CN110366547B - 过渡金属催化的α-卤代丙烯酸衍生物的光致脱羧 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于合成式(I)的卤代烯烃或其盐的方法，其中Hal、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y根据权利要求1限定，所述方法包括在催化量的铜和/或银的存在下使α‑卤代‑丙烯酸衍生物光致脱羧的步骤。

Description

过渡金属催化的α-卤代丙烯酸衍生物的光致脱羧

技术领域

本发明涉及用于合成式(I)的卤代烯烃或其盐的方法

其中取代基Hal、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y如下文定义，

所述方法包括在催化量的铜和/或银的存在下进行使式(II)的α-卤代-丙烯酸衍生物光致脱羧的步骤

本发明还涉及根据本发明的方法中包含的中间体。

背景技术

末端卤代烯烃不仅是有机化学中有用的合成中间体，末端卤代烯烃本身也是有价值的目标化合物：末端卤代烯烃在聚合物科学中作为单体使用有着悠久的历史(Marvel等人，J.Am.Chem.Soc.1939，61，3241-3244)，但最近末端卤代烯烃也引起生命科学界的兴趣(例如Kolb等人，J.Med.Chem.1987，30，267-272；Nunnery等人，J.Org.Chem.2012，77，4198-4208；Akiyama等人，Tetrahedron 2013，69，6560-6564)。例如，在医药化学中，已报道末端卤代烯丙胺化合物可作为胺氧化酶的抑制剂(WO 2005/082343、WO 2006/094201、WO 2007/120528、WO 2013/163675)。

末端卤代烯烃可通过有限数量的方法合成得到(van Steenis等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，2117-2133；Landelle等人，Chem.Soc.Rev.2011，40，2867-2908；Koh等人，Nature 2016，531，459-465，Nguyen等人，Science 2016，352，569)，例如通过消除、加成、亲电或亲核卤化、烯化(例如Wittig型)反应或交叉复分解合成得到。然而，高立体选择性的末端卤代烯烃的制备通常是主要挑战之一。

最近在胺氧化酶抑制剂合成的情况下形成末端卤代烯烃的方法包括Wittig反应，其从酮开始，然后通过色谱技术或重结晶来分离E/Z同分异构体(WO 2005/082343、WO2007/120528、WO 2013/163675)。另外，已经公开了烯烃的卤化-脱卤化氢以及卤代甲基取代的malonester衍生物的碱诱导的脱羧卤素消除(McDonald等人，J.Med.Chem.1985，28，186-193；McDonald等人，Tetrahedron Letters 1985，26，3807-3810；WO 2005/082343、WO2006/094201)。

用于形成末端卤代烯烃的另一种方法是使α-卤代丙烯酸衍生物光致脱羧，例如可从羰基物质开始通过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到。然而，该光致脱羧的范围过去仅限于特定的底物，如全氟丙烯酸或具有不饱和β取代基的丙烯酸：据报道全氟丙烯酸衍生物的钠(I)、银(I)和铜(II)盐在大量加热时经历光致脱羧(Cherstkov等人，IzvestiyaAkademii nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya 1986，1，119-122；Cherstkov等人，Izvestiya Akademii nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya 1989，6，1336-1340)。同样，使糠卤酸(mucohalic acids)((Z)-2-3-二卤代-4-氧代-2-丁烯酸，即在β-位带有羰基取代基)光致脱羧以提供(Z)-α，β-二卤代丙烯醛可通过过量加热来进行(Duczek等人，Synthesis1992，10，935-936)。具有β-嘧啶基-取代基的丙烯酸衍生物可以在升高的温度下通过酸化进行光致脱羧(DD 259803)。具有β-苯基-取代基的丙烯酸(即肉桂酸衍生物)可以如下脱羧：使用铜(0)/铜(II)/喹啉并且加热至高于200℃(Elkik，Bull.Soc.Chim.Fr.1967，5，1569-71)，在140℃在分子筛存在下在DMAC/DMSO中使用过量铜(II)(Rousée等人，Chem.Eur.J.2014，20，15000-15004)，或通过辅因子催化(Payne等人，Nature 2015，522，497-501)。

与此相比，没有报道单独施用使具有两个邻近饱和碳取代基的丙烯酸衍生物光致脱羧的步骤。除了有限的底物范围外，使用化学计量的金属和加热到高温构成了迄今为止报道的转化的进一步缺点，这阻碍了该反应的更广泛应用。

附图说明

图1：

(I-k)的形式I的XRPD图形

图2：

形式II的(I-k)的XRPD图形

图3：

(I-k)的形式I的DSC曲线

图4：

(I-k)的形式I的¹³C CPMAS ssNMR光谱

图5：

(I-k)的形式I的¹⁹F ssNMR光谱

发明内容

在第一方面，本发明涉及用于合成式(I)的卤代烯烃或其盐的方法

其中

Hal选自由以下组成的组Hal-G1：

F、Cl、Br和I，和

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自由以下组成的组Rⁱ-G1：

H、卤素、CN、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-10环烷基、取代或未取代的C_2-10烯基、取代或未取代的C_2-10炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂芳基-C_1-6亚烷基-，和

X和Y分别独立地选自各自由以下组成的组X-G1和Y-G1：

Rⁱ、OR^X、SR^X、S(O)R^X、SO₂R^X、NR^Y1R^Y2、N(O)R^Y1R^Y2、PR^Y1R^Y2和P(O)R^Y1R^Y2，

其中RX选自由Ri组成的组R^X-G1，和

其中R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G1a：

Rⁱ、C(O)Rⁱ和C(O)ORⁱ，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G1b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N或P一起连接以形成取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，和

Rⁱ选自如上述定义的组Rⁱ-G1；

所述方法包括步骤(S1)

(S1)：使式(II)的α-卤代-丙烯酸衍生物光致脱羧

其中Hal、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y如上述定义，和

其中(S1)在催化量的铜和/或银的存在下进行。

在第二方面，本发明涉及包括在根据本发明第一方面的方法中的中间体。

本发明的其它方面对本领域技术人员来说直接从前面和后面的描述中将变得明显。

一般术语和定义

除非另外指明，否则基团、残基和取代基，特别是Hal、R、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴、Rⁱ、R^X、R^Y1、R^Y2、R^N1、R^N2、R^ar、X和Y如上文和下文中定义。如果基团、残基或取代基在化合物或反应方案中多次出现，则它们可具有相同或不同的含义。

本申请没有具体定义的术语应当赋予了本领域技术人员根据本申请公开内容和上下文所赋予它们的含义。然而，如说明书中使用的，除非有相反指明，否则以下术语具有指示的含义并且遵守以下惯例。

在下面定义的基团(group)、基(radical)或部分(moieties)中，碳原子数通常在该基团之前指定，例如，C_1-6烷基表示具有1个至6个碳原子的烷基基团(group)或基(radical)。通常，对于包含两个或更多个子基团的基团，最后命名的子基团是基团连接点，例如，取代基″芳基-C_1-3亚烷基-″是指与C_1-3亚烷基基团结合的芳基，C_1-3亚烷基基团与该取代基连接的核心或基团结合。

术语“C_1-n烷基”(其中n为2至n的整数)单独或与另一基团组合表示含有1个至n个C原子的单价非环状、饱和的直链或支链烃基。例如，术语C_1-4烷基包括基团H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-。

术语″C_1-n亚烷基″(其中n为2至n的整数)单独或与另一基团组合表示含有1个至n个C原子的二价非环状、饱和的直链或支链烃基。例如，术语C_1-4亚烷基包括基团-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-CH₂-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃))₂-和-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

术语“C_2-n烯基”(其中n为3至n的整数)表示如具有至少两个C原子的″C_1-n烷基″定义的基团，其中至少两个碳原子通过一个双键彼此键合。

术语“C_2-n炔基”(其中n为3至n的整数)表示如具有至少两个C原子的″C_1-n烷基″定义的基团，其中至少两个碳原子通过一个三键彼此键合。

术语“C_3-n环烷基”(其中n为4至n的整数)单独或与另一基团组合表示含有3个至n个C原子的环状、饱和的无支链烃基。例如，术语C_3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

术语“芳基”单独或与另一基团组合表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其可以进一步与第二个5元或6元碳环基团稠合，所述第二个5元或6元碳环基团可以是芳族、饱和或不饱和的。芳基包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。

术语″杂环基″单独或与另一基团组合表示饱和或不饱和的单环或多环体系，其包括芳环体系，含有一个或多个选自如下的杂原子：N、O或S(O)_r，其中r＝0、1或2，由3至14个环原子组成，其中杂原子不是芳环的一部分。术语“杂环基”意在包括所有可能的异构体形式。

术语″杂芳基″单独或与另一基团组合表示含有一个或多个选自如下的杂原子的单环或多环体系：N、O或S(O)_r，其中r＝0、1或2，由5个至14个环原子组成，其中至少一个杂原子是芳环的一部分。术语“杂芳基”意在包括所有可能的异构体形式。

术语卤素一般表示氟、氯、溴和碘。

本申请所用的术语″取代的″是指指定原子、基团或部分上的任何一个或多个氢由其它基团或部分(″取代基″)替代，条件是不超过原子的正常价态，并且取代产生可接受的稳定化合物。″取代基″可以是但不限于卤素、羟基、氧代、任选地卤代的烷氧基、氨基、硝基、脒基、胍基、硫烷基、磺基、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、甲硅烷基、任选地卤代或羟基化的烷基或环烷基或烯基、任选地卤代或羟基化的芳基或杂芳基或杂环基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基甲酸酯基，及它们的组合。

如本申请所用的″药学上可接受的盐″是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备母体化合物的酸盐或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基、例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基、例如羧酸的碱性盐或有机盐；等等。

例如，这样的盐包括来自如下酸的盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸。

其它药学上可接受的盐可以由来自氨、L-精氨酸、钙、2，2’-亚氨基二乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟基-甲基)-氨基甲烷的阳离子形成。

本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或它们的混合物中反应来制备。

除上述之外的例如可用于纯化或分离本发明化合物的酸的其它酸的盐(例如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。

具体实施方式

本发明公开用于合成卤代烯烃的方法，其包括在催化量的铜和/或银的存在下使α-卤代丙烯酸衍生物光致脱羧的步骤。

在第一方面，本发明涉及用于合成式(I)的卤代烯烃或其盐的方法

其中Hal、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y如上文或下文定义，

所述方法包括步骤(S1)

(S1)：使式(II)的α-卤代-丙烯酸衍生物光致脱羧

同样，以类似的方式，本发明涉及由(II)的相应E/Z异构体合成(I)的E/Z异构体。为了便于以下描述，将仅详细描述如上所述的化合物(I)的合成。然而，这不应解释为对本发明范围的限制。

特别地，本发明提供在相对温和和催化的条件下进行的方法。

在这方面，发现使α-丙烯酸衍生物光致脱羧可以在催化量的过渡金属铜和/或银的存在下以立体特异性方式进行。

相关研究结果在实施例和实验数据部分中给出，并且总结如下：

对于光致脱羧步骤，在银(I)存在下获得催化活性方面的最佳结果，例如在低催化剂负载下的高转化率，短的反应时间，和关于溶剂选择的限制很少。银(I)的氧化物和银(I)盐两者都可用作高效催化剂，特别是氧化银(I)、乙酸银(I)、硝酸银(I)和碳酸银(I)，以高收率和纯度提供卤代烯烃。

通过以其氧化物和/或盐的形式使用的铜(I)以及在作为光致脱羧催化剂的与单齿配体的配合物中获得了良好结果。非限制性实例是氧化铜(I)、乙酸铜(I)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTc)。

反应也可在铜(II)存在下进行。

催化活性的铜(I)和银(I)物质也可以由其它氧化态原位形成。

因此，根据本发明第一方面的一个实施方案，使α-丙烯酸衍生物光致脱羧在铜和/或银的存在下进行。

优选地，铜和/或银作为氧化铜(I)、铜(I)盐、氧化银(I)和/或银(I)盐使用。更优选使用氧化银(I)或银(I)盐，甚至更优选乙酸银(I)和/或硝酸银(I)和/或碳酸银(I)，最优选乙酸银(I)和/或硝酸银(I)。

有利地，铜和/或银可以以亚化学计量的量使用，以使光致脱羧快速进行用于完全转化。低于50摩尔％的催化剂负载量(″摩尔％″表示关于式(II)的化合物分子的催化活性铜和/或银原子的量)非常成功地使用。还发现，例如通过调节溶剂体积和反应温度并且取决于反应条件，催化剂负载量可以甚至进一步降低，至少降低至个位数摩尔％的范围。当然，实际上最佳的催化量将取决于本领域技术人员已知的因素，例如原料的结构特征、其它反应条件和参数、可接受的反应时间和可能的副反应。

因此，根据另一个实施方案，光致脱羧中的铜和/或银以催化量使用，即以不大于摩尔％的量，例如2.5摩尔％至50摩尔％，优选不超过20摩尔％、更优选不超过10摩尔％、最优选不超过7.5摩尔％。催化范围的优选下限可以是7.5摩尔％、5摩尔％、2.5摩尔％或1摩尔％。最优选地，该范围为5摩尔％至10摩尔％。

根据本发明的光致脱羧有利地在偶极非质子溶剂中进行：例如，可以成功地施用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、吡啶和/或乙腈。在无水条件下工作并且防止氧气和光照对催化剂性能和反应结果是有益的。

因此，根据另一个实施方案，光致脱羧在包含一种或多种偶极非质子溶剂的介质中进行，所述一种或多种偶极非质子溶剂优选选自乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶或NMP，最优选NMP。

根据本发明的光致脱羧可以在不需要过度加热的情况下进行。低于150℃的温度足以使反应进行，最优选120℃-130℃。也可以在显著较低的温度例如低于100℃下实现完全转化，这可以有利地用于温度敏感化合物，除非可能较长的转化时间是不可接受的。当然，实际上最佳的反应温度取决于本领域技术人员已知的因素，例如原料的结构特征、其它反应条件和参数、可接受的反应时间和可能的副反应。

因此，根据另一个实施方案，光致脱羧在如下的温度下进行：不超过150℃、优选不超过140℃、最优选不超过130℃，例如约130℃、约120℃、约100℃或约80℃。最优选地，温度范围为120℃至140℃。

任选地，步骤(S1)可包括本领域技术人员已知的加入、除去或操作式(II)和/或(I)化合物中的保护基团的措施和步骤。本领域技术人员可认为这些措施和步骤是必要的，其取决于取代基、特别是X和Y的含义，例如以避免副反应。

任选地，步骤(S1)可包括本领域技术人员已知的措施和步骤，从而将式(I)化合物转化为其盐、优选转化为药学上可接受的盐、最优选转化为盐酸盐。本领域技术人员可以认为这样的措施和步骤是适宜的，其取决于取代基、特别是Y的含义，例如从而改善化合物(I)的物理和/或化学性质，特别是从而得到适用于药物开发的有利的固体例如结晶形式的式(I)化合物。

例如，优选的固体形式的化合物(I-k)

是″形式I″，一种结晶、高熔点、稳定形式的(I-k)，其不易于多晶型转化。发现形式I含有水：(I-k)相对于H₂O的摩尔比为3∶1至5∶1，更具体地为4∶1；因此，形式I可以认为是四水合物。

形式I的X射线粉末衍射(XRPD)峰在实施例和实验数据部分中给出。

因此，特别地，形式I的特征在于XRPD图形：

包括在3.82、7.63、13.55和15.29度2θ处的峰，

具体包括在3.82、7.63、13.55、15.29、16.03和17.80度2θ处的峰，

更具体地，包括在3.82、7.63、11.46、13.55、15.29、16.03、17.80和19.02度2θ处的峰，甚至更具体地包括在3.82、7.63、11.46、13.55、15.29、16.03、17.80、19.02、19.69、20.80、22.64、23.03、23.63、26.93、27.30和27.79度2θ处的峰(对于上述所有峰：±0.2度2θ，使用CuKα1辐射)，

甚至更具体地，包括在实施例和实验数据部分(第(7)段)中所包含或如本申请的图1所示度2θ处的峰。

形式I的特征还在于熔点为约181℃±5℃(通过差示扫描量热法(DSC)测定；作为起始温度进行评价；加热速率10℃/分钟)。形式I的DSC曲线如图3所示。

另外，形式I的特征固态核磁共振(ssNMR)数据以实施例和实验数据部分中的¹³C和¹⁹F化学位移表示。因此，特别地，形式I的特征在于¹³C光谱：

包括在161.1、162.5和167.9ppm处的峰，

具体包括在148.4、149.0、151.4、154.0、156.6、161.1、162.5和167.9ppm处的峰，

更具体地包括在128.3、129.2、130.1、131.3、148.4、149.0、151.4、154.0、156.6、161.1、162.5和167.9ppm处的峰，

甚至更具体地包括在29.0、29.9、128.3、129.2、130.1、131.3、148.4、149.0、151.4、154.0、156.6、161.1、162.5和167.9ppm处的峰(对于上述所有峰：±0.2ppm)，

甚至更具体地包括如实施例和实验数据部分(第(9)段)中所包含或如本申请的图4中所示的峰。

另外，形式I的特征在于-115.1ppm(±0.2ppm)的¹⁹F化学位移。

形式I的(I-k)可从化合物(I-j’)通过如下方法得到：

所述方法包括以下步骤：

(a)向(I-j’)的溶液中加入至少一摩尔当量的HCl，

(b)任选地进行和/或支持(I-k)的沉淀，

(c)允许(I-k)的结晶，

(d)任选地使步骤(a)和/或b)和/或(c)的沉淀物分离，

(e)任选地使步骤(a)和/或b)和/或(c)和/或(d)的沉淀物重结晶，

(f)使形式I的(I-k)分离。

步骤(a)中，所述溶液可以通过将任何可得到的形式、特别是固体形式例如结晶或无定形的(I-j’)溶解在如下所述的溶剂或溶剂混合物中来制备。作为替代，步骤(a)可以直接接着(I-j’)的合成，即不用分离或纯化(I-j’)。例如，所述溶液可以通过稀释(I-j’)的浓缩溶液来制备，所述浓缩溶液通过反应混合物的后处理得到，在所述反应混合物中已形成(I-j’)，例如根据WO2013/163675或本申请。

优选地，步骤(a)中制备的(I-j’)的溶液在给定温度下是饱和的或接近饱和的溶液。术语″饱和的″或″接近饱和的″与步骤(a)中使用的(I-j’)原料有关。特别地，步骤(a)的溶液中(I-j’)的浓度可以为约150mmol/L至约600mmol/L，例如约175mmol/L、约270mmol/L、约315mmol/L、约370mmol/L或约500mmol/L。

用于步骤(a)的(I-j’)的溶液优选包含至少两种不同的溶剂，以便为(I-j’)提供足够的溶解度，并且为所述方法的后续步骤中的(Ik)提供所需的结晶性质。因此，该介质包含至少一种质子溶剂，其优选选自醇、更优选选自乙醇和异丙醇、最优选异丙醇。此外，该介质优选包含至少一种非质子溶剂，其优选选自烷烃、芳族溶剂、醚和酯，更优选选自庚烷、甲苯、2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)和乙酸乙酯，最优选选自庚烷、甲苯和乙酸乙酯。

特别地，介质可以由两种不同的溶剂组成，其中一种溶剂是质子溶剂。一种优选的溶剂混合物是异丙醇/乙酸乙酯，其中异丙醇和乙酸乙酯的体积比为约1∶1至1∶3，例如体积比为约1∶2。

此外，介质特别可以由三种不同的溶剂组成，其中一种溶剂是质子溶剂。一种优选的溶剂混合物是异丙醇/庚烷/甲苯，其中异丙醇和庚烷的体积比为约1∶1至约1∶1.5，其中异丙醇和甲苯的体积比为约1∶3至约1∶5，例如三种组分的体积比为约1∶1.2∶3.4。另一种优选的溶剂混合物是异丙醇/2-Me-THF/乙酸乙酯，其中异丙醇和2-Me-THF的体积比为约1∶0.3至约1∶1，其中异丙醇的和乙酸乙酯的体积比为约1∶1至约1∶2，例如三种组分的体积比为约1∶0.5∶1.2、约1∶0.4∶1.3、约1∶0.6∶1.5或约1∶0.5∶1.8。

可以将溶液加热至溶剂混合物的沸点温度或加热至约65℃至约80℃，例如加热至约68℃、加热至约70℃或加热至约75℃。溶液可以过滤，例如通过木炭过滤。

步骤(a)中，HCl优选作为溶液加入，例如在浓度为约5-6mol/L的异丙醇中或在浓度为约1-2mol/L的乙醚中。对于(I-j’)至(I-k)的完全转化，要加入至少1.0摩尔当量(eq)的HCl，优选1.0eq至1.5eq，例如约1.2eq。加入HCl期间的温度可以是室温，即约20℃-30℃，例如约25℃或约60℃-75℃、例如约68℃，这特别取决于所用的溶剂体系。

任选的步骤(b)中，可以采取措施以实现和/或支持(I-k)的沉淀，例如以促进成核。这些方法是本领域技术人员众所周知的，其包括但不限于加入籽晶、冷却、溶剂蒸发、加入反溶剂和机械干预例如刮擦或摩擦的物质。优选地，将(I-k)的籽晶加入到步骤(a)得到的溶液中，任选地在过滤步骤之后。籽晶相对于(I-k)的总质量的质量可以为至多约5％，更优选地为约0.001％至1％。籽晶优选在约50℃至80℃、最优选约60℃至75℃的温度加入，例如在68℃加入。

步骤(c)中，可采取措施使结晶进行、优选完全进行，例如以允许进一步的晶体生长。这些方法是本领域技术人员众所周知的，其包括但不限于冷却，任选地在搅拌的同时使悬浮液静置，和加入其它溶剂特别是以降低溶质的溶解度，例如加入反溶剂。

优选加入MTBE，例如MTBE的体积为步骤(a)中所用异丙醇总体积的约两倍。

优选地，如果适用，则将温度降低至室温，以得到高收率的沉淀形式的(I-k)。步骤(c)的持续时间可以为约3小时至约12小时，在此期间应优选施加搅拌。如本领域技术人员所知，所得晶体的尺寸、形状和品质可以通过步骤(c)中的时间段和温度差异来改变。

任选的步骤(d)和(e)中，可以将步骤(b)和/或(c)中形成的晶体分离并且重结晶，以提高晶体的纯度和品质。这些步骤中使用的技术是本领域技术人员众所周知的。

下面针对步骤(f)详述分离方法。

根据步骤(e)的重结晶可有利地使用对应于步骤(a)至(c)中所述或由步骤(a)至(c)得到的溶剂体系的溶剂体系进行。因此，溶剂体系包含至少一种质子溶剂和至少一种非质子溶剂。优选地，一种或多种质子溶剂选自水和醇，更优选选自水、甲醇、乙醇和异丙醇，最优选一种或多种质子溶剂是异丙醇。一种或多种非质子溶剂优选选自烷烃、酮、醚和酯，更优选选自庚烷、丙酮、2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸异丙酯和乙酸乙酯，最优选选自MTBE和乙酸乙酯。优选的溶剂体系选自水/乙醇/乙酸乙酯、水/异丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/乙酸乙酯/MTBE、甲醇/乙酸乙酯、水/乙酸异丙酯/丙酮和水/异丙醇/庚烷，优选选自水/乙醇/乙酸乙酯、水/异丙醇/乙酸乙酯和异丙醇/乙酸乙酯/MTBE；更优选地，溶剂体系是异丙醇/乙酸乙酯/MTBE，其中异丙醇与乙酸乙酯的体积比为约1∶1至约1∶0.75，其中异丙醇与MTBE的体积比为约1∶0.9至约1∶0.65，例如三种组分的体积比为9∶8∶7。

步骤(f)中，形式I的(I-k)通过本领域技术人员已知的方法从溶液中分离，所述方法包括但不限于离心和过滤。特别地，步骤(f)包括过滤，洗涤滤饼并且在真空下干燥。所得晶体优选用溶剂或溶剂混合物洗涤，其中溶剂优选选自MTBE和庚烷/异丙醇的3∶1(v/v)混合物，然后是庚烷。最优选的溶剂是MTBE。优选地，将剩余溶剂有利地从干燥步骤的晶体中在真空下例如在约60℃除去约5至12小时。可以选择该干燥步骤的温度、压力和持续时间，以便将一种或多种残留溶剂的含量降低至给定值以下。

或者，形式I的(I-k)可以从″形式II″(一种无定形形式的(I-k))得到。

形式II可通过过度干燥(Ik)得到，或通过从(Ik)的溶液中通过蒸发溶剂得到，例如从(Ik)在丙酮中的溶液中在环境条件下经缓慢蒸发溶剂得到，或从50mg/mL的(1k)在甲醇中的溶液经快速蒸发溶剂、即在60℃在真空下(优选用干燥氮气或干燥空气作为真空烘箱排出气体)经15分钟蒸发溶剂而得到。

形式I可以从形式II通过重结晶根据本申请所述的技术或本领域技术人员已知的技术得到，例如得自水/乙醇/乙酸乙酯、水/异丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/乙酸乙酯/MTBE、甲醇/乙酸乙酯、水/乙酸异丙酯/丙酮和水/异丙醇/庚烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、苯甲醚、甲乙酮、α，α，α-三氟甲苯及它们的混合物，优选得自庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚，乙酸乙酯/异丙醇1∶1和α，α，α-三氟甲苯/甲基乙基酮1∶1。另外，可以采用如上步骤(e)公开的重结晶方法。

另外，形式I可以通过重新调整形式II得到，即通过将形式II暴露于不小于15％的相对湿度得到。

形式I和形式II之间的区分和因此监测转化的完全度可以如下实现：收集X射线粉末衍射(XRPD)和/或差示扫描量热法(DSC)和/或固态核磁共振(ssNMR)数据，只要它们是不同结晶形式的特征即可。

作为其它替代，形式I的(I-k)可以由(I-k)的乙醇溶剂合物形成。

(I-k)的特别是1∶1摩尔比的乙醇溶剂合物可以从乙醇和乙醇/庚烷溶剂体系、例如体积比为2∶1、1∶1和1∶2的乙醇∶庚烷、优选乙醇或乙醇/庚烷1∶1中在室温经蒸发回收。

形式I可以从乙醇溶剂合物通过根据本申请所述的技术或本领域技术人员已知的技术重结晶例如从以下物质中得到：水/乙醇/乙酸乙酯、水/异丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/乙酸乙酯/MTBE、甲醇/乙酸乙酯、水/乙酸异丙酯/丙酮和水/异丙醇/庚烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、苯甲醚、甲基乙基酮、α，α，α-三氟甲苯及其混合物，优选得自庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、乙酸乙酯/异丙醇1∶1和α，α，α-三氟甲苯/甲基乙基酮1∶1。另外，可以采用如上步骤(e)公开的重结晶方法。

此外，形式I可以从(I-k)的乙醇溶剂合物通过在环境条件下干燥或加热至约75℃至约110℃温度的去溶剂化得到。

本发明还提供用于合成式(I)的卤代烯烃的方法

其中Hal、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y如上文或下文定义

所述方法包括以下步骤

(S2)：从酮(III)中形成式(II)的α-卤代-丙烯酸衍生物，和

(S1)如上文或下文定义

特别地，提供从式(III)的酮向式(I)的卤代烯烃立体选择性转化的方法。

由酮(III)形成末端卤烯烃(I)的先前方法通常通过Wittig反应进行，所述Wittig反应通常提供差的E/Z选择性和因此需要进一步潜在的繁琐的分离步骤并且影响总反应收率(van Steenis等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，2117-2133；Landelle等人，Chem.Soc.Rev.2011，40，2867-2908)。

与此相比，本发明的光致脱羧(S1)为通过式(II)的α-卤代丙烯酸衍生物进行从(III)到(I)的所述转化奠定了基础。式(II)的化合物可以容易地从酮(III)通过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到，与Wittig烯化相比，所述Homer-Wadsworth-Emmons反应可以通过适当选择碱而提供提高的E/Z选择性。在(II)的立体特异性光致脱羧中保持这种提高的选择性以形成烯烃(I)。总得来说，将光致脱羧并入从(III)到(I)的所述转化中因此允许得到提高的E/Z选择性，所述提高的E/Z选择性建立在形式(II)(步骤(S2))中并且保持在其光致脱羧(步骤(S1))中。这种较有利的异构体纯度进而可有助于简化或避免例如通过结晶或色谱法进行进一步的异构体分离，以及提高反应收率。此外，在该反应顺序中，提供选择以另外或仅在中间体(II)的阶段上进行异构体分离，这取决于特定情况，可以比在产品(I)的阶段上较有效和/或效率高。

步骤(S2)在下面进行较详细地解释：

式(II’)的α-卤代丙烯酸衍生物原则上可以由酮(III)通过本领域已知的Horner-Wadsworth-Emmons方案形成(例如Maryanoff等人，Chem.Rev.1989，89，863-927；Al Jasem等人，J.Chem.Res.2014，38，453-463；Sano等人，Tetrahedron Letters 2014，55，6248-6251)，例如在碱性添加剂存在下使用式(IV)的膦酸酯作为试剂形成：

其中Hal、R、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y如上文或下文定义。

在R⁰不为H的情况下，(S2)优选还包括将丙烯酸酯(II’)皂化为丙烯酸(II)，例如根据本领域技术人员已知的方法进行原位皂化。

皂化可以在分离(separation)和/或分离(isolation)E/Z异构体之前或之后进行。通过皂化形成丙烯酸也可有利于通过色谱法或通过结晶来分离E和Z同分异构体。

根据步骤(S2)的合成的实例是：

发现可使用许多不同的碱得到有助于得到非常高的反应收率的在(IV)的存在下(III)至(II)的转化、特别是在(IV-a)的存在下(III-j)至(II-j)的转化，所述碱例如n-BuLi、NaHMDS、NaH、t-BuONa、t-BuOK、(t-BuO)₂Mg和n-Bu₂Mg。然而，当使用有机镁卤化物例如MeMgCl、MeMgBr、MeMgI、EtMgBr和i-PrMgCl作为碱时，观察到产物E/Z比方面的最佳结果。优选使用有机镁溴化物或碘化物，例如MeMgBr、MeMgI和EtMgBr。

因此，根据一个实施方案，用于合成式(I)的卤代烯烃的方法包括步骤(S2)和(S1)：

(S2)：使式(III)的酮与式(IV)的膦酸酯在至少一种碱性添加剂存在下反应，所述至少一种碱性添加剂优选有机镁卤化物，更优选C_1-4烷基氯化镁或C_1-4烷基溴化镁，例如MeMgBr、MeMgCl、EtMgBr或iPrMgCl，最优选EtMgBr；和

将式(II’)的丙烯酸酯皂化(在R⁰不是H的情况下)，和

(S1)：使式(II)的α-卤代丙烯酸衍生物光致脱羧在催化量的铜和/或银的存在下进行。

另外，(S2)可任选地包括本领域技术人员已知的措施和步骤，用于分离E和Z同分异构体以提高产物的纯度，例如色谱法或结晶。例如，E/Z分离可以通过化合物(II)的结晶来进行，例如在(II’)至(II)的皂化之后。

因此，根据另一个实施方案，

(S2)另外包括式(II)的化合物的E/Z纯化。

根据另一个实施方案，式(I)的卤代烯烃由酮(III)通过步骤(S2)(包括在R0不是H的情况下的皂化并且任选地包括E/Z纯化)和(S1)形成，其中E/Z选择性为不小于80∶20、优选不小于90∶10、最优选不小于95∶5。

根据另一个实施方案，(S2)在-20℃至70℃、优选-10℃至40℃的温度进行。

根据另一个实施方案，(S2)在非质子介质中进行，非质子介质优选选自四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲醚(DME)、甲苯(PhMe)及它们的混合物，(S2)优选在THF、2-甲基-THF及它们的混合物中进行。

根据另一个实施方案，(S2)中式(IV)的化合物相对于化合物(III)的使用量为1至2.5当量、优选的量为1.1至1.5当量、最优选的量为约1.2当量。

任选地，步骤(S2)可包括本领域技术人员已知的在式(III)和/或(II)的化合物中加入、除去或操作保护基团的措施和步骤。本领域技术人员可认为这样的措施和步骤是必要的，其取决于取代基、特别是X和Y的含义，例如以避免副反应。

在根据本发明的方法中，优选基团、残基和取代基的以下含义。所述基团、残基和取代基的以上和以下定义中的任一种和各种可以相互组合：

根据一个实施方案，

Hal选自由F、Cl、Br和I组成的组Hal-G1。

根据另一个实施方案，

Hal选自由F和Cl组成的组Hal-G2。

根据另一个实施方案，

Hal选自由F组成的组Hal-G3。

根据另一个实施方案，

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自由以下组成的组Ri-G1：

H、卤素、CN、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-10环烷基、取代或未取代的C_2-10烯基、取代或未取代的C_2-10炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂芳基-C_1-6亚烷基-。

根据另一个实施方案，

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自由以下组成的组Rⁱ-G2：

H、卤素、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丙基可以是部分或完全卤化的、优选氟化的。

根据另一个实施方案，

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自由以下组成的组Rⁱ-G3：

H、卤素、CN和甲基，其中所述甲基可以是部分或完全卤化的、优选氟化的。

根据另一个实施方案，

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自由H组成的组Rⁱ-G4。

根据另一个实施方案，

X选自由以下组成的组X-G1：

Rⁱ、OR^X、SR^X、S(O)R^X、SO₂R^X、NR^Y1R^Y2、N(O)R^Y1R^Y2、PR^Y1R^Y2和P(O)R^Y1R^Y2，

其中Rⁱ、R^X、R^Y1和R^Y2如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

X选自由以下组成的组X-G2：

OR^X、SR^X、S(O)R^X和SO₂R^X，

其中R^X如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

X选自由以下组成的组X-G3：

OR^X，

其中R^X如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

Rⁱ选自如上文定义的组Rⁱ-G1。

根据另一个实施方案，

Rⁱ选自如上文定义的组Rⁱ-G2。

根据另一个实施方案，

Rⁱ选自如上文定义的组Rⁱ-G3。

根据另一个实施方案，

Rⁱ选自如上文定义的组Rⁱ-G4。

根据另一个实施方案，

R^X选自由以下组成的组R^X-G1：

如上文或下文定义的Rⁱ。

根据另一个实施方案，

R^X选自由以下组成的组R^X-G2：

H、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-10环烷基、取代或未取代的C_2-10烯基、取代或未取代的C_2-10炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂芳基-C_1-6亚烷基-。

根据另一个实施方案，

R^X选自由以下组成的组R^X-G3：

芳基和杂芳基，所有芳基和杂芳基取代有R^ar，

其中R^ar如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

R^X选自由取代有R^ar的苯基组成的组R^X-G4：

其中R^ar如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

R^ar选自由以下组成的组R^ar-G1：

C(O)NR^N1R^N2和SO₂NR^N1R^N2，

其中R^N1和R^N2如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

R^ar选自由以下组成的组R^ar-G2：

C(O)NR^N1R^N2，

其中R^N1和R^N2如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

R^ar选自由以下组成的组R^ar-G3：

C(O)NHt-Bu。

根据另一个实施方案，

R^N1和R^N2独立地选自由以下组成的组R^N-G1：

H、取代或未取代的C_1-6烷基和取代或未取代的C_3-7环烷基。

根据另一个实施方案，

R^N1和R^N2独立地选自由以下组成的组R^N-G2：

H和取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。

根据另一个实施方案，

R^N1和R^N2独立地选自由以下组成的组R^N-G3：

H和叔丁基。

根据另一个实施方案，

Y选自由以下组成的组Y-G1：

Rⁱ、OR^X、SR^X、S(O)R^X、SO₂R^X、NR^Y1R^Y2、N(O)R^Y1R^Y2、PR^Y1R^Y2和P(O)R^Y1R^Y2，

其中Rⁱ、R^X、R^Y1和R^Y2如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

Y选自由以下组成的组Y-G2：

NR^Y1R^Y2、PR^Y1R^Y2和P(O)R^Y1R^Y2，

其中R^Y1和R^Y2如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

Y选自由以下组成的组Y-G3：

NR^Y1R^Y2，

其中R^Y1和R^Y2如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

Y选自由以下组成的组Y-G4：

NR^Y1R^Y2，

其中R^Y1和R^Y2如上文或下文定义。

根据另一个实施方案，

R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G1a：

Rⁱ、C(O)Rⁱ和C(O)ORⁱ，其中Ri如上文定义，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G1b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N或P一起连接以形成取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。

根据另一个实施方案，

R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G2a：

H、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-10环烷基、取代或未取代的C_2-10烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-、取代或未取代的C_1-10烷基-C(O)-、取代或未取代的芳基-C(O)-、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-C(O)-、取代或未取代的C_1-10-烷基-OC(O)-、取代或未取代的芳基-OC(O)-和取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-OC(O)-，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G2b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N或P一起连接以形成取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。

根据另一个实施方案，

R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G3a：

H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-4亚烷基-、取代或未取代的C_1-6烷基-C(O)-、取代或未取代的芳基-C(O)-、取代或未取代的芳基-C_1-4亚烷基-C(O)-、取代或未取代的C_1-6-烷基-OC(O)-、取代或未取代的芳基-OC(O)-和取代或未取代的芳基-C_1-4亚烷基-OC(O)-，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G3b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N或P一起连接以形成取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。

根据另一个实施方案，

R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G4a

H、取代或未取代的Ac(乙酰基)、取代或未取代的Boc(叔丁基氧基羰基)、取代或未取代的Cbz(苄基氧基羰基)、取代或未取代的Fmoc(芴基甲基氧基羰基)、取代或未取代的Alloc(烯丙基氧基羰基)、取代或未取代的t-Bu(叔丁基)、取代或未取代的Bn(苄基)和取代或未取代的邻苯二甲酰基，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G4b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接形成取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺或者取代或未取代的吡咯。

根据另一个实施方案，

R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G5a：

H和取代或未取代的邻苯二甲酰基，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G5b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接形成取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺。

根据另一个实施方案，

R^Y1和R^Y2独立地选自由H组成的组R^Y-G6。

式(I)化合物的其它子实施方案如下表中的实施方案(I-a)至(If)所述，其中使用上述取代基的定义(R¹、R²、R³和R⁴以及R^N1和R^N2意指独立地选自给定基团；R^Y1Y1和R^Y2意指独立地选自由“a”表示的给定子基团或选自由“b”表示的给定子基团)：

根据一个实施方案，

步骤(S1)中，式(II)的化合物为化合物(II-g)

其中R^ar以及R^Y1和R^Y2如上文或下文定义，

优选R^ar选自如上文定义的组R^ar-G1，更优选自如上文定义的组R^ar-G2，其中

R^N1和R^N2优选独立地选自如上文定义的组R^N-G2，更优选自如上文定义的组R^N-G3，和

优选R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，更优选独立地选自如上文定义的组R^Y-G5a或选自如上文定义的组R^Y-G5b，

和式(I)的化合物为化合物(I-g)

其中R^ar以及R^Y1和R^Y2如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S1)中，式(II)的化合物为化合物(II-h)

其中R^ar选自与如上文定义的R^N-G2有关的如上文定义的组R^ar-G2，

和式(I)的化合物为化合物(I-h)

其中R^ar如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S1)中，式(II)的化合物为化合物(II-i)

其中R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，

和式(I)的化合物为化合物(I-i)

其中R^Y1和R^Y2如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S1)中，式(II)的化合物为化合物(II-j)

和式(I)的化合物为化合物(I-j)

根据一个实施方案，

步骤(S1)包括使化合物(I-g)脱保护

其中R^ar以及R^Y1和R^Y2如上文或下文定义，

优选R^ar选自如上文定义的组R^ar-G1，更优选自如上文定义的组R^ar-G2，其中

R^N1和R^N2优选独立地选自如上文定义的组R^N-G2，更优选自如上文定义的组R^N-G3，和

优选R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，更优选独立地选自如上文定义的组R^Y-G5a或选自如上文定义的组R^Y-G5b，

脱保护为化合物(I-g’)

其中R^ar如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S1)包括使化合物(I-h)脱保护

其中R^ar选自与如上文定义的R^N-G2有关的如上文定义的组R^ar-G2，

脱保护为化合物(I-h’)

其中R^ar如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S1)包括使化合物(I-i)脱保护

其中R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，

脱保护为化合物(I-j’)

根据另一个实施方案，

步骤(S1)包括使化合物(I-j)脱保护

脱保护为化合物(I-j’)

根据另一个实施方案，

步骤(S1)包括使化合物(I-j’)转化为化合物(I-k)

根据另一个实施方案，

化合物(I-k)作为形式I得到。

步骤(S2)中，式(IV)的化合物的优选取代基为如下：

其中Hal如上文或下文定义，

根据一个实施方案，

R选自由以下组成的组R-G1：

H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和苯基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和苯基可以是部分或完全卤化的、优选氟化的。

根据另一个实施方案，

R选自由以下组成的组R-G2：

H和乙基。

根据一个实施方案，

R⁰选自由H和C_1-6烷基组成的组R⁰-G1。

根据另一个实施方案，

R⁰选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基组成的组R⁰-G2。

根据另一个实施方案，

R⁰选自由乙基组成的组R⁰-G3。

根据另一个实施方案，

步骤(S2)中，式(IV)的化合物为化合物(IV-a)

根据一个实施方案，

步骤(S2)中，式(III)的化合物为化合物(III-g)

其中R^ar以及R^Y1和R^Y2如上文或下文定义，

优选R^ar选自如上文定义的组R^ar-G1，更优选自如上文定义的组R^ar-G2，其中

R^N1和R^N2优选独立地选自如上文定义的组R^N-G2，更优选自如上文定义的组R^N-G3，和

优选R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，更优选独立地选自如上文定义的组R^Y-G5a或选自如上文定义的组R^Y-G5b

和式(II)的化合物为化合物(II-g)

其中R^ar以及R^Y1和R^Y2如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S2)中，式(III)的化合物为化合物(III-h)

其中R^ar选自与如上文定义的R^N-G2有关的如上文定义的组R^ar-G2，

和式(II)的化合物为化合物(II-h)

其中R^ar如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S2)中，式(III)的化合物为化合物(III-i)

其中R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，

和式(II)的化合物为化合物(II-i)

其中R^Y1和R^Y2如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S2)中，式(III)的化合物为化合物(III-j)

和式(II)的化合物为化合物(II-j)

根据一个实施方案，

步骤(S2)包括使化合物(II’-g)皂化为化合物(II-g)

其中R⁰、R^ar以及R^Y1和R^Y2如上文或下文定义，

优选R⁰选自如上文定义的组R⁰-G2，更优选自如上文定义的组R⁰-G3，和

优选R^ar选自如上文定义的组R^ar-G1，更优选自如上文定义的组R^ar-G2，其中

R^N1和R^N2优选独立地选自如上文定义的组R^N-G2，更优选自如上文定义的组R^N-G3，和

优选R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，更优选独立地选自如上文定义的组R^Y-G5a或选自如上文定义的组R^Y-G5b

其中R^ar以及R^Y1和R^Y2如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S2)包括使化合物(II’-h)皂化为化合物(II-h)

其中R⁰选自如上文定义的组R⁰-G2，和

R^ar选自与如上文定义的R^N-G2有关的如上文定义的组R^ar-G2，

其中R^ar如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S2)包括使化合物(II’-i)皂化为化合物(II-i)

其中R⁰选自如上文定义的组R⁰-G2，和

R^Y1和R^Y2独立地选自如上文定义的组R^Y-G4a或选自如上文定义的组R^Y-G4b，

其中R^Y1和R^Y2如上述定义。

根据另一个实施方案，

步骤(S2)包括使化合物(II’-j)皂化为化合物(II-j)

其中R⁰选自如上文定义的组R⁰-G2，

根据另一个实施方案，

步骤(S2)中，式(III)的化合物为化合物(III-j)

和式(II’)的化合物为化合物(II’-k)

根据另一个实施方案，

步骤(S2)包括使化合物(II’-k)皂化为化合物(II-k)

根据另一个实施方案，

步骤(S2)包括使化合物(II-k)结晶以提高E/Z选择性

根据另一个实施方案，

步骤(S2)包括使化合物(II-k)转化为化合物(II-j)

根据另一个实施方案，

步骤(S1)中，式(II)的化合物为化合物(II-j)

和式(I)的化合物为化合物(I-j)

根据另一个实施方案，

步骤(S1)包括使化合物(I-j)脱保护为化合物(I-j’)

根据另一个实施方案，

步骤(S1)包括使化合物(I-j’)转化为化合物(I-k)

在第二方面，本发明涉及在根据本发明第一方面的方法中包含的中间体。

因此，本发明涉及式(III)、(II’)、(II)和(I)的中间体

特别涉及式(II’)和(II)的中间体，

其中Hal、R、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y如关于本发明的第一方面进行定义。

特别地，本发明涉及以上在本发明第一方面的实施方案中描述的式(III)、(II’)、(II)和(I)的那些中间体。

根据一个实施方案，

式(III)的中间体为化合物(III-j)

根据一个实施方案，

式(II’)的中间体为如上文定义的化合物(II’-g)。

根据另一个实施方案，

式(II’)的中间体为如上文定义的化合物(II’-h)。

根据另一个实施方案，

式(II’)的中间体为如上文定义的化合物(II’-i)。

根据另一个实施方案，

式(II’)的中间体为如上文定义的化合物(II’-j)。

根据另一个实施方案，

式(II’)的中间体为化合物(II’-k)

根据一个实施方案，

式(II)的中间体为如上文定义的化合物(II-g)。

根据另一个实施方案，

式(II)的中间体为如上文定义的化合物(II-h)。

根据另一个实施方案，

式(II)的中间体为如上文定义的化合物(II-i)。

根据另一个实施方案，

式(II)的中间体为化合物(II-j)

根据另一个实施方案，

式(II)的中间体为化合物(II-k)

根据一个实施方案，

式(I)的中间体为如上文定义的化合物(I-g)。

根据另一个实施方案，

式(I)的中间体为如上文定义的化合物(I-g’)。

根据另一个实施方案，

式(I)的中间体为如上文定义的化合物(I-h)。

根据另一个实施方案，

式(I)的中间体为如上文定义的化合物(I-h’)。

根据另一个实施方案，

式(I)的中间体为如上文定义的化合物(I-i)。

根据一个实施方案，

式(I)的中间体为化合物(I-j)

根据另一个实施方案，

式(I)的中间体为化合物(I-j’)

实施例和实验数据

以下缩写在上文和下文使用：

Ac 乙酰基

Boc 叔丁基氧基羰基

Bu 丁基

equiv. 摩尔当量

Et 乙基

DBU 1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯

DMAC N，N-二甲基乙酰胺

DME 二甲醚

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DSC 差示扫描量热法

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

HMDS 六甲基二硅氮烷(双(三甲基甲硅烷基)酰胺)

HPLC 高效液相色谱

HWE反应Horner-Wadsworth-Emmons反应

IPC 工序间控制

i-Pr 异丙基

MCH 甲基环己烷

Me 甲基

2-MeTHF 2-甲基-四氢呋喃

MTBE 甲基叔丁基醚

n-Bu 正丁基

NMP N-甲基吡咯烷酮

Ph 苯基

ssNMR 固态核磁共振

t-Bu 叔丁基

Tc 噻吩-2-羧酸酯

Tf 三氟甲磺酰基(三氟甲烷磺酰基)

THF 四氢呋喃

XRPD X射线粉末衍射

(1)用于形成(III-j)的步骤

a)制备(VII-j)(途径A)

将邻苯二甲酰亚胺钾(100.0g，539.9mmol，1.0equiv.)、碳酸钾(11.2g，81.0mmol，0.15equiv.)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)的混合物用氯丙酮(47.3mL，54.9g，593.9mmol，1.1equiv.)以控制内部温度不大于40℃的速率处理。添加完毕之后，在约20-25℃将反应混合物搅拌约12小时。将水(333mL)以控制内部温度不大于30℃的速率装入反应混合物中。在约20℃-25℃将混合物搅拌约1小时，然后过滤混合物。将滤饼用水(200mL)洗涤，和在约70-80℃在真空下用氮气流将产物干燥约12小时。产物邻苯二甲酰亚氨基丙酮(VII-j)得到为白色固体(90.2g，97.3重量％纯度，80％收率)。

b)制备(VII-j)(途径B)

将邻苯二甲酰亚胺(110.4kg，750.5mol，1.0equiv.)、碳酸钾(59.2kg，428.4mol，0.57equiv.)和DMF(195kg)的混合物加热至60-70℃并且在该温度搅拌至少10分钟。将溶液冷却至50℃-60℃和在温度为50-70℃经1小时的时间加入氯丙酮(80.0kg，864.9mol，1.15equiv.)。将反应混合物加热至80-86℃并且在该温度搅拌至少90分钟。在80℃-86℃取出工序间控制(IPC)样品以测量转化率(标准≤3.0面积％的邻苯二甲酰亚胺，在3小时之后结果为0.0面积％)。将反应混合物转移到第二反应器中并且将第一反应器的反应物用DMF(60kg)漂洗到第二反应器中。然后将反应混合物加热至30℃-70℃并且加入水(576L)以保持内部温度在约50℃。将悬浮液冷却至0℃-10℃和在该温度搅拌至少1h，然后过滤。将滤饼用水洗涤(4x50L)和在约70℃-80℃在真空下将产物干燥约12小时。产物邻苯二甲酰亚氨基丙酮(VII-j)得到为白色结晶固体(147.0kg，有机物纯度HPLC：99.8面积％，收率：96.5％)。

c)制备(VI-j)(途径A)

在约20℃-25℃将邻苯二甲酰亚氨基丙酮(100.0g，492.2mmol，1.0equiv.)、过溴化吡啶氢溴酸盐(pyridinium hydrobromide perbromide)(192.4g，90重量％纯度，541.4mmol，1.1equiv.)和乙酸(400mL)的混合物搅拌约12小时。将水(400mL)以控制内部温度不大于30℃的速率装入反应混合物中。在约20℃-25℃将混合物搅拌约2小时，然后过滤混合物。将滤饼用水(400mL)洗涤，和在约50℃-60℃在真空下用氮气流将产物干燥约12小时。然后将粗制产物在甲苯(400mL)中通过加热至约90℃约30分钟、冷却回至20℃-25℃并且保持在该温度约2小时进行重结晶，然后过滤固体，用甲苯/庚烷1∶2v/v(100mL)和庚烷(100mL)洗涤固体，最后在20℃-30℃在真空下干燥，得到纯化产物(VI-j)为白色固体(94.0g，96.0重量％纯度，65％收率)。

d)制备(VI-j)(途径B)

将邻苯二甲酰亚氨基丙酮(140.0kg，689.0mol，1.0equiv.)和i-PrOAc(957kg)的混合物加热至30℃-50℃。加入溴(110.1kg，689.0mol，1.0equi.)以保持内部温度在30℃-50℃。在30℃-50℃将反应混合物搅拌6h-14h。将反应混合物冷却至15℃-25℃并且在该温度搅拌12h-18h。将反应混合物转移至第二反应容器中并且用i-PrOAc(261kg)漂洗。将反应混合物加热至60℃-70℃并且将预加热的(50℃-70℃)水(420kg)加入反应混合物中以保持其内部温度为50-70℃。将反应混合物加热至65℃-71℃并且在该温度搅拌10min。在65℃-71℃将水相与有机相分离。在50℃-70℃将预加热的(50-70℃)水(420kg)加入有机相。将双相混合物加热至65-71℃并且在该温度搅拌10min。在65℃-71℃将水相与有机相分离。将有机相加热至70℃-80℃和在70-85℃在真空下将溶剂(980L)蒸馏掉。将残留产物溶液加热至67℃-73℃并且加入籽晶(200g)。在67℃-73℃将稀薄的产物悬浮液搅拌30-120min然后将其在120min内冷却至-15℃至-5℃并且在该温度搅拌60-180min，然后过滤。将滤饼用甲基环己烷(MCH)(354kg)洗涤和在约60℃在真空下将产物干燥约2h-3h。产物2-(4-溴-3-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(VI-j)得到为白色结晶固体(153.7kg，有机物纯度HPLC：94.5面积％，收率：75.3％)。

2-(4-溴-3-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的任选重结晶步骤：

将2-(4-溴-3-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(20.0g，71.7mmol，1.0equiv.)和甲苯(80mL)的混合物加热至105℃并且在该温度搅拌10min-20min。将形成溶液的温度降低至90℃并且加入籽晶。在90℃将形成的悬浮液搅拌25min-35min。将悬浮液经90min的时间冷却至15℃-25℃并且在15℃-25℃搅拌另外90min，然后过滤。将滤饼用甲苯/MCH的混合物(29.6mL/32mL)和然后MCH(32mL)洗涤，在约60℃在真空下将产物干燥约5h。产物得到为白色结晶固体(18.2g，有机物纯度HPLC：98.0面积％，收率：91％)。

e)制备(V-j)

在室温将4-羟基苯甲腈(200.0g，1.68mol，1.0equiv.)和冰醋酸(420.4g，7.00mol，4.2equiv.)的混合物搅拌5min。加入叔丁醇(236.5g，3.19mol，1.9equiv.)(略微吸热)，在15-25℃将混合物搅拌30min。

在内部温度为18-30℃经约130min的时间加入浓硫酸(247.0g，2.52mol，1.5equiv.)。将反应混合物在约30min内加热至40℃并且在该温度搅拌60min。在40℃取出IPC样品以测量转化率(标准≤1.0面积％的4-羟基苯甲腈，在1小时之后结果为0.61面积％)。在40℃经20min向反应混合物中加入乙酸乙酯(300mL)然后加入水(440mL)并且在该温度搅拌10min。加入籽晶。在40℃将形成的悬浮液搅拌10min。将所得悬浮液在90min中冷却至20℃。在该温度经15min向悬浮液中加入水(360mL)。将悬浮液冷却至-5℃至5℃并且在该温度搅拌120min，然后过滤。将滤饼用水(3x400mL)洗涤和在约70℃在真空下将产物干燥约26h。产物(V-j)得到为白色结晶固体(278.5g，有机物纯度HPLC：99.9面积％，收率：85.8％)。

(V-j)的任选重结晶步骤：

将(V-j)(20.0g，0.10mol，1.0equiv.)和乙腈(110mL)的混合物加热至80℃并且在该温度搅拌15min。将形成溶液的温度降低至70℃并且加入籽晶。在70℃将形成的悬浮液搅拌30min。将悬浮液经120min的时间冷却至20℃。将悬浮液经30min的时间冷却至5℃并且搅拌另外60min，然后过滤。将滤饼用冷乙腈(3x30mL)洗涤和在约60℃在真空下将产物干燥约12h。产物(V-j)得到为白色结晶固体(18.0g，有机物纯度HPLC：99.97面积％，收率：90.1％)。

f)制备(III-j)(途径A)

在约20℃-25℃将(VI-j)(100.0g，354.5mmol，1.0equiv.)、(V-j)(75.4g，389.9mmol，1.1equiv.)、碳酸钾(53.9g，389.9mmol，1.1equiv.，325筛目)和丙酮(600mL)的混合物搅拌约12小时。将水(600mL)以控制内部温度不大于30℃的速率装入反应混合物中。在约20℃-25℃将混合物搅拌约1小时，然后过滤混合物。将滤饼用水(200mL)、然后庚烷(200mL)洗涤和在约80℃-90℃在真空下用氮气流将产物干燥约12小时。产物(III-j)得到为棕褐色固体(109.5g，95.8重量％纯度，75％收率)。

g)制备(III-j)(途径B)

在室温将化合物(V-j)(107.9g，558.0mmol，1.05equiv.)、化合物(VI-j)(150.0g，532.0mmol，1.0equiv.)和碳酸钾(77.5g，561.0mmol，1.05equiv.)在2-丁酮(1200mL)中的混合物搅拌10min，然后将其经180min的时间加热至70℃。在达到70℃之后，取出IPC样品以测量转化率(标准≤2.5面积％的(VI-j)，结果为0.9面积％)。冷却至30℃-45℃之后，将水(620mL)加入悬浮液中并且搅拌约5min。将水相与有机相分离。从有机相中将溶剂(520mL)蒸馏掉。加入甲醇(MeOH)(1000mL)和在真空下将溶剂(885mL)再次蒸馏掉。第二次加入MeOH(800mL)和在真空下将溶剂(780mL)蒸馏掉。在温度为不小于50℃，加入甲基叔丁基醚(MTBE)(615mL)和将混合物冷却至-5℃并且在该温度搅拌90min。然后将悬浮液过滤。将滤饼用MeOH(65mL)和然后MTBE(2x130mL)洗涤，在约65℃在真空下将产物干燥约12h。产物(III-j)得到为白色结晶固体(168.3g，有机物纯度HPLC：99.3面积％，收率：80.2％)。

(2)用于形成(II-j)的步骤(Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应)

a)制备(II-k)(途径A)

将(IV-a)(104.4g，431.0mmol，1.7equiv.)和THF的溶液冷却至约-10℃并且用EtMgBr溶液(431.0mL，431.0mmol，1.7equiv.，1.0M在THF中的溶液)以保持温度低于10℃的速率处理。在单独的反应器中，装入(III-j)(100.0g，253.5mmol，1.0equiv.)和THF(1000mL)，和将所得浆料加热至约40℃。将(IV-a)阴离子在THF中的溶液以保持批次温度为40℃-55℃的速率加入(III-j)于THF中的温和浆料中。添加完毕之后，在约40℃将该批次保持约1小时。然后将约1200mL的THF蒸馏出，和加入异丙醇(800mL)。继续蒸馏以除去约600mL溶剂。加入异丙醇(400mL)，然后加入氢氧化钠(60.85g，1521.2mmol，6equiv.)在水(450mL)中的溶液。在约25℃将反应混合物搅拌约1小时。将浓盐酸(147.8mL，1799.9mmol，7.1equiv.)以控制温度低于35℃的速率加入。在约20℃-25℃将所得浆料搅拌约12小时，然后过滤混合物。将滤饼用异丙醇和水、按体积计2∶1的混合物(300mL)洗涤和在约50℃-65℃在真空下用氮气流将产物干燥约12小时。产物(II-k)得到为白色固体(82.8g，94.0重量％纯度，65％收率，E/Z比＝97∶3)。

b)制备(II-k)(途径B)

在氮气下将2-甲基-THF(40mL)冷却至-10℃和加入EtMgBr(40％in 2-甲基-THF，25.3g，76.1mmol，1.5equiv.)以保持内部温度低于10℃。将反应混合物冷却至-10℃和加入(IV-a)以保持内部温度低于10℃。将混合物加热至约20℃并且在该温度搅拌不少于30min。在第二反应器(III-j)中，加入2-甲基-THF(40mL)和THF(10mL)，将悬浮液加热至约35℃。在该温度在35+5℃(低于40℃/优选35℃)加入第一反应器的内容物(去质子的(IV-a))和将第一反应器的反应物用2-甲基-THF(10mL)漂洗到第二反应器中。

在约35℃将溶液搅拌不少于30min。取出IPC样品以测量转化率(标准≤1.0面积％的(III-b)，结果为0.42面积％)。在约35℃加入柠檬酸(10％水溶液，60mL)。在约35℃搅拌15min之后，将水相与有机相分离。在约35℃加入第二部分柠檬酸(10％水溶液，60mL)，搅拌15min之后，将水相再次与有机相分离。在真空下将溶剂(75mL)从有机相中蒸馏掉。加入异丙醇(80mL)和在真空下将溶剂(75mL)再次蒸馏掉。在约35℃加入异丙醇(80mL)、水(40mL)，然后在40℃±5℃(低于45℃/优选40℃)加入氢氧化钠(45％水溶液，18.0g，203mmol，4.0equiv.)。

在约45℃加入水(10mL)。取出IPC样品以测量转化率(标准≤1.0面积％的(II-k)的乙基酯，结果为＜0.1面积％)。将反应混合物冷却至约20℃并且加入盐酸(36％，15.4g，152.1mmol，3.0 equiv.)。在20℃加入籽晶，在该温度将所得悬浮液搅拌60min。

在20℃加入盐酸(36％，7.7g，76.1mmol，1.5equiv.)和水(16mL)并且搅拌另外60min，然后将悬浮液过滤。将滤饼用水(40mL)洗涤和用异丙醇(每次洗涤，40mL)洗涤两次，在约60℃在真空下将产物干燥约12h。产物得到为灰白色结晶固体(16.2g，有机物纯度：96.1面积％，E/Z比：96.4/3.6面积％，收率：67.7％)。

c)制备(II-j)(途径A)

在约110℃将(II-k)(100.0g，211.7mmol，1.0equiv.)和乙酸(400mL)的混合物加热约7小时。然后在轻微真空下将约200mL乙酸蒸馏出，然后将混合物冷却至约25℃。将水(400mL)以控制内部温度不大于25℃的速率经约1小时装入反应混合物中。在约20℃-25℃将混合物搅拌约3小时，然后过滤混合物。将滤饼用水(400mL)、然后庚烷(200mL)洗涤，在约50℃-60℃在真空下用氮气流将产物干燥约12小时。产物(II-j)得到为棕褐色固体(89.3g，97.0重量％纯度，90％收率)。

d)制备(II-j)(途径B)

将(II-k)(80.0g，169.0mmol，1.0equiv.)和乙酸(320mL)的混合物迅速加热至115℃并且在该温度搅拌至少3.5h。在温度为90-115℃经30min的时间加入水(320mL)。将悬浮液经120min的时间冷却至室温。

在室温将产物悬浮液进一步搅拌2h，然后将其过滤。

将滤饼用水(160mL)和MTBE(160mL)洗涤，在约60℃在真空下将产物干燥约5h。产物得到为灰白色结晶固体(63.4g，有机物纯度HPLC：99.7面积％，收率：82.4％)。

(3)用于形成(I-j)的步骤

a)制备(I-j)(使(II-j)光致脱羧)(途径A)

将(II-j)(100.0g，220.0mmol，1.0equiv.)和NMP(185mL)的混合物加热至约130℃。将乙酸银(I)(1.84g，11.0mmol，0.05equiv.)在NMP(15mL)中的浆料加入，在约130℃将反应混合物老化约3小时。然后将混合物冷却至约20℃-25℃。加入乙酸乙酯(250mL)和硅藻土

(10.0g)，在20℃-25℃将混合物搅拌约1小时。然后将混合物过滤通过硅藻土垫，将垫用EtOAc(2x100mL)漂洗。在约40℃-45℃在真空下将合并的滤液蒸馏以除去EtOAc(约450mL)。将混合物冷却至约20℃-25℃。将硫代硫酸钠五水合物(70.6g)在水(380mL)中的溶液经1小时加入，在20℃-25℃将混合物搅拌约12小时，然后过滤。将滤饼用水(3x300mL)、然后庚烷(300mL)洗涤和在约50℃-60℃在真空下用氮气流将产物干燥约12小时。产物(I-j)得到为棕褐色固体(89.3g，97.1重量％纯度，96％收率)。

b)制备(I-j)(使(II-j)光致脱羧)(途径B)

将(II-j)(35.0g，77.0mmol，1.0equiv.)和乙酸银(I)(0.95g，6mmol，0.075equiv.)的混合物悬浮在NMP(52.5mL)中，然后加热至约130℃-140℃。在约130℃-140℃将反应混合物老化约3小时。取出IPC样品以测量转化率(标准≤1.0面积％的(II-j))。

然后将混合物冷却至约20℃-25℃。加入乙酸乙酯(70mL)、硅藻土

(0.85g)和活性炭(0.85g)，在20℃-25℃将混合物搅拌约5-30min。然后将混合物过滤通过深层过滤板(KD 7)，然后将过滤器用EtOAc(35mL)漂洗。在约80℃在真空下将合并的滤液蒸馏以除去EtOAc(约105mL)。将混合物加热至约60℃，然后加入MeOH(52.5mL)和水(52.5mL)。将溶液冷却至55℃-50℃，然后加入籽晶(I-j)并且在约45min内冷却至45℃-40℃。将水(52.5mL)经约30min的时间加入，将悬浮液冷却至5℃-10℃，搅拌约30min，然后过滤。将滤饼用水(35mL)和MeOH(35ml)的混合物、然后水(35mL)洗涤，在约75℃在真空下将产物干燥约12h。产物(I-j)得到为棕褐色固体(30.4g，有机物纯度HPLC：99.9％，96.0％收率)。

(4)筛选光致脱羧的条件

对于使(II-j)光致脱羧，在不同溶剂和不同温度下测试各种铜和银催化剂。

反应小瓶装有化合物(II-j)(70mg，0.15mmol)、铜或银物质(50mol％，除非另外指明)和反应溶剂(1mL)。将小瓶通过抽空并且用氩气破坏真空进行惰化三次。然后将反应小瓶放入预热至反应温度的油浴中。在正氩气压力下将反应混合物搅拌1h-22h。

a)催化剂和溶剂的筛选

*油浴温度

**密封的小瓶

b)银催化剂的筛选

c)催化剂负载的筛选

*仅使用两体积当量的NMP(而不是其它测试的4体积当量)

(5)用于形成(I-j’)的步骤

a)制备(I-j’)(使(I-j)脱保护)(途径A)

将(I-j)(100.0g，243.6mmol，1.0equiv.)、乙醇胺(200mL)、2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)(200mL)和水(100mL)的混合物加热至约70℃。在约70℃将反应混合物搅拌约4h。加入10％NaCl水溶液(660mL)和2-MeTHF(300mL)，将反应混合物冷却至约25℃-30℃。分离各相，将有机相用10％NaCl水溶液(440mL)洗涤。然后在约50℃在真空下将约300mL 2-MeTHF蒸馏出，加入甲苯(500mL)。继续蒸馏以除去约400mL溶剂。然后加入甲苯(500mL)，将混合物加热至约75℃-80℃。将所得溶液过滤并且将过滤器用50mL热(约80℃)甲苯洗涤。将合并的滤液冷却至约40℃-50℃，缓慢加入庚烷(500mL)。将混合物冷却至约20-25℃并且在该温度搅拌约1小时，然后将其过滤。将滤饼用庚烷洗涤。在约35℃用氮气流将产物干燥约12小时。产物得到为灰白色固体。

b)制备(I-j’)(使(I-j)脱保护)(途径B)

将(I-j)(10.0g，24.0mmol，1.0equiv.)、乙醇胺(20.2g，331.0mmol，13.6equiv.)、2-MeTHF(20mL)和水(10mL)的混合物加热至68℃-70℃。在该温度将溶液搅拌3.5h之后(IPC，转化产物＞95％)，加入水(40mL)。将反应混合物冷却至25℃-30℃，加入MTBE(20mL)和EtOAc(40mL)。将所得两相分离，将水(60mL)加入有机相。将两相再次分离，将有机相加热至65℃，在该温度在真空下将溶剂(60mL)蒸馏掉。加入甲苯(50mL)。将有机相加热至65℃，在该温度在真空下将溶剂(50mL)蒸馏掉。加入另外的甲苯(50mL)，将混合物冷却至约40℃-50℃，缓慢加入庚烷(50mL)。将混合物冷却至约20℃-25℃并且在该温度搅拌约1小时，然后将其过滤。将滤饼用庚烷洗涤。在约35℃用氮气流将产物干燥约12小时。产物得到为灰白色固体。

(6)用于形成(I-k)的步骤

a)制备形式I的(I-k)(使(I-j)脱保护和盐的形成)(途径A)

将(I-j)(100.0g，243.6mmol，1.0equiv)、乙醇胺(200mL)、2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)(200mL)和水(100mL)的混合物加热至约70℃。在约70℃将反应混合物搅拌约4h。加入10％NaCl水溶液(660mL)和2-MeTHF(300mL)，将反应混合物冷却至约25℃-30℃。分离各相，将有机相用10％NaCl水溶液(440mL)洗涤。然后在约50℃在真空下将约300mL 2-MeTHF蒸馏出，加入甲苯(500mL)。继续蒸馏以除去约400mL溶剂。然后加入甲苯(500mL)，将混合物加热至约75℃-80℃。将所得溶液过滤并且将过滤器用50mL热(约80℃)甲苯洗涤。然后将合并的滤液用异丙醇(250mL)和庚烷(300mL)稀释，将溶液冷却至约20℃-25℃。将氯化氢在异丙醇中的溶液(5.64M，51.8mL，292.4mmol，1.2equiv)以控制内部温度不大于30℃的速率加入。在约20℃-25℃将混合物搅拌约12小时，然后将其过滤。将滤饼用庚烷和异丙醇的混合物、3∶1按体积计(400mL)、然后庚烷(200mL)洗涤。在约50-65℃在真空下用氮气流将产物干燥约12小时。产物(I-k)得到为灰白色固体(69.2g，98.2重量％纯度，88％收率)。

b)制备形式I的(I-k)(使(I-j)脱保护和盐的形成)(途径B-1)

将(I-j)(10.0g，24.0mmol，1.0equiv)、乙醇胺(20.2g，331.0mmol，13.6equiv)、2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)(20mL)和水(10mL)的混合物加热至68℃-70℃。在该温度将溶液搅拌3.5h之后[IPC，转化产物＞95％]，加入水(40mL)。将反应混合物冷却至25℃-30℃，加入甲基叔丁基醚(MTBE)(20mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(40mL)。将所得两相分离，将水(60mL)加入有机相。将两相再次分离，将有机相加热至65℃，在该温度在真空下将溶剂(60mL)蒸馏掉。加入EtOAc(50mL)。将有机相加热至65℃，在该温度在真空下将溶剂(50mL)蒸馏掉。加入EtOAc(25mL)和异丙醇(20mL)，将溶液加热至68℃。

在该温度将异丙醇的HCl(5mol/L，5.31g，29.0mmol，1.2equiv.)在30min内加入。加入籽晶，在68℃将所得悬浮液搅拌25min-35min。加入MTBE(50mL)，将悬浮液经25min-35min的时间冷却至室温。

在室温将产物悬浮液进一步搅拌2h，然后将其过滤。将滤饼用MTBE(40mL)洗涤，在约60℃在真空下将产物干燥约5h。产物(I-k)得到为灰白色结晶固体(6.77g，有机物纯度HPLC：99.7面积％，收率：87.7％)。

c)制备形式I的(I-k)(使(I-j)脱保护、盐的形成和重结晶)(途径B-2)

将(I-j)(200.0g，487.3mmol，1.0equiv)、乙醇胺(404.8g，662.7mmol，13.6equiv)、2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)(400mL)和水(200mL)的混合物加热至68℃-70℃。在该温度将溶液搅拌3.5h之后[IPC，转化产物＞95％]，加入水(800mL)。将反应混合物冷却至40℃，加入乙酸乙酯(EtOAc)(1200mL)。将所得两相分离，将水(1200mL)加入有机相。将两相再次分离，将有机相加热至65℃，在该温度在真空下将溶剂(1070mL)蒸馏掉。加入EtOAc(1000mL)。将有机相加热至65℃，在该温度在真空下将溶剂(980mL)蒸馏掉。加入EtOAc(500mL)和异丙醇(500mL)，将溶液加热至68℃。

在该温度将异丙醇的HCl(5mol/L，106.3g，585mmol，1.2equiv.)在30min内加入。加入籽晶，在68℃将所得悬浮液搅拌25min-35min。加入MTBE(1000mL)，将悬浮液经25min-35min的时间冷却至室温。

在室温将产物悬浮液进一步搅拌16h，然后将其过滤。将滤饼用MTBE(800mL)洗涤，在约60℃在真空下将产物干燥约5h。产物(I-k)得到为灰白色结晶固体(134.9g，有机物纯度HPLC：99.6面积％，收率：87.4％)。

形式I的(I-k)的重结晶

异丙醇/乙酸乙酯(EtOAc)/甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂体系：

将(I-k)(20g，63.1mmol)悬浮在异丙醇(90mL)中并且加热至82℃。在回流条件下将乙酸乙酯(EtOAc)(80mL)加入溶液中。加入籽晶之后，在温度为75℃-80℃将混合物搅拌5分钟。将所得悬浮液经1h的时间冷却至56℃。在温度＞50℃将甲基叔丁基醚(MTBE)(70mL)在5分钟内加入。将产物悬浮液冷却至0℃-5℃，搅拌30分钟，过滤。将滤饼用MTBE(40ml)洗涤，在75℃在真空下将产物干燥约12h。产物(I-k)得到为灰白色结晶固体(18.8g，有机物纯度HPLC：99.7面积％，收率：93.9％)。

或者替代地

乙醇(EtOH)/水/乙酸乙酯(EtOAc)溶剂体系：

将(I-k)(11g，34.7mmol)悬浮在乙醇(5.3mL)、H₂O(2.1mL)和乙酸乙酯(28.4mL)中。将混合物加热至70℃以溶解(I-k)。将所得溶液冷却至约55℃，加入籽晶，老化1小时。在温度为约55℃将乙酸乙酯(70.4mL)经1h的时间加入，老化1h，在1h内冷却至15℃。将产物悬浮液搅拌1h，过滤。将滤饼用EtOAc(24.7mL)洗涤，在65℃在真空下将产物干燥约12h。产物(I-k)得到为灰白色结晶固体(10.1g，有机物纯度HPLC：99.9面积％，收率：91.8％)。

或者替代地

异丙醇/水/乙酸乙酯(EtOAc)溶剂体系：

将(I-k)(10g，31.5mmol)悬浮在异丙醇(17.8mL)和水(2mL)中。将混合物加热至72℃以溶解(I-k)。将所得溶液冷却至50℃，加入籽晶，搅拌1h。在温度为50℃将乙酸乙酯(118mL)经1h的时间加入并且搅拌1h。将悬浮液经2h冷却至10℃，搅拌2h，过滤。将滤饼用EtOAc(22.5mL)洗涤，产物(I-k)得到为灰白色结晶固体(8.8g，有机物纯度HPLC：99.5面积％，收率：88％)

d)形式II的(I-k)的制备

将例如通过本申请描述的方法得到的(I-k)以浓度为约50mg/mL溶解在甲醇中。将溶液加热至60℃并且迅速转移至60℃的真空烘箱，用干燥空气或干燥氮气作为排出气体干燥15分钟以得到形式II。

(7)XRPD实验

a)收集XRPD数据

X射线粉末衍射分布使用处于反射模式装配有位置敏感检测器的Bruker D8Advance衍射仪使用CuKα1辐射

采集。出于此目的，(I-k)样品的特征应该为纯度高于99％，如通过HPLC测量，优选纯度高于99.5％、甚至更优选高于99.7％、最优选高于99.8％。

为了允许实验误差，应该认为本申请描述的2θ值精确至±0.2度2θ、特别是±0.1度2θ、甚至更具体为±0.05度2θ。也就是说，当评估给定的(Ik)晶体样品是否为根据本发明的晶体形式时，对于样品实验观测到的2θ值，如果它上下浮动特征值的±0.2度2θ、特别是±0.1度2θ、甚至更具体为±0.05度2θ，则应该认为它与本申请所述的特征值相同。

b)形式I的(I-k)的XRPD数据(通过途径A、B-1和B-2得到)

形式I的(I-k)的特征XRPD峰汇总在下表中。

相应的XRPD图形描绘于图1中。

c)形式II的(I-k)的XRPD数据

形式II的(I-k)的的特征XRPD峰汇总在下表中。

相应的XRPD图形描绘于图2中。

(8)DSC实验

形式I的(I-k)的熔点作为起始温度通过DSC测定为181℃±5℃。使用TAInstruments Q2000 DSC从25℃至225℃以10℃/min的加热速率采集DSC数据。

相应的DSC曲线描绘于图3中。

(9)ssNMR实验

a)收集¹³C ssNMR数据

ssNMR数据在Bruker Avance III NMR光谱计(Bruker Biospin，Inc.，Billerica，MA)上在9.4T(¹H＝400.46MHz，¹³C＝100.70MHz)采集。将样品包装在具有

驱动头的4mm O.D.氧化锆转子中。Bruker型号4BL CP BB DVT探针用于数据采集，样品旋转约魔角(54.74°)。样品光谱采集使用12kHz的旋转速率。在环境温度和压力下将标准交叉极化脉冲序列与斜坡Hartman-Hahn匹配脉冲在质子通道上一起使用。脉冲序列使用2ms接触脉冲和5s循环延迟。在脉冲序列中也采用双脉冲相位调制(tppm)去耦。在自由感应衰减的傅立叶变换之前不使用指数线展宽。使用二级标准的金刚烷作为化学位移的参考，将高场共振设定为29.5ppm。魔角使用来自KBr粉末的⁷⁹Br信号以5kHz的旋转速率设定。

为了允许实验误差，本申请所述的化学位移应认为精确到±0.2ppM、特别是±0.1ppm。也就是说，当评估给定的(I-k)样品是否为根据本发明的形式时，对于样品实验观测到的化学位移，如果它上下浮动特征值的±0.2ppM、特别是±0.1ppm，则应该认为它与本申请所述的特征值相同。

b)形式I的(I-k)的¹³C ssNMR数据

形式I的(I-k)的¹³C NMR峰汇总于下表中(对于误差范围，参见段落a)。

相应的¹³C CPMAS ssNMR光谱描绘于图4中。

c)收集¹⁹F ssNMR数据

ssNMR数据在Bruker Avance III NMR光谱计(Bruker Biospin，Inc.，Billerica，MA)上在9.4T采集。¹⁹F ssNMR数据使用3.2mm HFX DVT三谐振探头采集。将样品包装在具有

驱动头的3.2mm O.D.氧化锆转子中。样品旋转约魔角(54.74°)。样品光谱采集使用22kHz的旋转速率。使用具有去耦脉冲序列的单脉冲。循环延迟设定为15s，获得256个瞬态。使用二级标准的聚偏二氟乙烯作为化学位移的参考，主CF₂共振设定为-92.1ppm。由于谱线形状的不对称性质，存在多个自旋群。主共振在-115.1ppm处。

为了允许实验误差，本申请所述的化学位移应认为精确到±0.2ppM、特别是±0.1ppm。也就是说，当评估给定的(I-k)样品是否为根据本发明的形式时，对于样品实验观测到的化学位移，如果它上下浮动特征值的±0.2ppM、特别是±0.1ppm，则应该认为它与本申请所述的特征值相同。

d)形式I的(I-k)的¹⁹F ssNMR数据

形式I的(I-k)的¹9F化学位移测定为-115.1ppm(对于误差范围，参见段落c))。

相应的¹⁹F ssNMR光谱描绘于图5中。

Claims (16)

1.用于合成式(I)的卤代烯烃或其盐的方法，

其中

Hal选自由以下组成的组Hal-G1：

F、Cl、Br和I，和

R¹、R²、R³和R⁴各为H，和

X是OR^X,

其中R^X选自由Rⁱ组成的组R^X-G1，和Y是NR^Y1R^Y2，

其中R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G1a：

Rⁱ、C(O)Rⁱ和C(O)ORⁱ，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G1b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接以形成取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，和

Rⁱ选自由以下组成的组Rⁱ-G1：

H、卤素、CN、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-10环烷基、取代或未取代的C_2-10烯基、取代或未取代的C_2-10炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂芳基-C_1-6亚烷基-；

所述方法包括步骤(S1)

(S1)：使式(II)的α-卤代-丙烯酸衍生物光致脱羧

其中Hal、R¹、R²、R³、R⁴、X和Y如上述定义，和

其中(S1)在催化量的铜和/或银的存在下进行。

2.根据权利要求1所述的方法，其中

铜和/或银采用的形式为氧化物和/或盐，所述氧化物和/或盐选自由氧化铜(I)、铜(I)盐、氧化银(I)和银(I)盐组成的组。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中

Hal选自由F组成的组Hal-G3。

4.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中

Rⁱ选自由以下组成的组Rⁱ-G3：

H、卤素、CN和任选地部分或全部卤代的甲基。

5.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中

X是OR^X，

其中R^X选自由以下组成的组R^X-G2：

H、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-10环烷基、取代或未取代的C_2-10烯基、取代或未取代的C_2-10炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂芳基-C_1-6亚烷基-。

6.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中

Y是NR^Y1R^Y2，

其中R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G2a：

H、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-10环烷基、取代或未取代的C_2-10烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-、取代或未取代的C_1-10烷基-C(O)-、取代或未取代的芳基-C(O)-、取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-C(O)-、取代或未取代的C_1-10-烷基-OC(O)-、取代或未取代的芳基-OC(O)-和取代或未取代的芳基-C_1-6亚烷基-OC(O)-，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G2b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接以形成取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。

7.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中

式(II)的化合物为化合物(II-g)

其中R^ar选自由以下组成的组R^ar-G1：

C(O)NR^N1R^N2或SO₂NR^N1R^N2，

其中R^N1和R^N2独立地选自由以下组成的组R^N-G2：

H、取代或未取代的C_1-6烷基和取代或未取代的C_3-7环烷基，和

其中R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G4a：H、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的叔丁基氧基羰基、取代或未取代的苄基氧基羰基、取代或未取代的芴基甲基氧基羰基、取代或未取代的烯丙基氧基羰基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的苄基和取代或未取代的邻苯二甲酰基，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G4b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接形成取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺或者取代或未取代的吡咯；和

式(I)的化合物为化合物(I-g)

其中R^ar、R^Y1和R^Y2如上述定义。

8.根据权利要求7所述的方法，其中

步骤(S1)包括使式(I-g)的化合物脱保护

其中R^ar选自由以下组成的组R^ar-G1：

C(O)NR^N1R^N2或SO₂NR^N1R^N2，

其中R^N1和R^N2独立地选自由以下组成的组R^N-G2：

H、取代或未取代的C_1-6烷基和取代或未取代的C_3-7环烷基，和

其中R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G4a：H、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的叔丁基氧基羰基、取代或未取代的苄基氧基羰基、取代或未取代的芴基甲基氧基羰基、取代或未取代的烯丙基氧基羰基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的苄基和取代或未取代的邻苯二甲酰基，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G4b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接形成取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺或者取代或未取代的吡咯；

脱保护为化合物(I-g’)

其中R^ar如上述定义。

9.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中

式(II)的化合物为化合物(II-j)

和

式(I)的化合物为化合物(I-j)

10.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，

包括步骤(S2)以形成式(II)的α-卤代丙烯酸衍生物：

(S2)：在至少一种碱性添加剂的存在下，使式(III)的酮

与式(IV)的膦酸酯反应

其中

Hal选自由以下组成的组Hal-G1：

F、Cl、Br和I，和

R⁰选自由以下组成的组R⁰-G1：

H和C_1-6烷基，和

R选自由以下组成的组R-G1：

任选地部分或全部卤代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、苯基；和

在R⁰不为H的情况下，使形成的式(II’)的酯皂化

和

任选地分离式(II)的化合物的E和Z同分异构体。

11.根据权利要求10所述的方法，其中

在(S2)中，式(III)的化合物为化合物(III-g)

其中R^ar选自由以下组成的组R^ar-G1：

C(O)NR^N1R^N2或SO₂NR^N1R^N2，

其中R^N1和R^N2独立地选自由以下组成的组R^N-G2：

H、取代或未取代的C_1-6烷基和取代或未取代的C_3-7环烷基，和

其中R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G4a：H、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的叔丁基氧基羰基、取代或未取代的苄基氧基羰基、取代或未取代的芴基甲基氧基羰基、取代或未取代的烯丙基氧基羰基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的苄基和取代或未取代的邻苯二甲酰基，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G4b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接形成取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺或者取代或未取代的吡咯，

并且式(IV)的膦酸酯中的Hal选自由F组成的组Hal-G3

并且式(II)的化合物为化合物(II-g)

其中R^ar、R^Y1和R^Y2如上述定义。

12.根据权利要求10所述的方法，其中

在(S2)中，式(III)的化合物为化合物(III-j)

并且式(II)的化合物为化合物(II-j)

13.化合物，其具有下式：

其中

R^ar选自由C(O)NR^N1R^N2和SO₂NR^N1R^N2组成的组R^ar-G1，

其中R^N1和R^N2独立地选自由以下组成的组R^N-G1：

H、取代或未取代的C_1-6烷基和取代或未取代的C_3-7环烷基；和

R^Y1和R^Y2独立地选自由以下组成的组R^Y-G4a：H、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的叔丁基氧基羰基、取代或未取代的苄基氧基羰基、取代或未取代的芴基甲基氧基羰基、取代或未取代的烯丙基氧基羰基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的苄基和取代或未取代的邻苯二甲酰基，或

R^Y1和R^Y2选自组R^Y-G4b，其中

R^Y1和R^Y2与它们连接的N一起连接形成取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺或者取代或未取代的吡咯。

14.根据权利要求13所述的化合物，其具有下式：

其中R^ar如权利要求13所定义。

15.根据权利要求13所述的化合物，其具有下式：

其中R^Y1和R^Y2如权利要求13所定义。

16.根据权利要求13所述的化合物，其选自：

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