CN101006064B - 制备厄贝沙坦及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

制备厄贝沙坦及其中间体的方法。厄贝沙坦具有式(I)的结构。

Description

制备厄贝沙坦及其中间体的方法
相关申请
按照Title 35§119(e)的规定，本申请要求于2004年8月23日提交的第60/603,606号美国临时申请的优先权，该申请全文引入本文以供参考。
发明领域
本发明涉及制备厄贝沙坦及其中间体的方法。厄贝沙坦是血管紧张肽II受体的拮抗剂，并且可用于治疗血管紧张肽II相关病症。
发明背景
厄贝沙坦是有效的长效血管紧张肽II受体拮抗剂，尤其可用于治疗心血管疾病例如高血压和心力衰竭。厄贝沙坦具有下列结构：
Figure G200580028657820070228D000011
并且由Bernhart等人描述在U.S.专利5,270,317中，该申请全文引入本文以供参考。
发明概述
如权利要求书中所述，本申请涉及制备厄贝沙坦及其中间体的各种不同方法。
本发明的一个方面提供了制备用于合成厄贝沙坦的式II化合物或其可药用盐的方法，
Figure G200580028657820070228D000012
包括将式IVa化合物和式IVb化合物以及任选式IVc化合物的混合物
Figure G200580028657820070228D000021
与式V化合物或其可药用盐在碱和还原剂存在下，以及任选在相转移催化剂存在下反应
Figure G200580028657820070228D000022
任选将式II化合物转化成可药用盐。
本发明的另一个方面提供了由式II化合物制备式I化合物(厄贝沙坦)或其可药用盐的方法。
Figure G200580028657820070228D000023
本发明的另一个方面提供了制备基本上纯形式的式II化合物的方法，
所述方法包括：
(a)用至少一种选自甲基叔丁基醚和异丙醇的溶剂将粗制的式II化合物结晶，以获得晶体形式的式II化合物；
(b)将得自步骤(a)的晶体形式的式II化合物用至少一种选自甲基叔丁基醚和异丙醇的溶剂洗涤晶体形式的式II化合物，以获得基本上纯形式的式II化合物；和
(c)循环利用得自步骤(b)的洗涤溶剂，以在下一批中在步骤(a)中将粗制的式II化合物结晶。
发明详述
缩写
HPLC：高压液相色谱法
MTBAC：氯化甲基三正丁基铵
MTBE：甲基叔丁基醚
IPA：异丙醇
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
定义
术语“烷基”或“烷”是指含有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链烷烃(烃)基团。示例性“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。术语“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷烃(烃)基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
术语“相转移催化剂”是指能够提高位于不同相(不可混溶液相或固相与液相)中的化学物质之间的反应的速度的少量化学物质，其通过把一种反应物，通常是阴离子反应物沿着界面提取到另一个相内，从而反应可以进行来提高反应速度的。这些催化剂包括季铵或鏻盐(例如四烷基铵盐，其中烷基可相同或不同)，或络合无机阳离子的物质(例如冠醚或其它穴状配体)。虽然发生了阴离子交换，但是没有消耗催化剂阳离子。
本发明化合物可以形成盐，这也在本发明范围内。在本文中，应当理解，除非另有说明，当提及式I-V化合物时，包括其盐。本文所用术语“盐”是指用无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，当化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且也包括在本文所用术语“盐”的范围内。可药用(即非毒性生理可接受的)盐是优选的，虽然其它盐也是有用的，例如用于可在制备期间使用的分离或纯化步骤。化合物的盐可以例如这样制得：将这些化合物与一定量例如等当量的酸或碱在介质中反应，所述介质是例如其中盐发生沉淀的介质或水介质，然后进行冷冻干燥。
本发明化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(例如2-羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐(例如3-苯基丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如用硫酸形成的盐)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐例如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
本发明化合物还可以与各种有机和无机碱形成盐。示例性碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱是例如苄星、二环己基胺、哈胺(与N，N-二(脱氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂是例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
本文还包括本发明化合物的前药和溶剂化物。本文所用术语“前药”是指这样的化合物或其盐和/或溶剂化物，在对个体给药后，其通过代谢或化学过程而发生化学转化，生成式I-V化合物。式I-V化合物的溶剂化物包括例如水合物。
式I-V化合物及其盐可以以其互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这样的互变异构体形式都作为本发明的一部分而包括在本文内。
本发明化合物的所有立体异构体(例如由于在不同取代基上的不对称碳而存在的立体异构体)，包括对映体形式和非对映体形式包括在本发明范围内。本发明化合物的单独立体异构体可以例如基本上不含其它异构体(例如具有特定活性的纯或基本上纯的旋光异构体)，或者可以是混合物，例如作为外消旋体，或与所有其它或其它选择的立体异构体。本发明化合物手性中心可以是如通过IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。外消旋形式可以通过物理方法来拆分，例如分步结晶，非对映体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱法的分离。单独的旋光异构体可以通过任何合适的方法而由外消旋体获得，所述方法包括但不限于常规方法，例如与旋光性酸形成盐，然后结晶。
混合物形式或者纯或基本上纯形式的本发明化合物的所有构型异构体也包括在内。本发明化合物的定义包括顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体，以及环状烃或杂环的顺式和反式异构体。
在说明书中，可以选择基团和取代基来提供稳定的部分和化合物。
制备方法
制备式I和II化合物的方法描绘在下列反应方案中。溶剂、温度、压力和其它反应条件可容易地由本领域技术人员选择。原料是商购获得的或者可通过本领域技术人员容易地制得。
式I化合物(厄贝沙坦)可根据反应方案1制得。可使用溴化试剂例如Br2或NBS，在有机溶剂例如CCl4、CHCl3或CH2Cl2中，任选在UV光或催化量的过氧化苯甲酰存在下将化合物1溴化，以生成单溴化产物IVa和二溴化产物IVb的混合物。如果使用较大过量的溴，也有可能生成三溴化产物IVc。通过将NaBrO3或H2O2与HBr在水中反应，可以在原位生成Br2。通过在碱例如NaH存在下，以及在还原剂例如亚磷酸二烷基酯(例如亚磷酸二乙酯)存在下用化合物V或其可药用盐处理，可将化合物IVa和IVb以及任选IVc的混合物单烷基化，以获得式II化合物。当使用碱水溶液例如KOH水溶液或NaOH水溶液时，处理还原剂例如亚磷酸二烷基酯(例如亚磷酸二乙酯)以外，还可以使用相转移催化剂例如氯化四烷基铵。再此，还原剂将二溴化化合物IVb(或三溴化化合物IVc)选择性地还原成单溴化化合物IVa，而化合物IVa被烷基化成以提供所需单烷基化产物。该方法可适用于化合物IVa、IVb以任何比例的混合物，即IVa∶IVb的比例可以为1％∶99％-99％∶1％。此外，该方法还在任何量的化合物IVc存在下进行。最后，可将化合物II与叠氮化物试剂例如NaN3反应，以获得式I化合物。
反应方案1
Figure G200580028657820070228D000061
通过下列实施例来更充分地显示本发明的特征和优点，提供这些实施例仅是为了举例说明，而不应当理解为以任何方式限制本发明。
实施例
HPLC条件：
柱：Alltima C18(Alltech 88050)15.0cm长×4.6mm内直径和5微米粒径；
柱温：40℃；
溶剂A：缓冲溶液A1.1g庚磺酸在1升水中的溶液，并且调节pH至2.5；
溶剂B：甲醇
流速：1.2mL/分钟；
梯度洗脱条件：
时间      ％A％    ％B
0分钟     50       50
35分钟    15       85
检测器：240nm；
注射体积：10μL。
除非另有说明，在下列实施例中使用上述HPLC条件。
实施例1
制备式IVa和IVb化合物：
Figure G200580028657820070228D000071
在氮气下向夹套的1,000mL三颈烧瓶中加入4，-甲基联苯-2-甲腈(化合物1，100.0g)和CH2CI2(500mL)。在具有磁搅拌器的500mLErlenmeyer烧瓶中，将溴酸钠(NaBrO3；31.2g)溶解在水(170mL)中。将NaBrO3溶液转移到1,000mL烧瓶中，并且将该反应混合物冷却至约5℃或更低。将HBr水溶液(48％，105.0g)加到1,000mL烧瓶中，把所得反应混合物通过UV灯反应器循环。将该反应混合物在0-20℃保持，继续循环直至通过HPLC证实反应完全。可任选加入另外的溴酸钠和溴化氢。化合物2和化合物3的相对量分别为约80-90％和约10-20％。向该反应混合物中加入焦亚硫酸钠(2.0g在10mL水中)。让该相沉降，把二氯甲烷相用水洗涤，并且不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
实施例2
制备化合物II：
向1L三颈烧瓶中加入化合物V(134.0g)、MTBAC(5.0g)和CH2Cl2(170mL)，并且冷却至-5-5℃。向该1L烧瓶中缓慢地加入KOH水溶液(182.6g在212mL水中)，并且把反应温度保持在≤5℃。将得自实施例1的化合物IVa和化合物IVb的二氯甲烷溶液缓慢地加到该反应混合物中，同时将温度保持在0-10℃。在0-10℃滴加亚磷酸二乙酯(39.66g)。检查该反应混合物的还原反应的完全，并且可加入另外的亚磷酸二乙酯。
让该反应混合物温热至室温(20-30℃)，并且搅拌直至HPLC表明反应完全。加入水(150mL)，分离各相。将有机层用水(230mL)萃取，并且磨光过滤。
将二氯甲烷(含有粗制化合物II)蒸馏，并且用约400mL甲基叔丁基醚(MTBE)(任选地可以使用从下面的洗涤液循环的MTBE)交换。在冷却后，发生了结晶(任选加入晶种)，冷却至25℃以下之后，分离出化合物II的晶体，用MTBE洗涤，并且在60℃以下温度真空干燥。HPLC保留时间：18.126分钟。产率通常为约85-88％。或者，IPA可以用作结晶和洗涤溶剂。
任选地，用于洗涤上面化合物II晶体的溶剂(即MTBE或IPA)可以循环并且用于在下一批中结晶粗制的化合物II。因为洗涤的溶剂含有化合物II以及杂质，所以惊奇地发现，可以回收洗涤的溶剂，并且在下一批中再次用于结晶粗制的式II化合物，没有牺牲其纯度，同时提高了其产率。
实施例3
制备化合物I：
Figure G200580028657820070228D000081
向反应器中加入化合物II(1kg)、三乙胺氯水合物(0.713kg)、叠氮化钠(0.337kg)和N-甲基吡咯烷酮(2.07kg)，在搅拌下将该反应混合物加热至约122℃。如通过HPLC确定反应完全后，把反应混合物冷却至约45℃，加入氢氧化钠水溶液(35％，5.99kg)和水(3.0kg)，把所得混合物在约20℃-约40℃搅拌约0.5小时。弃去水相，将有机相用甲苯(1.73kg)和水(5.0kg)处理，并且在约20-约30℃搅拌约0.5小时。弃去甲苯相，将水相用乙酸乙酯(1.8kg)洗涤，并且用盐酸处理直至pH被调节至约4.8-约5.2。发生了沉淀，并且将所得悬浮液在约20-约25℃搅拌约1小时。收集沉淀，并且用水洗涤3次(1.0kg×3)。将湿润的粗产物使用异丙醇(0.393kg)和水(4.5kg)的混合物重结晶。HPLC保留时间：11.725分钟。化合物I的产率是约87％。

Claims (19)

1.制备式II化合物或其可药用盐的方法，
Figure FSB00000203410900011
包括将式IVa化合物和式IVb化合物以及任选式IVc化合物的混合物
Figure FSB00000203410900012
与式V化合物或其可药用盐在碱和还原剂存在下，以及任选在相转移催化剂存在下反应
Figure FSB00000203410900013
和
任选将式II化合物转化成可药用盐，
其中所述碱水溶液是KOH水溶液、NaOH水溶液或LiOH水溶液，所述还原剂是亚磷酸二烷基酯，所述相转移催化剂是季铵或鏻盐或络合无机阳离子的物质。
2.权利要求1的方法，其中所述式V化合物的可药用盐是盐酸盐。
3.权利要求1的方法，其中至少一种碱水溶液是在所述相转移催化剂存在下使用的。
4.权利要求3的方法，其中所述碱水溶液是KOH水溶液、NaOH水溶液或LiOH水溶液，所述相转移催化剂是氯化四烷基铵，所述还原剂是亚磷酸二烷基酯，并且所述式V化合物的可药用盐是盐酸盐。
5.权利要求4的方法，其中所述氯化四烷基铵是氯化甲基三正丁基铵，并且所述亚磷酸二烷基酯是亚磷酸二乙酯。
6.权利要求1的方法，其中将式II化合物从至少一种选自甲基叔丁基醚和异丙醇的溶剂中结晶。
7.权利要求4的方法，其中将式II化合物从至少一种选自甲基叔丁基醚和异丙醇的溶剂中结晶。
8.权利要求6的方法，其中还包括将式II化合物用至少一种选自甲基叔丁基醚和异丙醇的溶剂洗涤，和循环利用洗涤溶剂，以如权利要求7所述结晶式II化合物。
9.权利要求7的方法，所述方法还包括将式II化合物用至少一种选自甲基叔丁基醚和异丙醇的溶剂洗涤，和循环利用洗涤溶剂，以如权利要求8所述结晶式II化合物。
10.一种制备式I化合物或其可药用盐的方法，其中所述方法包括权利要求1的步骤，还包括将式II化合物转化成式I化合物或其可药用盐，
Figure FSB00000203410900021
11.权利要求10的方法，其中所述式V化合物的可药用盐是盐酸盐。
12.权利要求10的方法，其中至少一种碱水溶液是在所述相转移催化剂存在下使用的。
13.权利要求12的方法，其中所述碱水溶液是KOH水溶液、NaOH水溶液或LiOH水溶液，所述相转移催化剂是氯化四烷基铵，所述还原剂是亚磷酸二烷基酯，并且所述式V化合物的可药用盐是盐酸盐。
14.权利要求13的方法，其中所述氯化四烷基铵是氯化甲基三正丁基铵，并且所述亚磷酸二烷基酯是亚磷酸二乙酯。
15.权利要求10的方法，其中所述转化是通过将式II化合物与叠氮化钠反应来实现的。
16.权利要求15的方法，其中所述式V化合物的可药用盐是盐酸盐。
17.权利要求15的方法，其中至少一种碱水溶液是在所述相转移催化剂存在下使用的。
18.权利要求17的方法，其中所述碱水溶液是KOH水溶液、NaOH水溶液或LiOH水溶液，所述相转移催化剂是氯化四烷基铵，所述还原剂是亚磷酸二烷基酯，并且所述式V化合物的可药用盐是盐酸盐。
19.权利要求18的方法，其中所述氯化四烷基铵是氯化甲基三正丁基铵，并且所述亚磷酸二烷基酯是亚磷酸二乙酯。
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