する細胞において分光光度法で測定した。Nadarajah, J. Anal. Toxicol. 1992, 16:192を参照。ノルエピネフリン輸送体阻害は、ノルエピネフリン輸送体を発現する細胞の膜で測定した。Galli et al., J. Exp. Biol. 1995, 198(Pt 10):2197を参照。参照化合物を、すべてのアッセイで陽性対照として使用した。具体的には、プラゾシン、4−DAMP((1,1−ジメチル−4−ジフェニルアセトキシピペリジニウムヨージド)、DAMGO(Tyr−D−Ala−Gly−N−Me−Phe−Gly−オール)およびケタンセリンを、それぞれアドレナリンα1A、ムスカリンM2、μオピエートおよび5HT2A受容体結合アッセイに用いた。フィゾスチグミンはアセチルコリンエステラーゼアッセイで使用し、デシプラミンはノルエピネフリン輸送体アッセイで使用した。特定の化合物についての阻害率を以下のTable CおよびDに示す。
胎児ヘモグロビン誘導アッセイ
健康な成人ドナーから得られた凍結保存骨髄CD34+造血細胞をすべての試験に使用した。二つのフェーズからなる21日間のex vivo無血清培養システムを利用した。培養フェーズI(培養1〜7日目)では、CD34+細胞を、StemPro−34完全培地(l−グルタミン、pen−strepおよびStemPro−34栄養素サプリメント)(Invitrogen、Carlsbad、CA)を含む培地(50 ng/mL SCF(HumanZyme、Chicago、IL)、50 ng/mL FLT3−Ligand(HumanZyme)および10 ng/mL IL−3(HumanZyme)を添加)に入れた。培養の最初のフェーズ(0〜7日目)では、CD34+細胞は赤芽球を含む前駆細胞集団に分化する。7日目の後、細胞を、以下:StemPro−34完全培地、4 U/mL EPO、3μM ミフェプリストン(Sigma Aldrich、ミズーリ州セントルイス)、10μg/mLインスリン(Sigma Aldrich)、3U/mLヘパリン(Sigma Aldrich)および0.8 mg/mLホロトランスフェリン(Sigma Aldrich)からなる、エリスロポエチン(EPO;Stemcell)補充培地に移した(フェーズ2;培養7〜21日)。化合物をフェーズ2;7〜21日に加え、胎児ヘモグロビン産生をテストする(Blood。2015 Jul 30;126(5):665-72を参照)。
2%HPMC中の本開示の化合物(例えば化合物1)に、脱イオン水中の1%Tween80(MSAでpH2.2に調整)を少なくとも20 mg/mLとなるまで添加する。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示の化合物20 mgを50 mgの無水クエン酸および100 mLの0.9%NaCl(水溶液)と混合する。混合物は、吸入投与に適したネブライザなどの吸入送達ユニットに組み込まれる。
医薬用局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示の化合物100 mgを、1.75 gのヒドロキシプロピルセルロース、10 mLのプロピレングリコール、10 mLのミリスチン酸イソプロピルおよび100 mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、ゲル混合物は、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込まれる。
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に開示の化合物100 mgを、精製水100 mL中の0.9 g のNaClと混合し、0.2ミクロンフィルターを使用して濾過する。次いで、等張液は、点眼投与に適した点眼容器などの眼科用送達ユニットに組み込まれる。
医薬用鼻スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示の化合物10 gを0.05 Mリン酸緩衝液(pH 4.4)30 mLと混合する。溶液は、適用ごとに100μLのスプレーを供給するよう設計された点鼻器に入れる。
Claims (279)
- 式(I):
AはCHまたはNであり;
R3Aは、
(a)ヘテロシクリル;
(b)ヘテロシクリルアルキル;
(c)スピロヘテロシクロアミノ(場合により、アルキル、アリール(場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される1個以上のRDで置換されていてもよい)およびアルコキシカルボニルから独立に選択される1個以上のRBで置換されていてもよい);
(d)シクロアルキルアルキル(場合により、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される1個以上のRCで置換されていてもよい);
(e)ヘテロアラルキル(場合により、アルキルで置換されていてもよい);
(f)アルキル(場合により、アルキルアミノで置換されていてもよい);または
(g)水素であり;
ここで、(a)および(b)のヘテロシクリル環は、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により(i)少なくとも1つのハロゲンと少なくとも1つのヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、アルキルスルホニル、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)およびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から独立して選択される1個以上のREで置換されていてもよく;
R3Bは、水素、アルキル、または−(C=O)NH2であり;
環Bは
mおよびnは独立して1、2、3または4であり、m+nの合計は2、3、4または5であり;
XはCR4AR4B、NR4CまたはOであり:
R4A、R4B、R4Cは独立して、水素またはアルキルであり;
各R5は独立してアルキルであり;および
vは0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCHである、請求項1に記載の化合物。
- AがNである、請求項1に記載の化合物。
- R3Bが水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R3Bがアルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R3Bが−(C=O)NH2である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- XがCR4AR4Bである、請求項7に記載の化合物。
- R4AおよびR4Bがそれぞれ水素である、請求項8に記載の化合物。
- R4AおよびR4Bがそれぞれアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R4AおよびR4Bの一方が水素であり、R4AおよびR4Bのもう一方がアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項10または11に記載の化合物。
- XがOである、請求項7に記載の化合物。
- XがNR4Cである、請求項7に記載の化合物。
- R4Cが水素である、請求項14に記載の化合物。
- R4Cがアルキルである、請求項14に記載の化合物。
- R4Cがメチルである、請求項16に記載の化合物。
- mが1であり、nが1である、請求項7〜17のいずれかに記載の化合物。
- mが2であり、nが1である、請求項7〜17のいずれかに記載の化合物。
- mが1であり、nが2である、請求項7〜17のいずれかに記載の化合物。
- mが2であり、nが2である、請求項7〜17のいずれかに記載の化合物。
- mが3であり、nが2である、請求項7〜17のいずれかに記載の化合物。
- mが2であり、nが3である、請求項7〜17のいずれかに記載の化合物。
- R1がアルコキシ(場合により、重水素である1個以上のRAで置換されている)であり、R2が、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル(場合により1個以上のヒドキシで置換されていてもよい)、シクロアルコキシ、シアノアルコキシ、アルコキシ(場合により、重水素、ヒドロキシ、アルコキシまたは(ヒドロキシ)アルコキシから独立して選択される1個以上のRAで置換されていてもよい)、ハロアルコキシまたはアミノスルホニル(場合により1個以上のアルキルで置換されていてもよい)から独立して選択される、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- R1が、場合により1個以上の重水素で置換されているメトキシである、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3である、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれメトキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−OCD3である、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がハロアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がハロアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2が−OCH2F、−OCHF2または−OCF3である、請求項31または32に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2が、アルコキシである1個以上のRAで置換されたアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2が、アルコキシである1個以上のRAで置換されたアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2が1個のRAで置換されたアルコキシである、請求項34または35に記載の化合物。
- R2が2個のRAで置換されたアルコキシである、請求項34または35に記載の化合物。
- R2が3個のRAで置換されたアルコキシである、請求項34または35に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がヒドロキシアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がヒドロキシアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2が、ヒドロキシであるRAでモノ置換されたアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2が、ヒドロキシであるRAでモノ置換されたアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2が、(ヒドロキシ)アルコキシであるRAでモノ置換されたアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2が、(ヒドロキシ)アルコキシであるRAでモノ置換されたアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がハロゲンである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がハロゲンである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2がフルオロである、請求項49または50に記載の化合物。
- R2がクロロである、請求項49または50に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がシアノである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がシアノである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2がエチルである、請求項55または56に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2が水素である、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2が水素である、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がハロアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がハロアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2が−CF3である、請求項60または61に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がアリールオキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がアリールオキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2がフェノキシである、請求項62または63に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がヘテロアリールオキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がヘテロアリールオキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がシアノアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がシアノアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がシクロアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がシクロアルコキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2がシクロプロポキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシである、請求項72または73に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がシクロアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がシクロアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2がシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項75または76に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がヒドロキシでモノ置換されたシクロアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2が、ヒドロキシでモノ置換されたシクロアルキルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がアミノスルホニルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がアミノスルホニルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がアルキルでモノ置換されたアミノスルホニルである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がアルキルでモノ置換されたアミノスルホニルである請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R2がメチルでモノ置換されたアミノスルホニルである、請求項83または84に記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R2がヒドロキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3であり、R2がヒドロキシである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル基を形成する、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- R3Aがヘテロアラルキル(場合によりアルキルで置換されている)である、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが非置換ヘテロアラルキルである、請求項90に記載の化合物。
- R3Aが、アルキルで置換されたヘテロアラルキルである、請求項90に記載の化合物。
- R3Aがシクロアルキルアルキルである(場合により、アミノまたはアルキルアミノから独立して選択される1個以上のRCで置換されていてもよい)、請求項1〜90のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが非置換シクロアルキルアルキルである、請求項95に記載の化合物。
- R3Aが、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される1個以上のRCで置換されているシクロアルキルアルキルである、請求項95に記載の化合物。
- R3Aがスピロヘテロシクロアミノ(場合により、アルキル、アリール(場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される1個以上のRDで置換されていてもよい)およびアルコキシカルボニルから独立して選択される1個以上のRBで置換されていてもよい)である、請求項1−89のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが非置換スピロヘテロシクロアミノである、請求項100に記載の化合物。
- R3Aが、アルキルおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される1個以上のRBで置換されているスピロヘテロシクロアミノである、請求項100に記載の化合物。
- R3Aが、アリール(場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される1個以上のRDで置換されていてもよい)である1個以上のRBで置換されているスピロヘテロシクロアミノである、請求項101に記載の化合物。
- R3Aが、場合により、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により(i)少なくとも1つのハロゲンと少なくとも1つのヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、アルキルスルホニル、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRHで置換されていてもよい)およびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される1以上のRIで置換されていてもよい)から独立して選択される1以上のREで置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが非置換ヘテロシクリルである、請求項107に記載の化合物。
- R3Aが、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびシクロアルキルアルキルから独立して選択される1個以上のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項108に記載の化合物。
- R3Aが、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびシクロアルキルアルキルから独立して選択される1個または2個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項110に記載の化合物。
- R3Aが、独立してアルキル(場合により、(i)少なくとも1つのハロゲンおよび少なくとも1つのヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)である1個以上のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項108に記載の化合物。
- R3Aが、独立して非置換アルキルである1、2、3または4個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項113に記載の化合物。
- R3Aが、少なくとも1つのハロゲンおよび少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアルキルである1個または2個のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項113に記載の化合物。
- R3Aが、独立してアルコキシで置換されたアルキルである1個または2個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項113に記載の化合物。
- R3Aが、ハロゲンおよびアルキルスルホニルから独立して選択される1個または2個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項107に記載の化合物。
- R3Aが、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)である1個以上のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項107に記載の化合物。
- R3Aが、非置換アルキルカルボニルである1個以上のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項122に記載の化合物。
- R3Aが、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されたアルキルカルボニルである1個以上のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項122に記載の化合物。
- R3Aが、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、シアノおよびアルキルから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)である1個以上のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項107の化合物。
- R3Aが、非置換ヘテロアリールである1個以上のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項127に記載の化合物。
- R3Aが非置換ヘテロアリールである1個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項128に記載の化合物。
- R3Aがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、アゼパニルまたは1,4−オキシアゼパニルであり、REが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル 、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項128〜129のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、ハロゲン、アルキルおよびシアノから独立して選択される1個以上のRFで置換されたヘテロアリールである1個以上のREで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項127に記載の化合物。
- R3Aが、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される1個または2個のRFで置換された1個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項132に記載の化合物。
- R3Aが、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された1個以上のRGで置換されていてもよい)である1個以上のREで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項107の化合物。
- R3Aが、非置換ヘテロアラルキルである1個以上のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項135に記載の化合物。
- R3Aが、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個または2個のRGで置換されていてもよい)である1個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項135に記載の化合物。
- R3Aが、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)である1個以上のREで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項107に記載の化合物。
- R3Aが非置換ヘテロシクリルである1個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項138に記載の化合物。
- R3Aが、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されたヘテロシクリルである1個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項139に記載の化合物。
- R3Aが、アリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)である1個以上のREで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項107に記載の化合物。
- R3Aが非置換アリールである1個以上のREで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項142に記載の化合物。
- R3Aが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されたアリールである1個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項142に記載の化合物。
- R3Aが、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシアノから独立して選択される1個以上のRIで置換されたアリールである1個のREで置換されたヘテロシクリルである、請求項145に記載の化合物。
- R3Aが、場合により、以下の、
ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、アルキルスルホニル、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)およびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)
から独立して選択される1個以上のREで置換されていてもよい、ヘテロシクリルアルキルである、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物。 - R3Aが非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項148に記載の化合物。
- R3Aがアゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、アゼパニルメチルまたは1,4−オキシアゼパニルメチルである、請求項149〜150のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)およびヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)から独立して選択される1個以上のREで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項148に記載の化合物。
- R3Aが、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)およびヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)から独立して選択される1個以上のREで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項153に記載の化合物。
- R3Aが、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、アリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から独立して選択される1個以上のREで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項148に記載の化合物。
- R3Aが、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール(場合により、ハロゲンから独立して選択される1個または2個のRFで置換されていてもよい)、アリール(場合により、ハロゲンから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から独立して選択される1個または2個のREで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項148または155のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、ハロゲンおよびアルキルスルホニルから独立して選択される、1個以上のREで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項148に記載の化合物。
- R3Aが、場合によりアルキルアミノで置換されているアルキルである、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物。
- R3Aがメチルまたはイソプロピルである、請求項160に記載の化合物。
- R3Aがアルキルアミノで置換されたアルキルである、請求項160に記載の化合物。
- R3Aが、アルキルアミノで置換された、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルである、請求項160または162に記載の化合物。
- R3Bが水素である、請求項161〜164のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが水素である、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物。
- 構造式(Ia):
(式中、
AはCHまたはNであり;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立して選択され;および
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。 - 構造式(Ib):
(式中、
AはCHまたはNであり;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立して選択され;および
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。 - 構造式(Ic):
(式中、
AはCHまたはNであり;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立して選択され;および
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。 - 構造式(Id):
(式中、
AはCHまたはNであり;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立して選択され;および
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。 - 構造式(Ie):
(式中、
AはCHまたはNであり;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立して選択され;および
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。 - 構造式(If):
(式中、
AはCHまたはNであり;
R1およびR2は、−OCH3および−OCD3から独立して選択され;および
RE1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(例えば、−(C=O)NH2または−(C=O)N(Me)2)、シクロアルキルアルキル、アルキル(場合により、(i)少なくとも1個のハロゲンおよび少なくとも1個のヒドロキシまたは(ii)アルコキシで置換されていてもよい)、アルキルカルボニル(場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRFで置換されていてもよい)、ヘテロアラルキル(場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRGで置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRHで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびアリール(場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されていてもよい)から選択される)。 - R1が−OCH3である、請求項167〜172のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3である、請求項167〜172のいずれかに記載の化合物。
- R2が−OCH3である、請求項167〜174のいずれかに記載の化合物。
- R2が−OCD3である、請求項167〜174のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−OCH3である、請求項167〜173のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−OCD3である、請求項167〜172または176のいずれかに記載の化合物。
- RE1が水素である、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1がヒドロキシアルキルまたはシアノアルキルである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1がアルキルスルホニルである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1がアルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1がシクロアルキルである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項186に記載の化合物。
- RE1がシクロアルキルアルキルまたはアラルキルである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1がアルキル(場合によりC1〜C3アルコキシで置換されている)である、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1が非置換C1〜C3アルキルである、請求項167〜181または189のいずれかに記載の化合物。
- RE1が、メトキシまたはエトキシで置換されたC1〜C3アルキルである、請求項167〜181または189のいずれかに記載の化合物。
- RE1が、場合によりヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されたアルキルカルボニルである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1が、場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上のRFで置換されたヘテロアリールである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1が、場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個または2個のRFで置換された5〜6員ヘテロアリールである、請求項193に記載の化合物。
- RE1が非置換の5〜6員ヘテロアリールである、請求項193または194に記載の化合物。
- RE1が、場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上のRHで置換されたヘテロシクリルである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1が、場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個または2個のRHで置換された4〜6員ヘテロシクリルである、請求項196に記載の化合物。
- RE1が非置換の4〜6員ヘテロシクリルである、請求項196または197に記載の化合物。
- RE1が、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上のRIで置換されたアリールである、請求項167〜181のいずれかに記載の化合物。
- RE1が、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される1個または2個のRIで置換されたフェニルである、請求項199に記載の化合物。
- RE1が非置換フェニルである、請求項199または200に記載の化合物。
- R1が−OCH3である、請求項202または203に記載の化合物。
- R1が−OCD3である、請求項202または203に記載の化合物。
- R2が−OCH3である、請求項202〜205のいずれかに記載の化合物。
- R2が−OCD3である、請求項202〜205のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−OCH3である、請求項202〜204のいずれかにの化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−OCD3である、請求項202、203または207の化合物。
- tが1である、請求項202〜211のいずれかに記載の化合物。
- tが2である、請求項202〜211のいずれかにの化合物。
- 各REが独立してハロゲンである、請求項202〜213のいずれかに記載の化合物。
- 各REがフルオロである、請求項202〜214のいずれかに記載の化合物。
- 各REが独立してC1〜C3アルキルである、請求項202〜213のいずれかに記載の化合物。
- 各REがメチルまたは各REがエチルである、請求項202〜213または216のいずれかに記載の化合物。
- 各REが独立してC1〜C3アルコキシである、請求項202〜213のいずれかに記載の化合物。
- 各REがメトキシまたは各REがエトキシである、請求項202〜213または218のいずれかに記載の化合物。
- tが0である、請求項202〜211のいずれかに記載の化合物。
- AがCHである、請求項167〜220のいずれかに記載の化合物。
- AがNである、請求項167〜220のいずれかに記載の化合物。
- R1がC1−C3アルコキシ(場合により重水素で置換されている)である、請求項223に記載の化合物。
- R1が非置換C1−C3アルコキシである、請求項223または224に記載の化合物。
- R1が−OCH3である、請求項223〜225のいずれかに記載の化合物。
- R1が−OCD3である、請求項223〜224のいずれかに記載の化合物。
- R2がC1−C3アルコキシ(場合により重水素で置換されている)である、請求項223〜227のいずれかに記載の化合物。
- R2が非置換C1−C3アルコキシである、請求項223〜228のいずれかに記載の化合物。
- R2が−OCH3である、請求項223〜229のいずれかに記載の化合物。
- R2が−OCD3である、請求項223〜228のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−OCH3である、請求項223に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−OCD3である、請求項223に記載の化合物。
- R3Aが1または2個の窒素を含む場合により置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項223〜233のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが1個の窒素を含む場合により置換された単環式5〜7員ヘテロシクリルである、請求項223〜234のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが2個の窒素を含む場合により置換された単環式5〜7員ヘテロシクリルである、請求項223〜234のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、C1−C3アルキル(場合により、C1−C3アルコキシで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(C1−6アルキル)カルボニルおよび(C1−C6アルキル)スルホニルから独立して選択される以下のグループの1個以上で置換されている、請求項223〜236のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、C3−6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(C1−6アルキル)カルボニルおよび(C1−C6アルキル)スルホニルから選択される1個の置換基で置換されている、請求項223〜237のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、C1−C3アルキル(場合により、C1−C3アルコキシで置換されていてもよい)から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、請求項223〜237のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、請求項239に記載の化合物。
- R3Aが、メトキシまたはエトキシで置換されたC1−C3アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、請求項239に記載の化合物。
- R3Aが、置換ピロリジニル、置換ピペリジニルおよび置換アゼパニルから選択される、請求項223〜241のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが非置換である、請求項223〜236のいずれかに記載の化合物。
- R3Aが、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニルおよび非置換アゼパニルから選択される、請求項223〜236または243のいずれかに記載の化合物。
- 化合物が、Table 1およびTable 2に示される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- G9aを阻害する方法であって、G9aを含む細胞を、治療有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりG9aの活性を阻害することを含む方法。
- 細胞が癌細胞である、請求項248に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項247に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヘモグロビン症を改善および/または治療する方法。
- ヘモグロビン症が鎌状赤血球症である、請求項250に記載の方法。
- ヘモグロビン症がベータサラセミアである、請求項250に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項247に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を改善および/または治療する方法であって、癌が以下から選択される方法:
結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ芽球性白血病(ALL)。急性骨髄性白血病(AML);副腎皮質癌、カポジ肉腫(軟部組織肉腫);エイズ関連リンパ腫(リンパ腫);原発性CNSリンパ腫;肛門がん;消化管カルチノイド腫瘍;星細胞腫;非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍;皮膚の基底細胞癌;胆管がん;膀胱がん;骨がん(ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む);脳腫瘍;乳がん;気管支腫瘍−バーキットリンパ腫;心臓腫瘍;胚性腫瘍(脳腫瘍);胚細胞腫瘍(脳腫瘍);原発性CNSリンパ腫;子宮頸癌;胆管癌;脊索腫;慢性リンパ性白血病(CLL);慢性骨髄性白血病(CML);慢性骨髄増殖性腫瘍;頭蓋咽頭腫(脳がん);皮膚T細胞リンパ腫;非浸潤性乳管がん(DCIS);子宮内膜がん(子宮がん);上衣腫(脳腫瘍);食道がん;骨芽細胞腫;ユーイング肉腫(骨がん);頭蓋外胚細胞腫瘍;性腺外胚細胞腫瘍;眼がん;眼内黒色腫;網膜芽細胞腫;卵管がん;骨の線維性組織球腫;胆嚢がん;胃(胃)胃腸間質腫瘍(GIST)(軟部肉腫);CNS胚細胞腫瘍(脳腫瘍);頭蓋外胚細胞腫瘍;性腺外胚細胞腫瘍;卵巣胚細胞腫瘍;精巣腫瘍;妊娠性絨毛性疾患;有毛細胞白血病;頭頸部がん;肝細胞(肝臓)がん;組織球症、ランゲルハンス細胞;ホジキンリンパ腫;下咽頭がん(頭頸部がん);眼内黒色腫;膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍;腎臓(腎細胞)がん;ランゲルハンス細胞組織球症;喉頭がん(頭頸部がん);白血病;口唇がんおよび口腔がん(頭頸部がん);肺がん(非小細胞および小細胞);リンパ腫;男性の乳がん;黒色腫;メルケル細胞がん(皮膚がん);中皮腫、悪性中皮腫;原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん(頭頸部がん)、NUT遺伝子が関与する正中線癌;口のがん(頭頸部がん);複数の内分泌腫瘍の症候群;多発性骨髄腫/血漿細胞腫瘍;菌状息肉腫(リンパ腫);骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍;鼻腔および副鼻腔がん(頭頸部がん);上咽頭がん(頭頸部がん);上咽頭がん−神経芽腫;非ホジキンリンパ腫;口腔がん;口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん(頭頸部がん);卵巣がん;膵臓がん;乳頭腫症;傍神経節腫;副鼻腔がんおよび鼻腔がん(頭頸部がん)、副甲状腺がん;陰茎がん;咽頭がん(頭頸部がん);褐色細胞腫;下垂体腫瘍;胸膜肺芽腫;原発性CNSリンパ腫;原発性腹膜がん;前立腺がん;直腸がん;横紋筋肉腫(軟部肉腫);唾液腺がん(頭頸部がん);唾液腺腫瘍;血管腫瘍(軟部肉腫);子宮肉腫;セザリー症候群(リンパ腫);小腸がん;扁平上皮がん;皮膚ガン;原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん(頭頸部がん)、皮膚T細胞リンパ腫;喉のがん(頭頸部がん);上咽頭がん;中咽頭がん;下咽頭がん;胸腺腫および胸腺がん;甲状腺癌;尿道がん;膣がん;血管腫瘍(軟組織肉腫);外陰がん;骨髄異形成症候群(MDS);およびウィルムス腫瘍。 - 癌が以下:骨髄異形成症候群(MDS);急性骨髄性白血病(AML);卵巣がん;結腸がん;および非小細胞肺がん(NSCLC)から選択される、請求項253に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項247に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症性疾患を改善および/または治療する方法であって、自己免疫疾患または炎症性疾患が以下から選択される方法:関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮水疱性障害、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群および血管炎。
- 自己免疫疾患または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変および移植片対宿主病から選択される、請求項255に記載の方法。
- GLPを含む細胞を、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩と接触させ、それによってGLPの活性を阻害することを含む、GLPの活性を阻害する方法。
- β−グロビンの産生障害を特徴とする細胞を、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによって胎児ヘモグロビン(HbF)タンパク質レベルを増加させることを含む、胎児ヘモグロビン(HbF)タンパク質レベルを増大させる方法。
- ヘモグロビンSの変異を有することを特徴とする細胞を、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりヘモグロビンS分子の重合を阻害することを含む、ヘモグロビンS分子の重合を阻害する方法。
- 胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるG9a活性を阻害する方法。
- 胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるGLP活性を阻害する方法。
- 胎児ヘモグロビンで治療可能な疾患に罹患している対象に、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項247に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- β−グロビンの産生障害を特徴とする対象に、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項247に記載の医薬組成物を投与することを含む、β−グロビンの産生障害を特徴とする疾患の治療方法。
- 疾患がベータサラセミアである、請求項263に記載の方法。
- 重合したヘモグロビンS分子の濃度増加を特徴とする疾患に罹患している対象に、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、重合したヘモグロビンS分子の濃度増加を特徴とする疾患の治療方法。
- 疾患が鎌状赤血球症である、請求項265に記載の方法。
- G9aを含む細胞におけるG9aの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- GLPを含む細胞におけるGLPの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- β−グロビンの産生障害を特徴とする細胞における胎児ヘモグロビン(HbF)タンパク質レベルを増加させるための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヘモグロビンS変異を有することを特徴とする細胞におけるヘモグロビンS分子の重合を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 胎児ヘモグロビンにより治療可能な疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 胎児ヘモグロビンにより治療可能な疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- β−グロビンの産生障害を特徴とする疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 疾患がベータサラセミアである、請求項273に記載の使用。
- 重合したヘモグロビンS分子の濃度増加を特徴とする疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 疾患が鎌状赤血球症である、請求項275に記載の使用。
- ヘモグロビン症を改善または治療するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜246のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヘモグロビン症が鎌状赤血球症である、請求項277に記載の使用。
- ヘモグロビン症がベータサラセミアである、請求項277に記載の使用。
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