DD259803A1

DD259803A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(2-fluorvinyl-)pyrimidinen

Info

Publication number: DD259803A1
Application number: DD21729179A
Authority: DD
Inventors: Dieter Baerwolff
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1979-11-30
Filing date: 1979-11-30
Publication date: 1988-09-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Fluorvinyl-) pyrimidinen der allgemeinen Formel I. Diese Verbindungen sind bisher nicht bekannt. Erfindungsgemaess werden 5-Brommethyl-pyrimidin-verbindungen mit dem Na-enolat eines a-Fluorcarbonsaeureesters umgesetzt, die entstehenden 2-Fluor-2-carbaethoxy-verbindungen isoliert und mit N-Bromsuccinimid oder mit elementarem Halogen in CCl4 in Siedehitze unter Lichteinwirkung umgesetzt und anschliessend durch Zugabe von Triaethylamin HBr eliminiert. Danach wird verseift und durch Ansaeuern decarboxyliert. R2-Desoxyribose, Ribose, Arabinose und seine Halogen- und Aminoderivate, Alkyl, Alkylaether und Alkylaetheralkohole und RH, Halogen, niederes Alkyl. Formel I

Description

in der R die o.g. Bedeutung hat,

mit dem Na-enotat eines α-Fluorcarbonsäureesters in aprotischen Lösungsmitteln bei vorzugsweise Raumtemperatur umgesetzt werden, die entstehenden 2-Fluor-2-carbäthoxy-verbindungen isoliert, gegebenenfalls durch Chromatographie und mit N-Bromsuccinimid (R' = H, niederes Alkyl) oder mit elementaren Halogen (R' = Halogen) in CCI₄ in der Siedehitze unter Lichteinwirkung umgesetzt wird, anschließend durch Zugabe von Triäthylamin HBr eliminiert, mit vorzugsweise verdünnter Natronlauge verseift und durch Ansäuern decarboxyliert wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Fluorvinyl-)pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

in der R = 2'-Desoxyribose, Ribose, Arabinose und seine Halogen- und Aminoderivate, Alkyl, Alkyläther und

Alkylätheralkohole und R'= H, Halogen, niederes Alkyl bedeuten.

Diese Verbindungen haben antivirale Wirkung und sind für die Verwendung in Arzneimitteln geeignet. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der Formel I sind bishe'r nicht bekannt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das.erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Brommethyl-pyrimidin der allgemeinen Formel Il.

II,

in der R die o.g. Bedeutung hat, mit dem Na-enolat eines a-Fluorcarbonsäureestersin aprotischen Lösungsmitteln bei vorzugsweise Raumtemperatur umgesetzt wird, die entstehenden 2-Fluor-2-carbäthoxy-verbindungen isoliert, gegebenenfalls durch Chromatographie und mit N-Bromsuccinimid (R' = H, niederes Alkyl) oder mit elementarem Halogen (R' = Halogen) in CCI₄ in der Siedehitze unter Lichteinwirkung umgesetzt, anschließend durch Zugabe von Triäthylamin HBr eliminiert, mit vorzugsweise verdünnter Natronlauge verseift und durch Ansäuern decarboxyliert werden.

Nach diesem Verfahren werden die Verbindungen I in guten Ausbeuten erhalten, z. B. 5-(2-Fluorvinyl)-2'-desoxyuridin in ca.

Die Verbindungen I zeigen überraschenderweise eine starke antivirale Wirkung, insbesondere gegen Herpes simplex I.

Die Erfindung soll nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

1,46ml Fluoressigsäureäthylester (15mMol) werden in 10ml abs. Äther bei O⁰C unter Rühren zu 400mg Natriumhydrid (16,6mMol) in 20ml abs. Äther getropft (20Stdn.). Danach wird kurz erwärmt und mit 4,05g 5-Brommethyl-(3',5'-diacetyl)-2'-desoxyuridin (10 mMol) in 30ml abs. Dioxan versetzt. Aus der Lösung wird unter Rühren der Äther abdestilliert und der Rückstand ca. 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, einrotiert und an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Die 5-(2-Ethoxycarbonyl-2-fluorethyl)-2'-desoxyuridin enthaltende Fraktion (2,8g, λ max: 265 nm. Methanol) wird nach Entfernen des Essigesters in 500ml abs. CCU mit 1,1 g N-Bromsuccinimid in der Siedehitze unter Lichteinwirkung (Photolampe 500W) bromiert. Anschließend wird mit 1 ml Triäthylamin HBr eliminiert, einrotiert und der Rückstand mit 50 ml 1 η NaOH zum 5(2-Carboxy-2-fluorvinyl)-2'-desoxyuridin (λ max: 305nm, Methanol) verseift.

Beim Erwärmen der alkalischen Lösung mit einem sauren Ionenaustauscher decarboxyliert die Verbindung zum 5-(2-Fluorvinyl)-2'-desoxyuridin, das an Kieselgel mit Chloroform-Methanol 9:1 abgetrennt wird. Ausbeute: 0,84 g 31%, λ max 290 nm (Methanol)

Beispiel 2 „Eintopfvariante"

1,46ml Fluoressigsäureäthylester (15mMol) werden in 10ml abs. Äther bei 0⁰C unter Rühren zu 800g Natriumhydrid (33mMol) in 20 ml abs. Äther getropft (20Stdn.). Danach wird kurz erwärmt und mit 4,84g (1OmMoI) 5-Dibrommethyl-(3',5'-diacetyl) 2'-desoxyuridin in 30ml abs. Dioxan versetzt.

Aus der Lösung wird unter Rühren der Äther abdestilliert und der Rückstand ca. 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende 5-(2-Ethoxycarbonyl-2-fluorvinyl)-2'-desoxyuridin wird gegebenenfalls nach chromatographischer Abtrennung an Kieselgel mit Essigester mit 50 ml 1 η NaOH verseift und anschließend mit einem sauren Ionenaustauscher gegebenenfalls unter Mineralsäurekatalyse decarboxyliert und an Kieselgel mit Chloroform-Methanol 9:1 gereinigt. Ausbeute: 1,08g = 40% λ max 290 nm (Methanol)

Claims

Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Herstellung 5-(2-Fluorvinyl-)pyrimidinen der Formel I

o ⁱ⁴

in der R = 2'-Qesoxyribose, Ribose, Arabinose und seine Halogen- und Aminoderivate, Alkyl,

Alkyläther und Alkylätheralkohole und
R'= H, Halogen, niederes Alkyl bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß 5-Brornmethyl-pyrimidine der allgemeinen Formel Il