CN113603634A - 一种阿扎那韦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿扎那韦中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的反应不稳定和不易控制的问题，提供一种一种阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括在催化量的路易斯酸一的催化下，在非水溶性有机溶剂中肼基羧酸叔丁酯和(2R,3S)‑1,2‑环氧‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基丁烷在温度为20℃～40℃的条件下进行开环加成反应，得到相应的反应液；再在上述反应液中加入路易斯酸二进行脱保护处理使N‑Boc基团脱除，得到相应的产物式Ⅴ化合物。本发明能够实现“一步法”合成，减少了繁琐的中间处理过程，工艺过程简单，有效的减少了副反应的产生，实现高转化率和高纯度的效果。

Description

一种阿扎那韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿扎那韦中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
阿扎那韦分子结构由两个片段组成，由N-甲氧基-L-叔亮氨酸(侧链)和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(主链)作为原料制备阿扎那韦构成其主要片段，目前已具有较成熟的工艺。本工艺是主要合成其主链1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(Ⅴ)。结构式Ⅴ如下：
Figure BDA0003200614050000011
现有较成熟的路线以式Ⅰ化合物(肼基羧酸叔丁酯)和式‖化合物((2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷)为原料，在异丙醇为溶剂在回流反应经过开环加成制备出式Ⅲ化合物(氨基酯)；Ⅲ(氨基酯)再经过用溶剂溶解后盐酸水解脱除保护基成盐酸盐式Ⅵ化合物(丁醇盐)，盐酸盐再经过碱游离得到主链式Ⅴ化合物。
Figure BDA0003200614050000021
该方法以Ⅰ(肼基羧酸叔丁酯)和‖((2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷)开环加成制备出Ⅲ(氨基酯)的反应在回流高温下进行，原料式‖化合物在高温条件下不稳定，易分解开环形成新杂质；且中间体式Ⅲ化合物(氨基酯)不溶于水，需溶于溶剂后再用盐酸水解，水解盐酸且过量，需蒸除后处理后用碱游离，步骤相对复杂，且盐酸属于强酸在蒸馏过程中对设备要求较高，且长时间蒸馏高温条件下可能破坏物料稳定性。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种阿扎那韦中间体的制备方法，解决的问题是如何实现反应易于控制，且产物收率高。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在催化量的路易斯酸一的催化下，在非水溶性有机溶剂中使式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷在温度为20℃～40℃的条件下进行开环加成反应，得到相应的反应液；
Figure BDA0003200614050000031
B、再在上述反应液中加入路易斯酸二进行脱保护处理使N-Boc基团脱除，得到相应的产物式Ⅴ化合物；
Figure BDA0003200614050000032
本发明在不改变起始原料的基础上，通过对反应体系进行改进，采用催化量的路易斯酸一进行催化，同时，对溶剂进行大量的改进研究使反应在非水溶性有机溶剂中进行，能够有效解决原料的空间位阻对反应的影响，实现反应在较低温度20℃～40℃即可达到开环加成形成相应的中间体，使采用催化量的路易斯酸一，也能够有效的保证原料的稳定性，不会造成氨基上的Boc保护基的脱除，也不会使反应温度过高而造成式Ⅱ化合物分解而生成其它副产物杂质；同时，采用本发明的催化反应体系，反应结束后，只需直接向反应液中加入脱除量的路易斯酸二进行脱保护处理除去N-乙氧羰基(即N-Boc基团)，相当于能够实现“一步法”合成，减少了繁琐的中间处理过程，也避免采用现有的酸碱条件下进行脱保护和中和处理，有效的减少了副反应的产生，实现高转化率和高纯度的效果。上述路易斯酸一和路易斯酸二仅是为了更清楚的描述，并不用于限制它们之间的区别，也就是上述的路易斯酸一和路易斯酸二可以是各自独立的选自相应的路易斯酸，并独立的作为催化量的催化剂使用和作为脱保护处理的试剂来脱除Boc基团。综上可知，本发明反应较为温和，且操作简单，便于控制，很大程度上降低了反应过程中的危险性；且本方法相当于能够实现“一步法”合成，减少了繁琐的操作中物料的损耗及高温对物料的破坏，具有副反应少，转化率高，可达到90％以上，产物纯度达到98.5％以上。
在上述阿扎那韦中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述非水溶性有机溶剂选自卤代烷烃类溶剂和乙酸乙酯中的一种或几种。能够使反应更温和的进行，采用路易斯酸一和非水溶性有机溶剂的反应体系，能够使反应在较低的温度下完成，避免因温度过高而导致原料分解的缺陷，更有利于保证原料的转化率和减少副产物的形成，提高产物的收率和纯度质量要求；同时，由于本催化反应体系中会形成小分子的盐，通过采用非水溶性有机溶剂，更有利于后续处理除去体系中的盐成分，可通过加水除去即可，更有利于操作。作为进一步的优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的一种或几种。
在上述阿扎那韦中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述路易斯酸一选自溴化锌、氯化锌、氯化亚锡和三氯化铝中的一种或几种。能够有效的实现催化开环加成反应的进行，且对原料的结构体系友好，不易造成结构破坏而产生杂质的问题，更有利于工业化生产。最好，这里采用溴化锌，作为无机盐来说，具有很好的水溶性，在后续处理中可有效的通过水洗除去，更进一步的减少杂质的产生，提高产物的纯度，还可将锌盐进行回收，实现综合的利用。对于这里更优的方案是采用卤代烷烃类溶剂作为溶剂，催化量的溴化锌进行催化，以卤代烷烃类溶剂和溴化锌催化反应体系，能够更好的实现反应的高效转化，避免副产物的产生。
在上述阿扎那韦中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述路易斯酸一与式Ⅱ化合物的质量比为2～5：100。通过很少量的路易斯酸一进行催化，以实现开环加成的反应过程，又能够更有效的避免路易斯酸一过量造成浪费和导致原料分解而产生副产物的优点。
在上述阿扎那韦中间体的制备方法中，作为优选，步骤B中所述路易斯酸二选自溴化锌、氯化锌、氯化亚锡和三氯化铝中的一种或几种。能够有效的实现对保护基的脱除，且只需直接在反应液中进行添加即可实现对Boc基团的有效脱除，避免了中间体的处理过程，大大的简化了操作。作为进一步的优选，所述路易斯酸二采用溴化锌。
在上述阿扎那韦中间体的制备方法中，对于该过程中的路易斯酸二添加能够有效脱除Boc基团的量即可。作为优选，步骤B中所述路易斯酸二与步骤A中式Ⅱ化合物的摩尔比为1～1.5：1。进一步的优选，所述脱保护处理的温度30℃～40℃。
在上述阿扎那韦中间体的制备方法中，作为优选，步骤B中所述脱保护处理结束后，还包括加入水进行处理。在反应结束后，加水进行处理，目的在于能够有效去除反应过程中形成的无机盐，而产物留在有机相中，更好的除去杂质，有利于提高产物的纯度和质量要求。在加水进行搅拌、静置、分层，收集有机相后，进行蒸馏除去有机溶剂后，再加入烷烃类溶剂进行纯化处理，得到最终的纯化后的产物。这里的烷烃类溶剂选自正己烷、石油醚等溶剂。
在上述阿扎那韦中间体的制备方法中，作为优选，所述式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的摩尔比为1.05～1.1：1。
本发明的阿扎那韦中间体的制备方法，可通过以下化学反应方程式表示：
Figure BDA0003200614050000061
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
采用本发明的催化反应体系，只需直接向反应液中加入脱除量的路易斯酸二进行脱保护处理除去N-乙氧羰基(即N-Boc基团)，相当于能够实现“一步法”合成，减少了繁琐的中间处理过程，工艺过程简单，有效的减少了副反应的产生，实现高转化率和高纯度的效果，具有反应条件温和且转化率高的优点，转化率可达到90％以上，且产物纯度达到98.5％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
室温条件下，向洁净的反应器中加入150ml的二氯甲烷，加入式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯50g(0.167mol)和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷40g(0.152mol)，然后，再加入催化量溴化锌1.2g(0.0053mol)作为催化剂，缓慢升温至25～30℃进行加成反应16～20小时，反应完全后，开始缓慢降温至20℃，再加入溴化锌36g(0.16mol)，然后，再升温至30～40℃反应，保温12小时,结束后，再直接向反应液中加入100ml进行水洗2次，静置、分层，收集有机相，进行蒸馏除去二氯甲烷溶剂，加入200ml正己烷缓慢降温至0～5℃并保持在此温度下搅拌充分析晶1-2小时，过滤得湿品，控制温度在40℃～50℃烘干，得到固体产物阿扎那韦主链中间体式Ⅴ化合物(1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷)52.2g(0.144mol),HPLC纯度为99.85％。
实施例2
室温条件下，向洁净的反应器中加入150ml的二氯甲烷，加入式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯50g(0.167mol)和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷40g(0.152mol)，然后，再加入催化量溴化锌1.6g(0.007mol)作为催化剂，缓慢升温至25～30℃进行加成反应16～20小时，反应完全后，开始缓慢降温至20℃，再加入溴化锌34g(0.152mol)，然后，再升温至30～40℃反应，保温12小时,结束后，再直接向反应液中加入100ml进行水洗2次，静置、分层，收集有机相，进行蒸馏除去二氯甲烷溶剂，加入200ml正己烷缓慢降温至0～5℃并保持在此温度下搅拌充分析晶1-2小时，过滤得湿品，控制温度在40～50℃烘干，得到固体产物阿扎那韦主链中间体式Ⅴ化合物(1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷)48.2g(0.133mol),HPLC纯度为99.6％。
实施例3
室温条件下，向洁净的反应器中加入150ml的二氯甲烷，加入式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯50g(0.167mol)和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷40g(0.152mol)，然后，再加入催化量溴化锌2.0g(0.009mol)作为催化剂，缓慢升温至25～30℃进行加成反应16～20小时，反应完全后，开始缓慢降温至20℃，再加入溴化锌51.3g(0.228mol)，然后，再升温至30～40℃反应，保温12小时,结束后，再直接向反应液中加入100ml进行水洗2次，静置、分层，收集有机相，进行蒸馏除去二氯甲烷溶剂，加入200ml正己烷缓慢降温至0～5℃并保持在此温度下搅拌充分析晶1-2小时，过滤得湿品，控制温度在40～50℃烘干，得到固体产物阿扎那韦主链中间体式Ⅴ化合物(1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷)51.4g(0.142mol),HPLC纯度为99.25％。
实施例4
室温条件下，向洁净的反应器中加入150ml的氯仿，加入式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯47.9g(0.160mol)和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷40g(0.152mol)，然后，再加入催化量溴化锌1.2g(0.0053mol)作为催化剂，缓慢升温至30℃进行加成反应16小时，反应完全后，开始缓慢降温至20℃，再加入溴化锌45g(0.20mol)，然后，再升温至35℃反应，保温11小时,结束后，再直接向反应液中加入120ml水进行水洗2次，静置、分层，收集有机相，进行蒸馏除去氯仿溶剂，加入200ml石油醚缓慢降温至0～5℃并保持在此温度下搅拌充分析晶2小时，过滤得固体湿品，控制温度在40～50℃烘干，得到固体产物阿扎那韦主链中间体式Ⅴ化合物(1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷)51.6g(0.142mol),HPLC纯度为99.74％。
实施例5
室温条件下，向洁净的反应器中加入150ml的乙酸乙酯，加入式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯47.9g(0.160mol)和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷40g(0.152mol)，然后，再加入催化量溴化锌1.2g(0.0053mol)作为催化剂，缓慢升温至30℃进行加成反应16小时，反应完全后，开始缓慢降温至20℃，再加入溴化锌45g(0.20mol)，然后，再升温至25℃反应，保温12小时,结束后，再直接向反应液中加入120ml水进行水洗洗涤2次，静置、分层，收集有机相，进行蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，再加入200ml正已烷缓慢降温至0～5℃并保持在此温度下搅拌充分析晶1.5小时，过滤得固体湿品，控制温度在40～50℃烘干，得到固体产物阿扎那韦主链中间体式Ⅴ化合物(1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷)50.8g(0.14mol),HPLC纯度为99.68％。
实施例6
室温条件下，向洁净的反应器中加入150ml的二氯甲烷，加入式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯47.9g(0.160mol)和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷40g(0.152mol)，然后，再加入催化量的氯化亚锡0.8g(0.004mol)作为催化剂，缓慢升温至35℃进行加成反应18小时，反应完全后，开始缓慢降温至20℃，再加入溴化锌41g(0.18mol)，然后，再升温至25℃反应，保温12小时进行脱保护除去Boc基团,结束后，再直接向反应液中加入120ml水进行水洗洗涤2次，静置、分层，收集有机相，进行蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，再加入200ml正已烷缓慢降温至0～5℃并保持在此温度下搅拌充分析晶2.0小时，过滤得固体湿品，控制温度在40～50℃烘干，得到固体产物阿扎那韦主链中间体式Ⅴ化合物(1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷)50.3g(0.38mol),HPLC纯度为99.52％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (8)

1.一种阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在催化量的路易斯酸一的催化下，在非水溶性有机溶剂中使式Ⅰ化合物肼基羧酸叔丁酯和式Ⅱ化合物(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷在温度为20℃～40℃的条件下进行开环加成反应，得到相应的反应液；
Figure FDA0003200614040000011
B、再在上述反应液中加入路易斯酸二进行脱保护处理使N-Boc基团脱除，得到相应的产物式Ⅴ化合物；
Figure FDA0003200614040000012
2.根据权利要求1所述阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述非水溶性有机溶剂选自卤代烷烃类溶剂和乙酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述路易斯酸一选自溴化锌、氯化锌、氯化亚锡和三氯化铝中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述路易斯酸一与式Ⅱ化合物的质量比为2.0～5.0：100。
6.根据权利要求1-4任意一项所述阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述路易斯酸二选自溴化锌、氯化锌、氯化亚锡和三氯化铝中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述路易斯酸二与步骤A中式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0～1.5：1。
8.根据权利要求1-4任意一项所述阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述脱保护处理结束后，还包括加入水进行处理。
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