ES2993658B2 - (3-(metil(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutilo)carbamato de bencilo o una sal del mismo, procedimiento para su preparacion y su uso en la sintesis de abrocitinib - Google Patents

(3-(metil(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutilo)carbamato de bencilo o una sal del mismo, procedimiento para su preparacion y su uso en la sintesis de abrocitinib

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DESCRIPCIÓN
(3-(METIL(7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)CICLOBUTILO)CARBAMATO DE BENCILO O UNA SAL DEL MISMO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO EN LA SÍNTESIS DE ABROCITINIB
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo intermedio útil en la síntesis de abrocitinib, a un procedimiento para su obtención, al uso de dicho intermedio para la preparación de abrocitinib y a un procedimiento para la preparación de abrocitinib que hace uso de dicho intermedio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El abrocitinib, cuyo nombre químico es W-[c/s-3-(metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)ciclobutil]-1-propanesulfonamida, es un principio activo farmacéutico inhibidor de la quinasa Janus JAK1 indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos candidatos a terapia sistémica. El abrocitinib es un compuesto de fórmula (VIII)
El abrocitinib fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en enero de 2022 y en Europa en diciembre de 2021.
Se han descrito varias rutas sintéticas para la preparación de abrocitinib (VIII), ver por ejemplo EP 2958921 B1 y WO 2020/008391A.
EP 2958921 B1 describe cinco procedimientos alternativos para la preparación de análogos de abrocitinib. En particular, el esquema 2 describe el siguiente procedimiento:
En dicho procedimiento, se designa el cis-[3-(metilamino)cidobutil]carbamato de bencilo como intermedio de síntesis, el cual reacciona con 2,4-didoro-7-H-pirrolo-(2,3-d)pirimidina por reacción de substitución nucleofílica aromática. Tras la desprotección del carbamato de bencilo, la cual transcurre conjuntamente con la decloración del anillo de pirimidina, tiene lugar la formación de la sulfonamida deseada en presencia de derivados de trimetilsilano, los cuales se emplean en cantidades super estequiométricas.
WO 2020/008391A describe una ruta alternativa de síntesis de abrocitinib que transcurre según el siguiente esquema de síntesis:
Una etapa clave de esta ruta sintética es la transposición de Lossen que permite preparar la amina E a partir de la hidroxilamida D, cuya preparación se describe con un rendimiento global de 38% para las etapas de conversión de A a D. El rendimiento global de preparación de abrocitinb a partir del compuesto D es de 59,87%.
Vázquez et al. describen en Journal of Medicinal Chemistry 2018, 61, 1130-1152 un procedimiento de preparación de abrocitinib por substitución nucleofílica aromática siguiendo una ruta similar a la descrita en EP2 958 921 B1, pero empleando un derivado en que el nitrógeno del anillo pirrol está protegido por un grupo tosilo (el compuesto 25 se prepara a partir del compuesto 48a). Una ruta sintética de análogos de abrocitinib se describe empleando un sistema heterocíclico sin proteger y siguiendo una ruta similar a la descrita en EP2 958921 B1:
Según este documento, el rendimiento de 98% de la etapa de substitución nucleofílica aromática se debe a la presencia del átomo de cloro en la posición 2 del anillo pirimidina que activa el átomo de cloro de la posición 4 de dicho anillo como grupo saliente. Siguiendo este procedimiento, la etapa de formación de la sulfonamida tiene lugar con rendimientos de entre 21 y 65% según el compuesto de cloruro de sulfonilo empleado en dicha etapa.
Connor et al. describen en Organic Process Research and Development 2021, 25, 608-615 el desarrollo de un procedimiento comercial de síntesis de abrocitinib basado en una reacción de transposición de un grupo nitreno, describiendo las reacciones de transposición de Curtius, Hoffmann y Lossen para la introducción del grupo amino en el residuo ciclobutilo. En particular, la ruta sintética descrita es la misma que la descrita en WO 2020/008391A y se describe con los siguientes rendimientos:
Existe en el estado de la técnica una necesidad de procedimientos para la obtención de abrocitinib con un número reducido de etapas de síntesis y/o un mayor rendimiento global de síntesis.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han descubierto un nuevo intermedio de síntesis de abrocitinib que permite preparar abrocitinib con mayor rendimiento y ahorro de átomos.
En particular, el intermedio de síntesis de abrocitinib de la invención, que es un compuesto de fórmula (I), permite preparar abrocitinib con alto rendimiento en dos etapas y con un
(l)
78,6% rdto Abrocitinib rendimiento global de 78,6%, según el siguiente esquema
El rendimiento global de dicha síntesis es sorprendentemente superior al descrito en el estado de la técnica empleando (cis-3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)ciclobutilo)carbamato de bencilo como producto de partida, para el cual se describe un rendimiento para la etapa de desprotección del grupo carbamato de bencilo de 76%, que es inferior al rendimiento global observado empleando el intermedio de síntesis de la invención. Además, como se muestra en los Ejemplos, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar por substitución nucleofílica aromática mediante la reacción siguiente con un rendimiento de 98,3%:
Es sorprendente porque se conoce que la presencia de un átomo de Cl en posición 2 del sistema de anillo pirimidina activa el átomo de Cl de la posición 4 como grupo saliente y es necesario para asegurar una reacción eficiente y un alto rendimiento. De forma sorprendente, dicha reacción tiene lugar a temperaturas más bajas que los procedimientos descritos en el estado de la técnica empleando el precursor diclorado sin observarse pérdida significativa de rendimiento. Además, al prescindir de este grupo Cl en la posición 2, se abunda en el ahorro de átomos de la síntesis de abrocitinib, lo que permite generar residuos de síntesis con menor cantidad de especies cloradas, dando lugar a un procedimiento más sostenible.
Asimismo, un primer aspecto de la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal de mismo
en el que los enlaces representados por una línea ondulada se encuentran en la configuracióncis.
Como se ha indicado más arriba, este compuesto es útil en la preparación de abrocitinib. El segundo aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según el primer aspecto de la invención en la preparación de abrocitinib.
Un tercer aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según el primer aspecto de la invención que comprende la etapa (a) de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en el que los enlaces representados por una línea ondulada se encuentran en la configuracióncis,o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo,
El cuarto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento para la preparación de W-[c/s-3-(metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)ciclobutil]-1-propanesulfonamida (abrocitinib), o una sal del mismo, caracterizado porque comprende:
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o una sal de mismo según el primer aspecto de la invención para eliminar el grupo benciloxicarbonilo -C O 2CH2Ph obteniendo un grupo amino -N H 2; y
(g) hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (f) para convertir el grupo amino formado a partir de grupo carbamato de bencilo del compuesto de fórmula (I) o la sal de mismo en un grupo de fórmula -NHSO 2CH2CH2CH3.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para el producto de fórmula (I) que es (3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutilo)carbamato de bencilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el contexto de la invención, el término "sal” debe entenderse como un compuesto iónico formado por un catión del grupo amino de los compuesto de fórmula (I) o (II), y un contraión (un anión), como por ejemplo anión de un ácido, ya sea inorgánico (como por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, entre otros) u orgánico (como por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato, entre otros).
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” referidos a un valor hacen referencia a cualquier valor que se encuentre comprendido en el intervalo definido por el valor ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención, el término “ácido” hace referencia a una sustancia capaz de donar un protón (a una base). Dicha sustancia puede ser inorgánica, como en el caso de los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, bromhídrico y bórico, u orgánica como en el caso de los ácidos fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico, fumárico, succínico, cítrico, tartárico, mandélico, metanosulfónico, p-toluensulfónico y benzoico.
En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido). Dicha sustancia puede ser inorgánica, como en el caso de las sales de hidróxido de metales alcalinos y las sales de carbonato de metales alcalinos y alcalino-terrosos, u orgánica como en el caso de piridina, imidazol y aminas terciarias de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 o R3 es un grupo (Cr C6)alquilo.
En el contexto de la presente invención, el término “metal alcalino” hace referencia a un metal seleccionado del grupo constituido por litio, sodio, potasio, rubidio, cesio y francio. Preferiblemente, el metal alcalino es seleccionado de del grupo constituido por litio, sodio y potasio; más preferiblemente, es sodio o potasio, y, aún más preferiblemente, es potasio.
Compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
En un modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo se encuentra en forma sólida.
En un modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a uno o más de 12,0, 13,3, 14,4, 17,8, 19,8 y 23,9 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
En un modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 12,0, 13,3, 14,4, 17,8, 19,8 y 23,920 todos ellos con un margen de error de ± 0 ,2 ° 20.
En un modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el de la Figura 1.
Los difractogramas de rayos-X se pueden registrar utilizando un sistema de difracción en polvo con un ánodo de cobre que emite radicación CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á, en particular, siguiendo el método descrito en los ejemplos.
En un modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 180,5 °C ± 2 °C.
El diagrama de calorimetría diferencial de barrido se puede obtener tal como se describe en los ejemplos.
La temperatura de umbral o "T onset” hace referencia a la temperatura resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición y la línea base durante la absorción de energía (tangente de la curva). Se puede calcular según se define en la norma DIN ISO 11357-1:2016(E).
Uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la preparación de abrocitinib
Como se ha definido más arriba, un segundo aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo en la preparación de abrocitinib.
Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
Como se ha definido más arriba, el tercer aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo que comprende la etapa (a) de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en el que los enlaces representados por una línea ondulada se encuentran en la configuracióncis,o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo,
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una base. Dicha base es preferiblemente una sal alcalina de carbonato, como por ejemplo el carbonato de sodio o el carbonato de potasio. Más preferiblemente, la base es carbonato de potasio. La base se encuentra preferiblemente presente en tal cantidad que la relación molar de base a compuesto de fórmula (I) es de entre 2:1 y 3:1, más preferiblemente de aproximadamente 2,4:1.
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un exceso molar del compuesto de fórmula (III) respecto al compuesto de fórmula (II), siendo dicho exceso molar preferiblemente de entre 0,1% a 5% respecto a la cantidad del compuesto de fórmula (II).
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de agua como disolvente.
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una sal del compuesto de fórmula (II). Dicha sal se forma a partir de los grupos amino del compuesto de fórmula (II) y un ácido. El ácido empleado para formar la sal del compuesto de fórmula (II) puede ser orgánico o inorgánico, como descrito anteriormente. Preferiblemente, la sal del compuesto de fórmula (II) es una sal de clorhidrato.
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de al menos 50 °C, preferiblemente de entre 50 °C y 95 °C, más preferiblemente de entre 50 °C y 70 °C y aún más preferiblemente de aproximadamente 60 °C.
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una disolución acuosa de una base, preferiblemente una sal alcalina de carbonato y/o a una temperatura de entre 50° C y 70°C, preferiblemente aproximadamente 60 °C.
La disolución acuosa de la sal alcalina de carbonato de los modos de realización particulares de la etapa (a) del tercer aspecto de la invención tiene preferiblemente una concentración de entre 1 M y 2M, preferiblemente de 1,45 M.
En otros modos de realización preferidos del tercer aspecto, el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo comprende la etapa previa (b) de preparar el compuesto de fórmula (II) en que dicha etapa (b) comprende:
(b-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con metilamina para convertir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula (IV) en un grupo metilimina o una sal del mismo, y
(b-2) hacer reaccionar el producto de la etapa (b-1) para convertir el grupo metilimina o una sal del mismo en un grupo metilamina.
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, las etapas (b-1) y (b-2) se llevan a cabo en presencia de un disolvente polar prótico, tal como metanol, etanol, o isopropanol. Preferiblemente, el disolvente es metanol. En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, las etapas (b-1) y (b-2) se llevan a cabo sin aislar el producto de la etapa (b-1).
En un modo de realización preferido del tercer aspecto de la invención, la etapa (b-1) se lleva a cabo en presencia de un ácido. Dicho ácido es preferiblemente un ácido orgánico y es más preferiblemente ácido acético. El ácido tiene por función catalizar la formación del grupo metilimina y facilitar la reducción de dicho grupo en un grupo metilamina de la etapa (b-2), cuando ésta se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.
Así mismo, en otros modos de realización preferidos del tercer aspecto, la etapa (b-2) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica. En dicho modo de realización, es preferido que el catalizador sea platino, preferiblemente Pt/C.
En otros modos de realización preferidos del tercer aspecto de la invención, la etapa (b-2) comprende además convertir el producto de la etapa (b-2), es decir el compuesto de fórmula (II), en una sal de clorhidrato. Cuando la etapa (b-2) se lleva a cabo en presencia de un ácido, por ejemplo en presencia de ácido acético, la sal de clorhidrato se puede preparar mediante tratamiento por base, por ejemplo por una disolución acuosa de un carbonato alcalino tal y como el carbonato de potasio, seguido de un tratamiento con una disolución acuosa de ácido clorhídrico. Tales intercambios por desprotonación/protonación son conocidas en el arte y en el experto en la materia no tendrá dificultades en reducirlos a la práctica.
En otros modos de realización preferidos del tercer aspecto, el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo comprende la etapa previa (c) de preparar el compuesto de fórmula (IV) en que dicha etapa (c) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de fórmula (IV)
Métodos de desprotección de un grupo acetal para formar el compuesto carbonilo correspondiente son conocidos en el arte y pueden emplearse para la etapa (c). No obstante, es preferido que la etapa (c) se lleve a cabo por hidrolisis ácida del compuesto de fórmula (V). Preferiblemente, el compuesto de fórmula (V) se trata con ácido clorhídrico en una mezcla 1:1 v/v de tetrahidrofurano con agua.
En otros modos de realización preferidos del tercer aspecto, el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo comprende la etapa previa (d) de preparar el compuesto de fórmula (V) en que dicha etapa (d) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) para formar un compuesto de fórmula (V)
En otros modos de realización preferidos, la etapa (d) comprende:
(d-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) para convertir el grupo -CONHOH en un grupo isocianato, y
(d-2) hacer reaccionar el producto de la etapa (d-1) con alcohol bencílico.
Así mismo, dicha transformación comprende preferiblemente la etapa (d-1) de convertir el compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (VI’)
por reacción del compuesto de fórmula (VI) con fosgeno o carbonildiimidazol; preferiblemente con carbonildiimidazol.
Es preferido que el compuesto de fórmula (VI’) no se aísle del medio de reacción antes de llevar a cabo la etapa (d-2) y se lleve a la etapa (d-2) sin aislar o purificar.
La etapa (d) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente apolar aprótico, como por ejemplo hexano, ciclohexano, heptano y tolueno, preferiblemente tolueno.
La etapa (d) se lleva preferiblemente a cabo a una temperatura de entre 60 °C y 110 °C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 90 °C.
La cantidad de alcoholo bencílico de la etapa (d-2) es preferiblemente de entre 1 y 3 equivalentes respecto al compuesto de fórmula (VI), preferiblemente de entre 2 y 2,5 equivalentes.
En otros modos de realización preferidos del tercer aspecto, el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo comprende la etapa previa (e) de preparar el compuesto de fórmula (VI) en que dicha etapa (e) comprende:
(e-1) hacer reaccionar el ácido 3-oxociclobutano-1-carboxílico con ortoformiato de trimetilo para proporcionar un compuesto de fórmula (VII)
(e-2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) resultante de la etapa (e-1) con hidroxilamina o una sal de la misma para producir un compuesto de fórmula (VI).
La etapa (e-1) se lleva preferiblemente a cabo en presencia de un catalizador ácido, preferiblemente un catalizador ácido heterogéneo, tal y como una resina de intercambio ionico, por ejemplo Amberlyst 15®.
Metanol se usa preferiblemente en la etapa (e-1) como disolvente.
En modos de realización preferidos, el producto de la etapa (e-1) se aísla antes de su uso en la etapa (e-2). Es particularmente preferido que el catalizador ácido y/o el ortoformiato de trimetilo se quiten del medio de reacción durante esta etapa de aislamiento.
En otros modos de realización preferidos, la etapa (e-2) comprende emplear una sal de hdiroxilamina, por ejemplo una sal de clorhidrato. Cuando se emplea una sal de hidroxilamina en la etapa (e-2), el medio de reacción debe comprender medios suficientes, por ejemplo una base, para proporcionar la forma libre de hidroxilamina. Dicha base puede ser un (C1-C6)alcóxido alcalino, como por ejemplo el metóxido de sodio. En otros modos de realización preferidos, la etapa (e-2) se lleva a cabo en un disolvente de tipo alcohol, preferiblemente metanol.
Así mismo, en modos de realización preferidos, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar según el siguiente esquema sintético:
Los compuestos (V) y (VI) no están descritos en el estado de la técnica. Así mismo, otro aspecto de la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (V)
Tal y como se describe aquí, el compuesto de fórmula (V) es útil en la preparación de un compuesto de fórmula (I) y de abrocitinib. Otro aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (V) en la preparación de un compuesto de fórmula (I) o en la preparación de abrocitinib.
Por otro lado, otro aspecto de la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (VI)
Tal y como se describe aquí, el compuesto de fórmula (VI) es útil en la preparación de un compuesto de fórmula (I) y de abrocitinib. Otro aspecto de la invención hace por tanto referencia al uso del compuesto de fórmula (VI) en la preparación de un compuesto de fórmula (I) o en la preparación de abrocitinib.
Los métodos descritos aquí son útiles para reducir a la práctica los usos arriba mencionados.
Procedimiento de preparación de abrocitinib a partir del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
Un cuarto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de preparación de abrocitinib a partir del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Dicho procedimiento comprende:
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o una sal de mismo como se define en el primer aspecto de la invención para eliminar el grupo benciloxicarbonilo -C O 2CH2Ph obteniendo un grupo amino -N H 2; y
(g) hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (f) para convertir el grupo amino formado a partir de grupo carbamato de bencilo del compuesto de fórmula (I) o la sal de mismo en un grupo de fórmula -NHSO 2CH2CH2CH3.
En un modo de realización particular del procedimiento del cuarto aspecto de la invención, la etapa (f) es una etapa de hidrogenación catalítica. Dicha etapa comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con hidrogeno o un precursor de hidrogeno, como por ejemplo el ciclohexeno, en presencia de un catalizador. Dicho catalizador es preferiblemente Pd/C.
En un modo de realización particular del procedimiento del cuarto aspecto de la invención, la etapa (f) se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico polar prótico, como por ejemplo el metanol, el etanol o el iso-propanol. Es preferible que la etapa (f) se lleve a cabo en presencia de metanol.
En un modo de realización particular del procedimiento del cuarto aspecto de la invención, la etapa (g) comprende hacer reaccionar el producto de la etapa (f) con un compuesto de fórmula C3H7-SO2X en que X representa un grupo saliente, preferiblemente seleccionado de cloruro y triazolilo. Preferiblemente, la etapa (g) comprende hacer reaccionar el producto de la etapa (f) con cloruro de 1-propanosulfonilo.
En otro modo de realización particular del procedimiento del cuarto aspecto de la invención, la etapa (g) se lleva a cabo en presencia de un disolvente en el que el producto de la reacción, que es W-[c/s-3-(metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)ciclobutil]-1-propanesulfonamida, precipita sustancialmente. El término “sustancialmente” hace referencia a que al menos 90% del compuesto precipita en dicho medio de reacción.
En otro modo de realización particular del procedimiento del cuarto aspecto de la invención, la etapa (g) se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es una mezcla de acetonitrilo con una disolución acuosa de una sal alcalina de carbonato, preferiblemente una mezcla de acetonitrilo con una disolución acuosa de carbonato de potasio al 20% en peso, y cuyo contenido en acetonitrilo es de entre 30% y 80% en volumen.
Los inventores han hallado que el átomo de N comprendido en el anillo pirrol es susceptible de reaccionar con el compuesto de fórmula C3H7-SO2X, dando lugar a productos secundarios no deseados. La formación de este producto secundario se puede minimizar llevando a cabo las primeras horas de la reacción a baja temperatura.
Así mismo, en un modo de realización particular del procedimiento del cuarto aspecto de la invención, la etapa (g) comprende mantener la temperatura de reacción entre - 5 °C y 5 °C durante las primeras horas de dicha etapa y por un tiempo de entre 2 y 4 horas. Más particularmente, la etapa (g) comprende mantener la temperatura de reacción a aproximadamente 0 °C durante las tres primeras horas de dicha etapa.
Tras este tratamiento la etapa (g) comprende preferiblemente además mantener la temperatura de reacción a temperatura de entre 20 °C y 25 °C.
Así mismo, en modos de realización preferidos, el abrocitinib se puede preparar según el siguiente esquema sintético:
(i)
78,6% rdto Abrocitinib
Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación algunos ejemplos de los procedimientos experimentales y ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de caracteres meramente ilustrativos y no limitantes.
EJEMPLOS
Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución
La pureza de los productos obtenidos en los ejemplos 1 y 2 se ha analizado mediante Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (UHPLC) utilizándose un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna HSS T3 (1,8 jm , 2,1x150 mm) y las fases móviles A (5 mM de fosfato de potasio monobasico pH 3) y B (acetonitrilo) con las condiciones de análisis siguientes:
- Caudal: (mL/min): 0,3
- Ta columna (°C): 40
- Longitud de onda (nm): 210
- Vol. iny. (|jL): 1
- Diluyente: metanol
- Gradiente:
La pureza de los productos obtenidos en los ejemplos 3 y 4 se ha analizado mediante Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (UHPLC) utilizándose un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna HSS T3 (1,8 |jm, 2,1x150 mm) y las fases móviles A (10 mM de acetato de amonio pH 5), B (acetonitrilo) y C (agua) con las condiciones de análisis siguientes:
- Caudal: (mL/min): 0,3
- Ta columna (°C): 40
- Longitud de onda (nm): 210
- Vol. iny. (<m>L): 1
- Diluyente: metanol
- Gradiente:
La pureza del producto obtenido en el ejemplo 5 se ha analizado mediante Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (UHPLC) utilizándose un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna Premier BEH C18 (1,8 |jm, 2,1x100 mm) y las fases móviles A (30 mM de bicarbonato de amonio pH 8,5) y B (acetonitrilo) con las condiciones de análisis siguientes:
- Caudal: (mL/min): 0,3
- Ta columna (°C): 45
- Longitud de onda (nm): 210
-Vol. iny. (<m>L): 1
- Diluyente: metanol
- Gradiente:
La pureza de los productos obtenidos en los ejemplos 6 y 8 se ha analizado mediante Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (UHPLC) utilizándose un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna Premier BEH C18 (1,8 |jm, 2,1x100 mm) y las fases móviles A (10 mM de bicarbonato de amonio pH 8,5), B (acetonitrilo) y C (metanol) con las condiciones de análisis siguientes:
- Caudal: (mL/min): 0,3
- Ta columna (°C): 45
- Longitud de onda (nm): 210/290
- Vol. iny. (<m>L): 1
- Diluyente: metanol
- Gradiente:
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15, usándose los siguientes parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
Resonancia magnética nuclear
El análisis por resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y de 13C-RMN se realizó en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de DMSO- d6 (2,49 ppm para protón y 39,5 ppm para carbono) para el compuesto de fórmula (VI) y a la señal de CDCh (7,26 ppm para protón y 77,0 ppm para carbono) para los compuestos de fórmula (I) y (V).
Cristalografía de rayos X (XRPD)
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo BRUKER D2 PHASER equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la CuKa con una longitud de onda de 1,54060 Á. Se han usado los siguientes parámetros de escaneado: 3-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 5,6 grados/minuto.
En una realización la presente invención contempla que el compuesto de la invención se prepare y se use en la preparación de abrocitinib siguiendo el esquema de síntesis siguiente:
Ejemplo 1. Síntesis de 3,3-dimetoxi-cidobutanocarboxilato de metilo (VII)
200,85 g (1,76 mol, 1 eq) de ácido cidobutanona-3-carboxílico y 20,7 g (0,066 mol, 0,04 eq) de resina Amberlyst 15® se mezclaron bajo atmósfera de N2 con 600 mL de MeOH a temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente se adicionaron 470 mL (4,38 mol, 2,5 eq) de ortoformiato de trimetilo al 99%. La masa de reacción resultante se mantuvo bajo agitación durante 30 min y posteriormente se calentó a la temperatura de aproximadamente 50 °C y se mantuvo bajo agitación durante 16 horas a dicha temperatura.
Finalizado el mantenimiento, la masa de reacción resultante se enfrío a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se filtró para eliminar la resina Amberlyst 15®. El filtrado se lavó con dos fracciones de 100 mL de metanol cada una de ellas y se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío. Se adicionaron 200 mL de metanol sobre el residuo obtenido y se volvió a eliminar el disolvente mediante destilación bajo vacío para obtenerse 305,5 gr (99,2% de pureza mediante UHPLC) de un aceite ligeramente amarillento correspondiente a 3,3-dimetoxi-ciclobutanocarboxilato de metilo que se disolvieron en 760 mL de MeOH y se utilizaron en la siguiente etapa de reacción sin más tratamiento.
Ejemplo 2. Síntesis de ácido 3,3-dimetoxi-ddobutanocarbohidroxámico (VI)
180 g (7,75 mol, 4,5 eq) de la sal de ácido clorhídrico de hidróxido de amonio se disolvieron en 600 mL de MeOH. Posteriormente se adicionaron lentamente 1772 mL (2,58 mol, 1,5 eq) de una solución de metóxido sódico en MeOH al 25% en peso manteniendo la temperatura de aproximadamente 25 °C. La suspensión obtenida fue filtrada para eliminar el cloruro sódico originado y la solución resultante se enfrió a la temperatura de aproximadamente 0 °C. Posteriormente se adicionó lentamente a dicha temperatura la solución de 305,5 g de 3,3-dimetoxi-ciclobutanocarboxilato de metilo (1,72 mol, 1 eq) y 760 mL de MeOH obtenida mediante la etapa de reacción descrita en el ejemplo 1. La masa de reacción así resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 3 horas.
Finalizado el mantenimiento, se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío. Se adicionaron 900 mL de metanol sobre el residuo obtenido y se volvió a eliminar el disolvente mediante destilación bajo vacío. Se adicionaron posteriormente 1050 mL de MeOH y lentamente 1200 mL de una solución de HCl 22% en peso en 2-propanol preparada previamente mientras se mantuvo la temperatura en el rango de entre 20 a 25 °C. Se filtró el sólido resultante y el disolvente de la solución así obtenida se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener 310 g (5,1% de cenizas, 97,26% de pureza mediante UHPLC) de un sólido de color ligeramente naranja correspondiente a ácido 3,3-dimetoxiciclobutanocarbohidroxámico, el cual se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin más tratamiento.
1H-RMN (DMSO-CÍ6, 400 MHz) 5(ppm): 10,50 (1H, s), 8,77 (1H, s), 3,07 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,23-2,11 (5H, m).
13C-RMN (DMSO- efe, 400 MHz) 5(ppm): 170,66, 100,08, 48,55, 48,22, 35,01,26.83.
Ejemplo 3. Síntesis de N-(3,3-dimetoxicidobutil)carbamato de bencilo (V)
305 g de ácido 3,3-dimetoxi-ciclobutanocarbohidroxámico (1,65 mol, 1 eq) obtenidos mediante la etapa de reacción descrita en el ejemplo 2 se disolvieron en 2790 mL de tolueno a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Sobre dicha solución se adicionaron lentamente 358,7 g (2,2 mol, 1,33 eq) de 1,1-carbonildiimidazol (CDI) manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 90 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 16 horas. Posteriormente se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de entre 25 y 30 °C y se adicionaron 394 g (3,83 mol, 2,3 eq) de alcohol bencílico. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 80 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 24 horas.
Finalizado el mantenimiento, la masa de reacción se lavó con dos fracciones cada una de ellas de 1500 mL de una solución acuosa de cloruro de amonio al 20 % en peso y con una fracción adicional de 1500 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se lavaron con una fracción de 900 mL de tolueno. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica resultante mediante destilación bajo vacío para obtener 689,6 g de un residuo aceitoso que comprende un 58,9 % en peso (406,2 g) mediante UHPLC del compuesto N-(3,3-dimetoxiciclobutil)carbamato de bencilo, el cual se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin más tratamiento.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 11,52 (1H, s), 7,37-7,31 (5H, m), 5,10 (2H, s amplio), 4,10 4,05 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,15 (3H, s), 2,64 (2H, t), 1,98 (2H, dd).
13C-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 155,67, 136,47, 128,53, 128,38, 128,15, 99,10, 66,68, 49,01,48,62, 40,23, 38,29.
Ejemplo 4. Síntesis de N-(3-oxociclobutil)carbamato de bencilo (IV)
689,6 g del residuo obtenido en la etapa anterior comprendiendo aproximadamente 406,2 g (1,53 mol, 1 eq) de N-(3,3-dimetoxiciclobutil)carbamato de bencilo se disolvieron en 800 mL de tetrahidrofurano y 800 mL de agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionaron 86 mL (1,04 mol, 0,7 eq) de una solución acuosa de HCl 37% en peso sobre la mezcla de reacción (pH = 0,7-1) y la mezcla de reacción resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 55 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 3 horas.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionó una solución acuosa de K2CO320% en peso hasta un valor de pH de entre 8 y 9. Se adicionaron 2435 mL de acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con una fracción de 2000 mL de una solución acuosa de K2CO320% en peso y con una fracción de 2030 mL de una solución acuosa de NaCl al 10% en peso. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica resultante mediante destilación bajo vacío para obtener 564 g de un residuo aceitoso que comprende un 52,0 % en peso (293,3 g) mediante UHPLC del compuesto N-(3-oxociclobutil)carbamato de bencilo.
Se adicionaron lentamente 490 mL de tolueno sobre 470 g (comprendiendo 244,4 g de N-(3-oxociclobutil)carbamato de bencilo) del residuo previamente obtenido a la temperatura de entre 20 y 25 °C, obteniéndose una solución una vez finalizada la adición. La solución resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 3 horas observándose la aparición de un sólido precipitado. Se adicionaron entonces 365 mL de heptano a la temperatura de aproximadamente 20 °C y la suspensión resultante se enfrió lentamente a la temperatura de aproximadamente -5 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 4 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó con una fracción de 245 mL de heptano previamente enfriado a una temperatura de entre 5 y 10 °C. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 45 °C para obtener 236,1 g (99,82% de pureza mediante UHPLC) de un sólido prácticamente blanco correspondiente a N-(3-oxociclobutil)carbamato de bencilo.
El rendimiento conjunto de las cuatro etapas de rección descritas mediante los ejemplos 1 a 4 es del 71.8%.
Ejemplo 5. Síntesis de la sal de ácido clorhídrico de cis-[3-(metilammo)cidobutN]carbamato de bencilo (N)-HCl
110,0 g (0,502 mol, 1 eq) de N-(3-oxociclobutil)carbamato de bencilo obtenido mediante la etapa de reacción descrita según el ejemplo 4 se disolvieron en 770 mL de metanol y posteriormente se adicionaron 410 mL de una solución de metilamina 40% en peso en metanol manteniendo la temperatura de entre 20 y 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 0 °C y se adicionaron lentamente 14,4 mL (0,250 mol, 0,5 eq) de ácido acético glacial manteniendo dicha temperatura. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de entre 25 y 30 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 4 horas. Posteriormente se adicionaron 11 g de platino sobre carbono (Pt/C) y la mezcla de reacción se mantuvo bajo 2 bares de presión a la temperatura de aproximadamente 30 °C durante 24 horas.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se filtró para separar el Pt/C. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 110 mL de acetato de etilo. Se volvió a eliminar el disolvente de la mezcla de reacción mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 330 mL de agua y se ajustó el pH a un valor de entre 9 y 10 mediante una solución acuosa 20% en peso de K2CO3. Se adicionaron 330 mL de acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con una fracción de 330 mL de agua y el conjunto de fases acuosas se lavaron con una fracción de 330 mL de acetato de etilo. Se eliminó el disolvente del conjunto de fases orgánicas así obtenido para rendir 103,5 g de un residuo aceitoso comprendiendo un 91,0% mediante UHPLC de la sal de ácido clorhídrico de cis-[3-(metilamino)ciclobutil]carbamato de bencilo.
75,93 g (294,9 mmol, 1 eq) del residuo previamente obtenido se disolvieron en 76 mL de metanol y la solución resultante se enfrió a la temperatura de aproximadamente 0 °C. Se adicionaron 89,1 mL (356,4 mmol, 1,2 eq) de una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano a dicha temperatura. La suspensión obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente entre 70 y 75 °C obteniéndose una disolución total; se enfrió lentamente a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 3 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó con una fracción de 150 mL de 1,4-dioxano. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 45 °C para obtener 59,4 g (98,71% de pureza mediante UHPLC) de un sólido blanco correspondiente a la sal de ácido clorhídrico de cis-[3-(metilamino)ciclobutil]carbamato de bencilo.
El rendimiento global de la obtención de la sal de ácido clorhídrico de cis-[3-(metilamino)ciclobutil]carbamato de bencilo a partir de N-(3-oxociclobutil)carbamato de bencilo es del 59,6%.
La pureza del sólido obtenido puede incrementarse mediante recristalización en un disolvente adecuado. Por ejemplo, la recristalización utilizando 5 volúmenes (en mL) de isopropanol por gramo de producto inicial permite obtener la sal de ácido clorhídrico de cis-[3(metilamino)cidobutil]carbamato de bencilo con un rendimiento del 90,0% y una pureza mediante UHPLC del 99,96%.
Ejemplo 6. Síntesis de cis-N-[3-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidm-4-il)ammo)ciclobutil]carbamato de bencilo (I)
26,5 g (98,1 mmol, 0,98 eq) de la sal de ácido clorhídrico de cis-[3-(metilamino)cidobutil]carbamato de bencilo se disolvieron en 160,0 mL (231,5 mmol, 2,36 eq) de una solución acuosa de K2CO320% en peso a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente, se adicionaron 15,3 g (100,1 mmol, 1 eq) de 4-cloropirrolopirimidina a dicha temperatura y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 60 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 20 horas.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C, se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas, se filtró el sólido resultante y se lavó con dos fracciones cada una de ellas de 50 mL de agua. Finalmente el sólido se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 33,85 g (98,3% de rendimiento, 99,58% de pureza mediante UHPLC) de un sólido prácticamente blanco correspondiente a cis-N-[3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil]carbamato de bencilo.
1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 11,57 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,40-7,33 (4H, m) 7,07 (1H, d), 6,58 (1H, d), 5,20 (2H, m), 5,15 (1H, s), 4,97 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,36 (3H, s), 2,80 (2H,d), 2,25 (2H, s).
13C-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 157,62, 155,49, 151,93, 150,67, 136,39, 128,60, 128,23, 120,41, 103,37, 101,77, 66,75, 45,57, 40,28, 36,57, 32,21XRPD: 12,0 ° 20, 13,3 ° 20, 14,4 ° 20, 17,8 ° 20, 19,8 ° 20, 21,6 ° 20, 23,9 ° 20 y 26,5 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto de fórmula (I) se muestra en la Figura 1.
El diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) presenta un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 180,5 °C.
Ejemplo 7. Síntesis de cis-N1-metil-N1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)ciclobutan-1,3-diamina
15,0 g (42,7 mmol) de cis-N-[3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil]carbamato de bencilo se disolvieron en 300 mL de metanol. Posteriormente se adicionaron 1,5 g de Pd/C 5% en peso y se realizaron dos secuencias sucesivas de inertización con N2 y vacío y, por último, se ajustó la presión interior del matraz a 4 bares mediante atmósfera de H2. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 40 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 18 horas.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C, se filtró el catalizador y se lavó con una fracción de 30 mL de metanol. El disolvente de la solución obtenida se eliminó mediante destilación bajo vacío para obtener 9,42 g un sólido comprendiendo cis-N1-metil-N1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclobutan-1,3-diamina, el cual se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin más tratamiento.
Ejemplo 8. Síntesis de N-[cis-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)ammo]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida) (abrocitinib)
El sólido obtenido mediante la etapa de reacción descrita en el ejemplo 7 se mezcló a la temperatura de aproximadamente 20 °C con 95 mL de acetonitrilo y 60 mL de una solución al 20% en peso de K2CO3. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 0 °C, se adicionaron lentamente 6,7 g (47,0 mmol, 1,1 eq) de cloruro de propansulfonilo a dicha temperatura y se mantuvo bajo agitación la mezcla de reacción resultante a dicha temperatura durante 3 horas y posteriormente a la temperatura de entre 20 y 25°C°C durante 16 horas.
Finalizado el mantenimiento, se filtro el sólido resultante y se lavó con 2 fracciones cada una de ellas de 30 mL de agua. El sólido así aislado se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 10,84 g (99,17% de pureza mediante UHPLC) de un sólido prácticamente blanco correspondiente a N-[cis-3-[Metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida) (abrocitinib). El rendimiento conjunto de las dos etapas de reacción descritas en los ejemplos 7 y 8 es del 78,6%.
9 g de N-[cis-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida) (abrocitinib) así obtenidos se disolvieron en una mezcla de 63 mL de isopropanol y 27 mL de agua a la temperatura de reflujo. Se mantuvo la solución bajo agitación durante 10 minutos y posteriormente se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y la mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Finalizado el mantenimiento, se filtró el sólido resultante y se lavó con 2 fracciones cada una de ellas de 20 mL de una mezcla de isopropanol/agua 70:30. El sólido así aislado se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 8,19 g (91,0% de rendimiento, 99,74% de pureza mediante UHPLC) de un sólido blanco correspondiente a N-[cis-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida) (abrocitinib).

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I) o una sal de mismo
    en el que los enlaces representados por una línea ondulada se encuentran en la configuracióncis.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 12,0, 13,3, 14,4, 17,8, 19,8 y 23,920 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
  3. 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el de la Figura 1.
  4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 180,5 °C ± 2 °C.
  5. 5. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de abrocitinib.
  6. 6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende la etapa (a) de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en el que los enlaces representados por una línea ondulada se encuentran en la configuracióncis,o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo,
  7. 7. Procedimiento según la reivindicación 6 caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una disolución acuosa de una base, preferiblemente una sal alcalina de carbonato y/o a una temperatura de entre 50° C y 70°C, preferiblemente aproximadamente 60 °C.
  8. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7 caracterizado porque comprende la etapa previa (b) de preparar el compuesto de fórmula (II) en que dicha etapa (b) comprende: (b-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con metilamina para convertir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula (IV) en un grupo metilimina o una sal del mismo, y
    (b-2) hacer reaccionar el producto de la etapa (b-1) para convertir el grupo metilimina o una sal del mismo en un grupo metilamina.
  9. 9. Procedimiento según la reivindicación 8 caracterizado porque la etapa (b-2) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.
  10. 10. Procedimiento según la reivindicación 9 caracterizado porque el catalizador de la etapa (b-2) es platino.
  11. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 caracterizado porque comprende la etapa previa (c) de preparar el compuesto de fórmula (IV) en que dicha etapa (c) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de fórmula (IV)
  12. 12. Procedimiento según la reivindicación 11 caracterizado porque la etapa (c) se lleva a cabo por hidrolisis ácida del compuesto de fórmula (V).
  13. 13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 caracterizado porque comprende la etapa previa (d) de preparar el compuesto de fórmula (V) en que dicha etapa (d) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) para formar un compuesto de fórmula (V)
  14. 14. Procedimiento según la reivindicación 13 caracterizado porque la etapa (d) comprende: (d-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) para convertir el grupo -CONHOH en un grupo isocianato, y (d-2) hacer reaccionar el producto de la etapa (d-1) con alcohol bencílico.
  15. 15. Procedimiento según la reivindicación 14 caracterizado porque la etapa (d-1) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con carbonildiimidazol.
  16. 16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 caracterizado porque comprende la etapa previa (e) de preparar el compuesto de fórmula (VI) en que dicha etapa (e) comprende: (e-1) hacer reaccionar el ácido 3-oxociclobutano-1-carboxílico con ortoformiato de trimetilo para proporcionar un compuesto de fórmula (VII)
    (e-2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) resultante de la etapa (e-1) con hidroxilamina o una sal de la misma para producir un compuesto de fórmula (VI).
  17. 17. Procedimiento para la preparación de N-[c/s-3-(metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)cidobutil]-1-propanesulfonamida (abrocitinib), o una sal del mismo, caracterizado porque comprende: (f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o una sal de mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para eliminar el grupo benciloxicarbonilo -C O 2CH2Ph obteniendo un grupo amino -N H 2; y (g) hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (f) para convertir el grupo amino formado a partir de grupo carbamato de bencilo del compuesto de fórmula (I) o la sal de mismo en un grupo de fórmula -NHSO 2CH2CH2CH3.
  18. 18. Procedimiento según la reivindicación 17 caracterizado porque la etapa (f) es una etapa de hidrogenación catalítica.
  19. 19. Procedimiento según la reivindicación 18 caracterizado porque el catalizador de la etapa (f) es paladio sobre carbono.
  20. 20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 19 caracterizado porque la etapa (f) se lleva a cabo en presencia de metanol.
  21. 21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 caracterizado porque la etapa (g) comprende hacer reaccionar el producto de la etapa (f) con cloruro de 1-propanosulfonilo.
  22. 22. Procedimiento según la reivindicación 21 caracterizado porque la etapa (g) se lleva a cabo en presencia de un disolvente en el que el producto de la reacción, que es N-[c/s-3-(metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)ciclobutil]-1-propanesulfonamida, precipita sustancialmente.
  23. 23. Procedimiento según la reivindicación 22 caracterizado porque la etapa (g) se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es una mezcla de acetonitrilo con una disolución acuosa de una sal alcalina de carbonato, preferiblemente una mezcla de acetonitrilo con una disolución acuosa de potasio de carbonato al 20% en peso, y cuyo contenido en acetonitrilo es de entre 30% y 80% en volumen.
  24. 24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23 caracterizado porque la etapa (g) comprende mantener la temperatura de reacción entre - 5 °C y 5 °C durante las primeras horas de dicha etapa y por un tiempo de entre 2 y 4 horas.
  25. 25. Procedimiento según la reivindicación 24 caracterizado porque la etapa (g) comprende mantener la temperatura de reacción a aproximadamente 0 °C durante las tres primeras horas de dicha etapa.
  26. 26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 25 caracterizado porque la etapa (g) comprende además mantener la temperatura de reacción a temperatura de entre 20 °C y 25 °C tras el tratamiento térmico descrito en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 25.
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