FI67541C - Foerfarande foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)pyridin och syraadditionssalter daerav genom hydrogenolys av motsvarande bensylidenacetal - Google Patents

Description

I. Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU s nr Λ Λ W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 67541 C ^45| raton Iti ayΙΥ.η. tty U Γ1 1935 ^ ^ (51) K».lk.3/lirt.CI.^ C 07 D 213/65 SUOM I — FI N LAN D (21) PKwrttIhakomus — Pstentsnsöknlng 781329 (22) Hakwnlspilvt — Ansftknlngsdsg 28.0*4.78 ^ ^ (23) AlkupUvt—Glltiglratsdag 28.0*4.78 (41) Tulhit Julkiseksi — BIMt offontllg 03.11.78

Patenttl· ja rekisterihallitus NihtMksijanon „ kuuLjullokun pvm.- , . «.

Patent- och registerstjrrelsen AnsOksn utlsgd och utl-skrlften pubikerad 31 · 1 2.0*4 (32)(33)(31) Pyydettr etuoikeus —Begird prlorltet 02.05.77 06.03.78 USA (US) 79281*4 , 883690 (71) Pfizer Inc., 235 East *42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Susumu Nakanishi, Niantic, Connecticut, USA(US) (7**) Oy Koi ster Ab (5*4) Menetelmä 2-hydroks imetyy 1 i-3-hydroksi-6-(1-hydroksi-2-t-butyyl i-aminoetyy1i)pyridiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi vastaavan bentsy.l i deen iasetaa 1 i n hydrogenolyys i 11 ä - Förfarande för framstälining av 2-hydroximety1-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butyl -aminoety1)pyridin och syraadditionssa1ter därav genom hydrogenolys av motsvarande bensylidenacetal Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää tunnetun keuhkoputkia laajentavan lääkeaineen 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi- 6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiinin ja sen happo-additiosuolojen valmistamiseksi bentsylideeni-asetaali-2-fenyy-li-6-( l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-*4H-pyridoZ.3 ,2-47-1 ,3-dioksiinin hydrogenolyysin avulla. Edullinen happoadditiosuola on asetaatti.

US-patenttijulkaisussa 3 9*48 919 , julkaistu huhtikuun 6 päivänä 1976, selostetaan 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(1-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiinin (tunnetaan yleisesti nimellä pirbuteroli, kaava IV) valmistusta seuraavien reaktio-sarjojen mukaisesti:

- TT

2 67541 6 m iS-ai-'-CHj 6 ^J@-di-"ai2 »^@-0^ 2 IA H2NC(CH3) 3 IIA H2NC(ai3) 3 IIIA H2NC(CII3) 3

Toi. 'λΌ°1, lB Nv HB ΙΙΪΒ "^\ H+ / \ n ,10Ύδ) ^ iv

Edellä esitetyssä kaaviossa kukin R ja R' on fenyyli tai metyyli; ja Z on -CHOH-CH2~NH-C(CHg)3.

Reaktiosarja IA —> IB —> IV tuottaa hyvin saannoin laadultaan hyvää lopputuotetta (IV), mutta on teloudellisesti epäedullinen edellyttäen bentsyylibromidin, suhteellisen kalliin aineen käyttöä reagenssina valmistettaessa bentsyylieetteriä (IA). Bents-yyliryhmän poistaminen hydrogenolyysillä (IB yhdisteeksi IV) eliminoi hyvin värilliset epäpuhtaudet.

Reaktiosarja IIIA —>IIIB —»IV on taloudelliselta kannalta vähemmän mielenkiintoinen kuin sarja IIA —>IIB —>IV johtuen suhteellisen suurista kustannuksista, joita reagoivan aineen IIIA valmistaminen vaatii. Sarjassa IIA —>IIB —?IV ei esiinny näitä epäkohtia. Kuitenkin erityisesti suurmittakaavaisessa työskentelyssä, samoin kuin kahden muunkin sarjan yhteydessä, lopputuotteessa (IV) esiintyy värillisiä epäpuhtauksia. Näitä epäpuhtauksia muodostuu valmistettaessa välituotteita IB, IIB ja IIIB ja, ellei niitä poisteta ennen mainittujen yhdisteiden muuttamista yhdisteeksi IV, ne häiritsevät tuotteen IV eristämistä ja puhdistusta.

3 67541

Alifaattisten hydroksyyliryhmien suojaamista muuttamalla ne bentsylideeniasetaaleiksi on sovellettu laajalti käytännössä sokeri- ja glyseridikemian puitteissa. Bentsylideeniryhmä voidaan poistaa hydrogenoimalla katalyyttisesti käyttämällä palladium-puuhiili-katalyyttiä (Peat ym., J. Chem. Soc., 1088, 1938) tai hydrolysoimalla epäorgaanisella hapolla.

Fodor ym., Synthesis, 464-472 (1972), selostavat bentsyli-deeniryhmän käyttöä 2-metyyli-5-hydroksi-6-hydroksimetyyli-pyri-diinin ja 2,6-bis-hydroksimetyyli-3-hydroksipyridiinin (välituotteita syntetisoitaessa karpyriinihappoa sitä lähellä olevia pyri-diinejä) hydroksyyliryhmien suojaryhmänä. Bentsylideeniasetaali- 2-fenyyli-6-(11-tetrahydropyranyylioksidodekan-l-yyli)-4H-pyri-do/3,2-d7-l,3-dioksiinin katalyyttinen hydraus alhaista painetta ja platinaoksidia käyttäen ei poistanut bentsylideeniryhmää, vaan ainoastaan hydrasi olefiiniryhmän.

US-patenttijulkaisussa 4 011 231, julkaistu maaliskuun 8 päivänä 1977, selostetaan korkealaatuisen pirbuteroli-dihydro-kloridin valmistusta menetelmällä, jossa maleiinihapon annetaan reagoida 2-fenyyli-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-4H-py-rido^.3 , 2-d7-l, 3-dioksiinin kanssa, jolloin saadaan valmistetuksi sen maleaattisuolaa, minkä jälkeen seuraa dioksiinin hydrolysoin-ti ylimäärin käytettävällä kloorivetyhapolla. Näin valmistetun dihydrokloridisuolan muuttaminen esimerkiksi asetaatiksi yksinkertaisen vaihtoreaktion avulla ei ole käytännöllinen ratkaisu.

Tämän keksinnön menetelmä on muunnos sarjan IIA - 113 -IV reaktioista (US-patenttijulkaisu 3 948 919) ja sillä saadaan pirbuterolin suurmittakaavaisessa valmistuksessa tuotetta puhtaampana ja paremmalla saannolla kuin ennestään tunnetulla menetelmällä. Uuden menetelmän taloudellisuus on parempi kuin US-patent-tijulkaisun 3 948 919 esittämä menetelmä. Menetelmään sisältyy bentsylideeniasetaali-2-fenyyli-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliamino-etyyli)-4H-pyrido/L3,2-sJ, 3-dioksiinin IIB hydrogenolyysi pir-buteroliksi.

Tämä menetelmä tarjoaa yllättäen edullisen, taloudellisen, suoran ja teollisesti käyttökelpoisen tavan valmistaa pirbuterolin asetaattisuolaa, tai muita happoadditiosuoloja, erityisesti suoloja, jotka eivät ole epäorgaanisten happojen suoloja.

.... ........... li " 67541

Bentsylideeni-suojaryhmän poistaminen hydrolysoimalla yhdisteestä IIA vaatii vahvan hapon, lähinnä epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai rikkihapon käyttämistä, jotta konversio pirbuteroliksi saadaan tapahtumaan tyydyttävästi. Hapolla hydrolysoimalla ei saada poistetuksi läsnä olevia värillisiä epäpuhtauksia. Nämä epäpuhtaudet kulkeutuvat lopputuotteeseen (IV) ja ovat vaikeasti poistettavia. Lisäksi pirbuteroli-tuote saadaan hydrolysoimiseen käytetyn hapon happoadditiosuolana, esim. dihydrokloridi-suolana.

Dihydrokloridisuolan, tai muun epäorgaanisen hapon happoaddit iosuolan , muuttaminen asetaattisuolaksi tai muun ei-epäor-gaanisen hapon suolaksi yksinkertaisen vaihtoreaktion avulla ei ole taloudellisesti toteuttavissa eikä teollisesti käyttökelpoinen. Keksinnön mukaisella hydrogenolyysillä saadaan tuotetuksi korkealaatuista pirbuterolia vapaana emäksenä, mahdollistaen täten sen muuttamisen suoraan asetaatiksi tai miksi tahansa muuksi halutuksi happoadditiosuolaksi. Ei-epäorgaanisilla hapoilla, kuten etikkahapolla tai muilla alkaanihapoilla, bentsylideeni-suoja-ryhmää ei saada poistetuksi tyydyttävästi yhdisteestä IIA eikä niiden käyttö ole taloudellista.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että viimeksi mainittu yhdiste hydrogenolysoidaan palladium-katalyytin ja veden läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa, ja saatua emästä mahdollisesti käsitellään senjälkeen vähintään stökio-metrisellä määrällä happoa. Sopivia reaktion suhteen inerttejä liuottimia ovat alkoholit, erityisesti alkoholit, joissa on 1-4 hiiliatomia. Metanoli on näistä liuottimista ensisijainen, koska sitä käytettäessä suojaryhmä saadaan poistetuksi kvantitatiivisesti, se on suhteellisen halpaa ja helposti poistettavissa ja toimii reaktioväliaineena seuraavassa suolan muodostuksessa. Muitakin liuottimia, kuten tetrahydrofuraania ja dioksaania voidaan luonnollisesti käyttää joko yksinään tai yhdistelmänä toistensa kanssa ja/tai edellä mainittujen alkoholien kanssa. Voidaan käyttää myös korkealla kiehuvia liuottimia, esim. etyleeniglyko-lia, etyleeniglykolin dimetyylieetteriä, mutta ne eivät ole suositeltavia, koska niiden poistaminen reaktioseoksesta vaatii enemmän energiaa. Valittava liuotin on mieluimmin veden kanssa se 67541 koittuva liuotin, koska tämän menetelmän ensisijaisissa olosuhteissa, kuten alla on selostettu, hydrauksen aikana on oltava läsnä vettä sivureaktioiden minimoimiseksi.

Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa välillä noin 20°C - 25°C, koska tällöin reaktio halutuksi tuotteeksi, pirbu-teroliksi, tapahtuu tasaisesti ja kvantitatiivisesti. Edelleen tämä lämpötila vastaa pääasiallisesti "ympäristön" lämpötilaa eikä edellytä jäähdytystä tai lämmitystä. Reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Voidaan käyttää alhaisempia tai korkeampia lämpötiloja, esim. noin 10°C:n - noin 100°C:n lämpötiloja, mutta niistä ei ole mitää hyötyä. Päinvastoin kustannussyistä vältetään käyttämästä rajojen 20°C - 25°C ulkopuolella olevia lämpötiloja.

Vedyn paineella ei ole ratkaisevaa merkitystä. Suojaryhmän poistamiseen voidaan käyttää noin 6,9 - 1379 kPa:n paineita. Varsinaisessa käytössä taloudellisista syistä ja työn suorituksen helpottamiseksi käytettävät paineet ovat kuitenkin noin 103 -1034 kPa.

Katalyyttinä on erityisen tehokas palladium-hiili, koska sillä bentsylideeniryhmä saadaan poistetuksi nopeasti ja täydellisesti. Katalyyttinä voidaan käyttää pelkkää palladiumia. Lisäksi katalyyttinä voidaan käyttää myös kantajalla, kuten bariumsulfaa-tilla, olevaa palladiumia, samoin kuin palladium-hiiltä, palladium-oksidia (joka pelkistyy palladiumiksi käytettävissä prosessi-olosuhteissa) . Tässä menetelmässä voidaan käyttää katalyyttinä myös Raney-nikkeliä. Ensisijainen katalyytti on palladium-hiili, erityisesti katalyytti, jossa on 5 % palladiumia puuhiilellä.

Katalyytin määrällä ei ole ratkaisevaa merkitystä tämän menetelmän menestyksellisen suorittamisen kannalta. Varsinaisessa käytössä noin 0,01 - noin 0,10 g palladiumia grammaa kohden bent-sylideeniasetaalia on osoittautunut hyvin tyydyttäväksi määräksi bentsylideeniryhmän poistamiseksi tehokkaasti. Kun kyseessä on 5-%:inen palladium-puuhiili, noin 0,2 - 2,0g5-%:ista palladium-puuhiiltä vastaa grammaa bentsylideeniasetaalia.

Tämän hydrogenolyysiprosessin sivureaktiona tapahtuu 6-ase-massa olevan t-butyyliaminoetyyliryhmän hydroksyyliryhmän hydrau-tuminen. Tämä sivureaktio saadaan mahdollisimman vähäiseksi tai eliminoiduksikin, kun hydrogenolyysireaktion aikana on läsnä 6 67541 vettä. Vaikkakin veden läsnäololla on ratkaiseva merkitys, veden määrällä ei ole ratkaisevaa merkitystä, vaan sen määrä voi vaihdella bentsylideeniasetaalin määrään verrattuna noin yhdestä mooli--ekvivalentista jopa 30 mooliekvivalenttiin asti, jolloin rajoittavana tekijänä on lisätyn veden hidastava vaikutus hydrogenolyysi-reaktion nopeuteen. Suositeltava vesimäärä on noin 1 - noin 20 mooliekvivalenttia. Pienempien vesimäärien läsnäolo vähentää tätä sivureaktiota, mutta tehottomammin kuin edellä mainituissa rajoissa oleva vesimäärä. Suuremmat vesimäärät alentavat reaktionopeutta.

Edellä mainitun sivureaktion minimoimiseksi hydrogenolyysi-reaktiossa käytettävän veden tarve tyydytetään mukavasti käyttämällä palladium-puuhiili-katalyyttiä veden kostuttaman tuotteen muodossa, esim. 50 %:lla vettä kostutettuna. Edellä mainitun katalyytin määräksi tulee silloin noin 0,4 - noin 4,0 g 5-%lista palladium-puuhiiltä, jossa on kosteutena 50 % vettä, grammaa kohden bentsylideeniasetaalia. Vaihtoehtoisesti vesi lisätään erikseen reaktioseokseen.

Hydrogenolyysireaktioseos, joka sisältää pirbuterolia vapaana emäksenä, väkevöidään tavallisesti vakuumissa veden ja to-lueeni-sivutuotteen poistamiseksi. Konsentraatin kuivaamiseksi tehokkaammin lisätään etanolia, yleensä noin 1-2 tilavuusosaa, ja saatu liuos konsentroidaan. Tämä vaihe toistetaan, mikä se on tarpeellista tai toivottavaa läsnä olevan veden poistamiseksi täydellisemmin. Kun kaikki liuottimet ja tolueeni-sivutuote on poistettu täydellisesti, saadaan vapaata emästä kiinteänä aineena, joka on suhteellisen säilyvää huoneen lämpötiloissa, esim. 20-25°C:ssa.

Haluttua pirbuterolin happoadditiosuolaa valmistetaan helposti lisäämällä konsentraattiin sopivaa happoa, esim. etikka-happoa. Happoa lisätään vähintään stökiometrinen määrä. Käytännössä konsentraattiin lisätään happoa enintään 10 % ylimäärin. Happoadditiosuolan saostamisen jouduttamiseksi happo lisätään tavallisesti liuotettuna liuottimeen, esimerkiksi asetoniin, johon happoadditiosuola ei liukene. Vaihtoehtoisesti mainittu liuotin lisätään konsentraattiin ennen hapon lisäämistä, hapon lisäämisen jälkeen tai samanaikaisesti happolisäyksen kanssa.

7 67541 Tällä menetelmällä valmistettu pirbuteroli on odottamattoman ja hämmästyttävän puhdas värillisistä epäpuhtauksista. Täten poistettaessa bentsylideeni-suojaryhmä hydrogenolyysillä saadaan kvantitatiivisella saannolla korkealaatuista pirbuterolia ja haluttaessa sen korkealaatuista happoadditiosuolaa.

Menetelmässä voidaan käyttää epäpuhdasta bentsylideeniase-taalia, josta debentsyloimalla saadaan puhdasta tuotetta. Hydrogenolyysillä poistettaessa bentsylideeni-suojaryhmä muodostuu sivutuotteena tolueenia, joka on helposti poistettavissa reaktio-seoksesta. Poistettaessa benstylideeniryhmä hydrolyyttisesti, muodostuu sen sijaan bentsaldehydiä, joka ei ole yhtä helposti poistettavissa reaktioseoksesta.

Esimerkki 1

Pirbuteroli-asetaatti

Liuos, jossa on 2-fenyyli-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliamino-etyyli)-4H-pyrido/_3, 2-d/-l,3-dioksiinia (1,67 kg, 5,09 moolia) metanolissa (16,7 1), lisätään lasilla vuorattuun reaktioastiaan, johon on pantu 5-%:ista palladium-puuhiili-katalyyttiä, jossa on kosteutena 50 % vettä (2,13 kg, 11,6 mooliekvivalenttia vettä). Seosta sekoitetaan ja reaktori huuhdotaan ensin typellä ja sitten vedyllä. Vetyä syötetään reaktioastiaan 345 kPa:n paineella 20-25°C:n lämpötilassa ja näitä olosuhteita ylläpidetään koko 12-tun-tisen reaktioajan. Paine päästetään reaktorista ja reaktioseos suodatetaan piimään läpi.(Ohutkerroskromatografinen analyysi käyttäen seosta metyylietyyliketoni:etikkahappo:vesi /tilavuussuhde = 6:1:l7 silikageeli-GF-levyillä osoitti hydrogenolyysin tapahtuneen täydellisesti.) Suodatinkakku pestään metanolilla (3 x 500 ml), yhdistettyjä pesunesteitä ja suodosta käsitellään aktiivipuuhiilen (167 g) kanssa, sekoitetaan 20-25°C:ssa tunnin ajan ja sen jälkeen suodatetaan. Osa suodoksesta, joka sisältää 1 moolin pirbuterolia, konsentroidaan vakuumissa noin kolmanteen osaan tilavuudestaan. Konsentraattiin lisätään etanolia (2 550 ml) ja saatu liuos konsentroidaan vakuumissa kolmanteen osaan tilavuudestaan. Etanolin lisääminen ja konsentrointi uusitaan kolme kertaa tai useampia kertoja, jotta voidaan varmistua siitä, että pirbuteroli-konsen-traatti ei sisällä vettä.

T ------- 8 67541

Pirbuteroli muutetaan asetaattisuolakseen lisäämällä kon-sentraattiin liuos, jossa on jääetikkahappoa (67,3 g, 1,12 moolia) asetonissa (6 125 ml). Saatua seosta sekoitetaan ja lämmitetään 50-55 C:seen ja jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan vesihauteessa. Asetaattisuola kiteytyy erilleen ja suodatetaan, pestään asetonilla (2 x 500 ml) ja kuivataan vakuumissa 20-25°C:ssa. Saanto = 222 g (75 %), sp. 1 54-1 55°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle 2^206)3^2-(^2^4^2 : C 55,99 H 8,05 N 9,33 % saatu: C 56,60 H 8,16 N 9,56 %

Kiteyttämällä uudelleen etanolista, saadaan analyyttistä näytettä: Analyysi, saatu: C 56,04 H 8,05 N 9,33 %.

Jäljellä oleva pirbuterolin metanoliliuos konsentroidaan vakuumissa edellä selostetulla tavalla ja etanoli-pirbuteroli-konsentraattia käsitellään stökiometrisen fumaarihappomäärän kanssa ja seosta sekoitetaan ja lämmitetään 60°C:seen. Fumaraattisuola saostuu ja lietettä sekoitetaan ja sen annetaan jäähtyä 25°C:seen.

Sen jälkeen se jäähdytetään jäähauteessa 5°C:seen, rakeistetaan 30 minuutin ajan ja sen jälkeen suodatetaan. Suodatinkakku pestään etanolilla ja kuivataan paineilmauunissa 50°C:ssa (saanto 73 % olettaen, että konsentraatissa on 4,09 moolia pirbuterolia). Tuote on hemifumaraatti-monoetanolaatti -suolaa. Sp. 135-136°C (haj).

Analyysi: laskettu yhdisteelle Λ / 2 : 0 55,80 H 8,19 N 8,14%

Saatu: C 55,72 H 8,25 N 8,06 %

Esimerkki 2

Toistetaan esimerkin 1 mukainen menettely käyttämällä kuitenkin 0,049 moolia 2-fenyyli-6-(1-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyy-li)-4H-pyrido/3,2-d/-1,3-dioksiinia, 160 ml metanolia liuottimena, 20,38 g 5-%:ista palladium-puuhiiltä, 50 % vettä kosteutena (11,5 mooliekvivalenttia vettä), vetypaineen ollessa 345 kPa 22°0:n lämpötilassa 22,5 tunnin ajan, jolloin konversio pirbuteroliksi saadaan tapahtumaan 100-%:isesti.

Käsittelemällä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti saatua etanoli-konsentraattia 0,055 moolin kanssa jääetikkahappoa, saadaan 73 %:n saannoin pirbuteroliasetaattia.

67541

Esimerkki 3

Pirbuteroliasetaatti (hydraamalla käyttäen mooliekvivalen-tin verran vettä

Liuos, jossa on 2-fenyyli-6-(1-hydroksi-2-t-butyyliamino-etyyli) -4H-pyridoZ"3 , 2-d7-1 ,3-dioksiinia (8,046 g, 0,0245 moolia) metanolissa (80 ml) lisätään 500 ml:n suurpainepulloon, johon on pantu kuivaa 5-%:ista palladium-puuhiili -katalyyttiä (5,095 g) ja vettä (0,45 ml, yksi mooliekvivalentti). Seosta sekoitetaan ja reaktori huuhdotaan ensin typellä ja sitten vedyllä. Vetyä syötetään reaktoriin 345 kPa:n paineella lämpötilan ollessa 20-25°C ja olosuhteet pidetään tällaisina koko 24-tuntisen reaktioajan. Paine päästetään pois reaktorista ja reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodoskakku pestään metanolilla (2 x 30 ml), yhdistettyjä pesunesteitä ja suodosta käsitellään aktivoidulla puuhiilellä (0,6 g), sekoitetaan 20-25°C:ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen suodatetaan piimään läpi. Suodatinkakku pestään etanolilla (2 x 12,5 ml) ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet konsentroidaan vakuumissa noin 25 ml: n tHavuiseksi .

Konsentraattiin lisätään jääetikkahappoa (1,618 g, 0,02695 moolia) asetonissa (1,50 ml) ja saatua seosta sekoitetaan ja lämmitetään 50-55°C: seen. Sen jälkeen seos jäähdytetään yön aikana huoneen lämpötilaan ja sitten 0-5°C:seen. Sen jälkeen liuos konsentroidaan vakuumissa öljyksi (koska kiteytymistä ei tapahtunut) ja öljyn joukkoon lisätään kloroformia (100 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja asetaattisuola suodatetaan erilleen, pestään kloroformilla (2x15 ml) ja kuivataan. Saanto = 7,0 g (91 ,5 %) ; sp. 1 52-1 54°C.

Esimerkki 4

Toistetaan esimerkin 3 mukainen menettely käyttämällä kuitenkin alla mainitut määrät vettä.

τ~ · —-- 10 67541 ml vettä Mooliekviva- Sp. Pirbuteroliasetaatin lenttia vettä (°C) saanto, % a) 13,23 30 153-155 60 %+) laatu hyvä b) - - 148-151 64 % ^ heikko laatu 0,1 0,23 148-151 61,8 % ^ heikko laatu +) Asetaatti kiteytyi konsentraatista tämän jäähtyessä. Suhteellisen alhainen saanto johtuu veden epätäydellisestä poistamisesta konsentraatista ennen asetaattisuolan muodostamista.

++) NMR osoittaa, että 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(2-t-butyy-liaminoetyyli)pyridiiniä on läsnä epäpuhtautena.

Esimerkki 5

Toistetaan esimerkin 2 mukainen menettely käyttämällä kuitenkin vetypaineen, ajan, lämpötilan, katalyytin ja veden osalta seu-raavia olosuhteita: 11 67541

LO

iti ✓'N ° V +J O-CNIOOOCJDLOCN Olo

•H 'χ—' i—I Osl CN I—I rH i—1 i—li—I

•H

.5 I ·Η

•H CO

-μ -v

:Q U Q

PO CnIOOOlDOCSI LO lO ·η £ CM LO O CD CM CM CM CM CM Ό

:p p i—I I

t-3 H co Λ

i—I •H

pr-· lT co ld I

ft IÖ r « ·> CM

I Ph LO LO CO CO CO Γ" jJ· OOLO ^ CM CD ,v! jS-J-Oi-HcMJ-CT) co j- Ien.

" Cch eneni—Ij-c^j-od i>- co mJ

i—I en cd en O

i—I T3 •h cd > *H (¾ Ä ^ Λ

CD 4-1 P et cr oo j-CT>cncM K

• rl C +J r r r\ C^- r-\ Γή r-\ r· e r-\ r. r r. e .r}-

rH CD ·· iH rH X " X - X CX> CM X O O CM CO I

8(—I CD i—I i—I '—' LO '--H LO ·—·· CM l—' i—| · '

Oi CM *H

S > m 1-1 £ s μ cd 0) to

cooocooo eno O -H

bfl cncncnoocDi—I H C 3

rv #> r* *> CNj · |—I -j_J

ooocMcDrno men get P

CM CM CM en i—| rH COCO}

•H tö H

H > CO

a 3 I

-μ £ μ

/—N /—n rn rH. ,—. p O

Λ >, X

i -μ -μ p -μ -μ ι -Ρ 4-) en co co en en 4-1 -μ Ρ >> OO O O O I :(0 ρ rH I ·γΗ en ro o <sp o o\° o o o o o\° o o ck° o o\° -h rH o

4-> ^0-^0 CO TJ

Ρ ·Η O m Ό Λ Ό TD TD tDloTD TDcotDlo PD ·Η O

X -P ftwfCc/l· Ph Ph Oh Ph (DchOh ^ O 4-> P

•8 & e ^ h1 -2 ι cd ι—i

OOOOOOO OO rH -P O

rH CDCDlOCDOCDO CDO wC0p

Η ι—| ι—| CM rH CM ι—I CM rH CM I X CD

CD 4->

I ··> P

•H e Λ rH <D μ

>0 Q) -H

S ?3 “ 4-J 0) ·Η cd o x x x x x x x x x lhlco P OOOOOOO OO 10) co •H 0)0)0)0)4^0)0) 0)0) CM 0) X S S S S W S S SS Do en " D -¾

H :cd P

C CO Q, •H *rl p •rl rH 4-1 en ι χ -μ q •rl P O CO ·Η

•rl -H -H 0) X

co r. ι—| en σ> cr> o en <7> en en en Qt> p £ p Q et et co

O Mr O OOOOOOO OO r-L r, W

>r^ ♦ ,—| C r r »n r r λ ·> #\r> rQ

QC'-' OOOOOOO OO mt ' h ^

Claims (9)

1. Menetelmä 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi poistamalla bentsylideenisuojaryhmä 2-fenyyli-6-(1-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-4H-pyrido£3 ,2-47-dioksiinista, tunnettu siitä, että viimeksi mainittu yhdiste hydroge-nolysoidaan palladium-katalyytin ja veden läsnäollessa reaktio-inertissä liuottimessa, ja saatua emästä mahdollisesti käsitellään senjälkeen vähintään stökiometrisellä määrällä happoa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että katalyytti on palladium-hiili-katalyytti.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydrogenolyysi suoritetaan siten, että moolia kohti 2-fenyyli-6-(1-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli) -4H-pyri-do/_3 , 2-d7-l, 3-dioksiinia on läsnä noin 1-30 mooliekvivalentt ia vettä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että palladium-hiiltä käytetään 50 % vettä sisältävänä aineena.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydrogenolyysi suoritetaan huoneen lämpötilassa vetypaineen ollessa välillä noin 103 - 1034 kPa.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että liuotin on metanoli.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että hydrogenolysoitu reaktioseos suodatetaan, konsentroidaan ja konsentraattia käsitellään ainakin stökiometrisen määrän kanssa, läsnä olevan 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(1-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiinin määrästä laskien, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävä happo on etikka-happo .

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-hydroksi-metyyli-3-hydroksi-6-(1-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiini-asetaatin valmistamiseksi poistamalla bentsylideeni-suojaryhmä 13 67541 2-fenyyli-6-( 2-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-4H-pyridoZ.3,2-d7~ 1.3- dioksiinista, tunnettu siitä, että viimeksi mainittua yhdistettä hydrogenolysoidaan palladium-hiilellä metanolissa huoneen lämpötilassa ja vedyn paineessa noin 103 - 1034 kPa siten, että läsnä on noin 1-30 mooliekvivalenttia vettä, käytettävän 2-fenyyli-6 - (l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli) -4H-pyridoZ*3 ,2-dj- 1.3- dioksiinin määrän suhteen, hydrogenolysoitu reaktioseos suodatetaan ja konsentroidaan, ja konsentraattia käsitellään ainakin stökiometrisen määrän kanssa etikkahappoa. 14 67541