CN105658213A - 含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的哮喘的预防或者治疗用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的哮喘的预防或者治疗用药学组合物、哮喘的预防或改善用健康功能食品组合物。本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物在小鼠T细胞淋巴瘤细胞EL-4细胞中抑制IL-4的表达，在哮喘诱发动物模型中能够减轻气道过敏性、抑制支气管内炎症细胞的扩散。另外，本发明的化合物在抑制血清和支气管肺泡灌洗液内的IgE的生成、抑制在肺内Th2细胞因子(IL-4、IL-5及IL-13)的表达上有非常好的效果，所以可以克服现阶段使用的哮喘治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用为哮喘的预防、治疗及改善用组合物。
Description
技术领域
本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的哮喘的预防或治疗用药学组合物、哮喘的预防或改善用健康功能食品组合物。
背景技术
伴随工业的发展，近年来因生活环境遭受污染、饮食生活发生变化，多种多样的过敏性疾病正在增加，在这些过敏性疾病当中，尤其是哮喘的发病率大大增加。哮喘是以慢性气道炎症及气道过敏性为特征的肺病，哮喘是因大气污染物质、尘暴、过敏源等引起。据悉，儿童的哮喘患病率高于成年人,并且随着饮食习惯的变化及欧式化，哮喘患病率呈增长趋势。哮喘的发病机制有很多种，在这些机制当中因Th2(Thelpertype2)类型的免疫反应亢进，增加了白介素(interluekin)-4,5,13等的分泌，而此反应使得包括嗜酸粒细胞在内的很多炎症细胞移动及扩散到肺部组织内。而且炎症细胞将释放多种传染因子及趋化因子，使得炎症反应更加恶化，并且增加气道内杯状细胞的黏液分泌，而引发气道过敏性。因上述一系列的反应，哮喘患者会出现呼吸困难、发绀、胸痛等临床症状。
目前，用于治疗哮喘的药物有类固醇制剂、支气管扩张剂或者抗生剂等。类固醇制剂和抗生剂通过抑制免疫反应及炎症反应来治疗哮喘，而支气管扩张剂当出现呼吸困难等临床症状时，通过抵消这些症状来治疗哮喘。但是这些药物有包括抑制免疫、抑制骨髓生成等的副作用在内的抗生剂抗药性，而且长期使用时还会出现副作用，因此其作为用于治疗哮喘的治疗剂非常受限。因此，一直以来，有关能够克服上述副作用、毒性小、治疗效果优秀的天然物或者新的化合物的研发不断进行着。
EC-18作为单乙酰基二酰基甘油(monoaetyldiacylglyceride)的一种，是从鹿茸分离出来的。EC-18具有造血功能，在利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligation-puncture)(CLP)的败血症动物模型中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范GLP(GoodLaboratoryPractice)毒性试验中也显示没有毒性。但是包括上述EC-18的单乙酰基二酰基甘油化合物对过敏性哮喘有怎样的效果至今无任何揭示。因此本发明人为了开发天然物的衍生物或者新的化合物的哮喘治疗剂而努力的结果，确认单乙酰基二酰基甘油化合物可以减轻气道过敏性、抑制支气管内炎症细胞的扩散，更好的使用在哮喘的预防或者治疗中并完成了本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的一个目的是，提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，哮喘的预防或治疗用药学组合物、哮喘的预防或改善用健康功能食品组合物。
[化学式1]
上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
本发明的另一个目的是，提供哮喘的预防或治疗方法，包括以下步骤，将上述药学组合物对哮喘的发病可能性或得了哮喘的个体给药。
解决问题的技术方案
作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，哮喘的预防或者治疗用药学组合物。
[化学式1]
在上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。本说明书中的脂肪酸基指的是从脂肪酸的羧基中除去-OH基的剩下的部分。
具体的，本发明的哮喘预防或者治疗用药学组合物可以包括以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物。本发明中用语“单乙酰基二酰基甘油化合物”是指具有1个乙酰基和2个酰基的甘油衍生物，也可以称作单乙酰基二酰基甘油(MADG)。
以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数为14至20之间的脂肪酸基，优选地可以是，棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四烯酰(arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述R1及R2的组合(R1/R2)可以是油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰等，但不仅限于此。再者，上述单乙酰基二酰基甘油化合物作为光学活性，可以是(R)-型、(S)-型或者外消旋体。
上述单乙酰基二酰基甘油化合物，优选地可以是以下述化学式2表示的化合物。
[化学式2]
以上述化学式2表示的化合物称为1-棕榈酰(palmitoyl)-2-亚油酰(linoleoyl)-3-乙酰甘油(acetylglycerol)，在本说明书中命名为PLAG或者EC-18。上述化合物的R1和R2是分别属于棕榈酰和亚油酰。
上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以从鹿茸中提取/分离或者以公知的有机合成法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸以乙烷提取，再将其提取残渣用氯仿提取后，获得的提取液再减压蒸馏而获得鹿茸中的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使用的乙烷及氯仿的量以可以没过各个使用的鹿茸的程度就很充分，一般对于1kg鹿茸可以使用各个以左右比例的乙烷及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不限于此。用此类方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及TLC方法进一步分馏并精炼，而获得本发明中使用的单乙酰基二酰基甘油类化合物。上述色谱法精炼阶段的洗脱液可以使用氯仿/甲醇、乙烷/乙酸乙酯、乙烷/乙酸乙酯/醋酸等，但并不限于此。
一方面，将上述单乙酰基二酰基甘油化合物以化学的合成方法已公开在韩国公告号为第10-0789323中。具体的，(a)在1-R1-甘油的3号位置附上保护基，制备1-R1-3-保护基-甘油的过程；(b)在1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的2号位置导入R2基，制备1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的过程及；(c)可以包括1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的脱保护反应及乙酰化反应同时执行的过程，根据需要精炼并且可以合成想要的单乙酰基二酰基甘油化合物，作为其他方法还可以用乙酰解(acetolysis)来获得卵磷脂，但不仅限于此。不仅上述化学式1的化合物，其立体异构体也可以包括在本发明的范畴内。
根据本发明，因确认上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以减少由IL-4,IL-5及IL-13当中所选择的细胞因子或者IgE的分泌，所以确认可以有效的使用在哮喘的预防或者治疗中。
本发明中的用语“慢性阻塞性肺病”是指肺部内的支气管处于过度敏感的状态下，支气管时而变窄，而出现气喘、乌鲁乌鲁的喘息和咳嗽厉害等症状的疾病，是由于支气管的过敏反应而引起的过敏性疾病。哮喘的代表性症状是呼吸困难、咳嗽、喘鸣声(呼吸急促)等，把变窄的支气管能够在短时间内进行缓解的症状缓解剂(支气管缓解剂)或者通过抑制支气管的过敏性炎症来预防哮喘的发作的疾病调节剂(抗炎剂、白三烯调节剂)等作为代表性治疗机被使用。本发明中上述哮喘包括支气管性哮喘、过敏性哮喘、特应性哮喘、非特应性哮喘、运动引发性哮喘、阿司匹林哮喘、心因性哮喘或者肺泡性哮喘，但并不限于此。本发明中的用语，"预防"指的是通过给药上述组合物，抑制或迟延哮喘的发病的所有行为，"治疗"指的是通过上述组合物使得哮喘的症状有所好转或有利变更的所有行为。
Th2(helperTcellType2)细胞所生产的作为细胞因子(cytokine)的白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)及白介素-13(IL-13)在支气管哮喘当中气道重要的媒介作用(CoyleAJ.etal.1995.AmJRespirCellMolBiol.13(1):54-9；NakajimaH.etal.1992.Am.Rev.Respir.Dis.146(2):374-7；Wills-Karp,M.etal.1998.Sci.282(5397):2258-61；Cohnetal.,2004；Medoffetal.,2008)。具体地，引发支气管哮喘的抗原一次地被巨噬细胞所消除，在此过程中，被活性化的肺泡的巨噬细胞刺激B细胞而生产IgE的话，IgE将通过把肥大细胞活性化的方法来担当初期的哮喘反应。与此同时，暴露于引发哮喘的抗原的B细胞将刺激CD4T细胞并被分化为Th2细胞，其Th2细胞在肺部组织及支气管肺泡灌洗液(BALF)内将促进类似IL-4、IL-5及IL-13的细胞因子的分泌，广为认为的是，哮喘反应就是由于这些被促进的细胞因子导致支气管过敏性和气道闭合而引发的。因此，能够通过抑制由上述IL-4、IL-5及IL-13当中所选择的的细胞因子的分泌或者抑制IgE的分泌来抑制哮喘反应。
本发明的实施例中，ⅰ)小鼠T细胞淋巴瘤(mouseTcelllymphoma)细胞的EL-4细胞中，由十四烷酸乙酸大戟二萜醇酯(佛波酯)(phorbolmyristateacetate,PMA)诱导的IL-4的表达测定对于单乙酰基二酰基甘油化合物的抑制度的结果，确认了包括EC-18的多数的单乙酰基二酰基甘油化合物有意义地抑制活性(实施例2)，ⅱ)测定诱发哮喘动物模型的支气管肺泡灌洗液的IL-4、IL-5及IL-13的生产量的结果，比起正常对照群，IL-4、IL-5及IL-13都在哮喘诱发群中大幅度增加，相反，确认了单乙酰基二酰基甘油化合物(EC-18)的给药群中这些因素有意义地减少的情况(实施例6、图4)，ⅲ)测定血清内及卵清蛋白特异性IgE的分泌量的结果，比起正常对照群，血清内IgE及卵清蛋白特异性IgE都在哮喘诱发群中大幅增加，相反，确认了单乙酰基二酰基甘油化合物(EC-18)的给药群中有意地减少的情况(实施例7、图5)。从这些结果可以看出单乙酰基二酰基甘油化合物对哮喘的治疗是有效的。
并且,通过本发明确认了上述单乙酰基二酰基甘油化合物能够减少支气管或者血管周围的炎症细胞数量或减少支气管上皮的杯状细胞的黏液分泌。通过对哮喘患者实施支气管肺泡灌洗术确认气道炎症的结果，确认了支气管肺泡灌洗液里增加有淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞及巨噬细胞等。因此，被广为认为哮喘是气道炎症疾病，且由于诸多炎症细胞大部分被活性化并分泌各种媒介物质而导致哮喘的，因此被认为炎症细胞的减少与治疗哮喘是有关的(HaleyKJ,etal.,AmJRespirCritCareMed,1998；158:565-72)。另外，哮喘的明显症状伴随气道变窄及支气管内炎症性细胞的扩散，形成杯状(goblet)细胞并分泌黏液，明显出现胶原蛋白的沉着，因此被认为是支气管黏液分泌量的增加且哮喘症状的一种。
本发明的一实施例中，通过H&E(Hematoxylin&Eosin)染色观察肺组织内炎症细胞，通过PAS(periodicacidSchiff)染色观察支气管内黏液分泌量的结果，i)观察到哮喘诱发群的支气管及血管周围炎症细胞被广泛扩散，相反，确认了单乙酰基二酰基甘油化合物(EC-18)所有给药群中，支气管及血管周围的炎症细胞的扩散有减少(实施例8，图6)，ii)观察到哮喘诱发群中支气管上皮的杯状细胞的黏液分泌有增加，相反，确认了单乙酰基二酰基甘油化合物(EC-18)所有给药群中支气管上皮的杯状细胞的黏液分泌显著减少(实施例8，图7)。从这些结果又充分可以看出单乙酰基二酰基甘油化合物对哮喘的治疗是有效的。
包括本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物的药学组合物，还可以附加包括药学组合物的制备中惯用的合适的载体、赋形剂或者稀释剂。这时，包括在上述组合物的单乙酰基二酰基甘油化合物的含量虽不是特别限定于此，但是可以包括对组合物总重量以0.0001至100.0重量％，优选地以0.001至50重量％，更加优选地以0.01至20重量％。
上述药学组合物可以具有以片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂、灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂及栓剂组成的群中选择的任一一个剂型，并且可以是口服或者非口服的各种各样的剂型。制剂化的情况下，使用惯用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、界面活性剂等的稀释剂或者赋形剂来调剂。为口服给药的固型制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这类固型制剂一个以上的化合物最少与一个以上的赋形剂，例如，淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或者乳糖(lactose)、明胶等混合调剂。再者，除了单纯的赋形剂以外也会使用与硬脂酸镁、滑石一样的润滑剂。为口服给药的液相制剂可以适用悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了经常使用为单纯稀释剂的水、液状石蜡以外还包括各种各样的赋形剂，例如，湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。为非口服给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂、栓剂。非水性溶剂、悬浮溶剂可以使用丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、像橄榄油的植物性油，像油酸乙酯的有注射可能性的酯等。作为栓剂的基质可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂精脂、甘油明胶等。
本发明的组合物可以以在药学中有效的量来给药。本发明中用语“药学中有效的量”是指在医学治疗中以适用可能的合理的受益/危险比例来治疗疾患充分的量，有效用量的标准是根据个体种类及重症度、年龄、性别、疾病的种类、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径及排出比率、治疗期间、包括同时使用的药物因素及其他医学领域公知的因素来决定。本发明的组合物可以以个别治疗剂来给药或者与其他治疗剂一并给药，也可以与现有的治疗剂依次或者同时给药。而且可以单次或者多次给药。重要的是考虑上述所有因素以没有副作用的最少量获得最大效果的量来给药，可以根据本领域技术人员轻而易举的决定。本发明的组合物优选的给药量是根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物的形态、给药途径及期间而不同，适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生而决定，但是一般以0.001至1000mg/kg的量，优选地以0.05至200mg/kg，更加优选地以0.1至100mg/kg的量每日1次至分成数次给药。上述组合物只要是以预防或者治疗哮喘为目的的个体就无特别的限定，任何个体都可以适用。例如，猴、狗、猫、兔子、豚鼠、大白鼠、小鼠、牛、羊、猪、山羊等非人类动物、人类、鸟类以及鱼类任何个体都可以适用，并且给药的方式无限制包括本领域技术人员惯用方法。例如，通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射给药。
作为另一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的哮喘的预防或者改善用健康功能食品组合物。
[化学式1]
以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数为14至20的脂肪酸基，但不仅限于此。
具体的，将本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物可以以慢性阻塞性肺病的预防或者改善为目的的包括在健康功能食品组合物中。对于上述单乙酰基二酰基甘油化合物及哮喘如上述说明所述。本发明中的用语“改善”是指利用上述组合物使慢性阻塞性肺病的怀疑及发病个体的症状有所好转或者变有益的所有行为。
将本发明的组合物包括在健康功能食品中使用的情况下，可以将上述组合物直接添加或者与其他健康功能食品或者健康功能食品成分一起使用，也可以根据惯用的方法适当的使用。有效成分的混合量可以根据使用目的合理的决定。一般，在食品或者饮料制备时本发明的组合物对原料优选地以15重量份以下，更加优选地以10重量份以下的量来添加。但是，以健康调节及卫生为目的的长期摄取的情况下，上述量可以是上述范围以下，并且因在稳定性方面没有问题所以有效成分也可以使用上述范围以上的量。
可以包括正在本发明的组合物的健康功能食品的种类没有特别的限定，具体的例如，有肉类、香肠、面包、巧克力、糖类、快餐类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、保健饮料、酒精类饮料及维生素复合剂等，并且可以包括通常意义上的所有的健康功能食品，还可以包括作为动物饲料的食品。再者，本发明的健康功能食品组合物以饮料的形态使用的情况下，与通常的饮料相同可以含有各种各样的甜味剂、香味剂或者天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然碳水化合物可以是葡萄糖、像果糖的单糖、麦芽糖、像蔗糖的二糖、糊精、像环糊精的多糖及木糖醇、山梨醇、像赤藓糖醇的糖醇。上述天然碳水化合物的比率虽不限于此，但本发明的组合物可以是每优选地约0.01至0.04g，更加优选地0.02至0.03g。上述甜味剂可以是奇异果甜蛋白、像甜叶菊提取物的天然甜味剂及糖精、像阿司帕坦的合成甜味剂。除上述以外本发明的健康功能食品组合物可以含有各种各样的营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、果胶酸及其的盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定化剂、防腐剂、甘油、乙醇、使用在碳酸饮料的碳酸化剂等。此外还可以含有天然水果汁、水果汁饮料及为蔬菜饮料的制备的果肉。
作为另一种做法，本发明提供包括将上述药学组合物给有哮喘怀疑个体给药的阶段的，哮喘的预防或者治疗方法。本发明中上述哮喘的怀疑个体是指已经发病的哮喘或者可能发病的包括人类的所有动物，本发明的化合物或者包括及其药学许可可能的盐的药学组合物，用药给哮喘怀疑个体而有效的治疗个体。对于哮喘与上述说明所述。本发明中的用语“给药”是指以何种适当的方法对哮喘怀疑个体导入本发明的药学组合物，给药途径是只要能达到目的可以通过口服或者非口服的多重途径用药。本发明的治疗方法还可以包括，包含上述化学式1的单乙酰基二酰基甘油化合物的药学组合物的以药学有效量来给药。适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生而决定，但是一般以0.001至1000mg/kg的量，优选地以0.05至200mg/kg，更加优选地以0.1至100mg/kg的量每日1次至分成数次给药。但是优选地，根据本发明的目的对特定患者的具体治疗的有效量是，根据为了想达到的反应的种类和程度、情况是否使用不同的制剂的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食、给药时间、给药途径及组合物的分泌率、治疗期间、与具体的组合物一起使用或者同时使用的药物等多样的因素和医药领域公知的类似因素来分别适用。
发明的有益效果
本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物在小鼠T细胞淋巴瘤(mouseTcelllymphoma)细胞的EL-4细胞中抑制IL-4的表达，在诱发哮喘动物模型中减轻气道过敏性，且抑制支气管内炎症细胞的扩散。另外，本发明的化合物在抑制血清和支气管肺泡灌洗液内的IgE的生成，且对抑制肺部Th2细胞因子(IL-4、IL-5及IL-13)的表达上具有非常好的效果，所以可以克服现阶段使用的哮喘治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用为哮喘的预防、治疗及改善用组合物。
附图说明
图1是表示关于本发明实验的整体概略图；
图2是表示EC-18对气道过敏性的效果的曲线图，NC为正常对照群、OVA为哮喘诱发群、Mon为药物对照群、EC18-30及EC18-60为样品给药群(分别给药EC-1830mg/kg及60mg/kg)；
图3是表示EC-18对肺泡灌洗液的炎症细胞数的效果的曲线图；
图4是表示EC-18对肺泡灌洗液的细胞因子的分泌效果的曲线图；
图5是表示EC-18对血清内总IgE及卵清蛋白特异性IgE的分泌效果的曲线图；
图6是表示EC-18对肺部组织内的炎症反应的效果图；
图7是表示EC-18对肺部组织内的黏液分泌的效果图。
具体实施方式
以下，在下述例中更加具体的说明本发明，但是下述例是为了帮助理解本发明，并不是为了限定本发明。
实施例1:EL-4细胞中单乙酰基二酰基甘油化合物的细胞毒性评价
添加胎牛血清(FetalBovineSerum)10％的RPMI培养基(Gibco)中,将小鼠T淋巴瘤细胞的EL-4细胞以5x的浓度悬浮,每在96壁板上接种后培养12小时。之后，用如下述表1所示的种类及浓度的单乙酰基二酰基甘油化合物(MADG)处理上述培养液后，追加培养24小时的时间。如可数细胞数量的CCK-8(Dojindo公司)工具(Kits)上说明的一样，添加CCK-8溶液各反应最少30分钟最多4小时的时间后，测定波长570nm处的吸光度(OD)。细胞生存率(cellviability)按下述数学式1计算，将其结果表示在下述表1中。数学式1中阴性对照群显示将DMSO0.2％处理的培养液。在下述表1所示,PLAG是指1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol、POAG是指1-palmitoyl-2-oleoyl-3-acetylglycerol、PSAG是指1-palmitoyl-2-stearoyl-3-acetylglycerol、PPAG是指1-palmitoyl-2-palmitoyl-3-acetylglycerol、OPAG是指1-oleoyl-2-palmitoyl-3-acetylglycerol、OSAG是指1-oleoyl-2-stearoyl-3-acetylglycerol、LPAG是指1-linoeoyl-2-palmitoyl-3-acetylglycerol、LSAG是指1-linoeoyl-2-stearoyl-3-acetylglycerol。
[数学式1]
【表1】
如上述表1所示，观察依据本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物(MADG)浓度的EL-4细胞的细胞生存率的结果,确认了EC-18在200μg/mL以下的浓度没有显示细胞毒性，而其他化合物在20μg/mL以下的浓度下没有显示细胞毒性。
实施例2:单乙酰基二酰基甘油化合物的EL-4mRNA表达抑制
以实施例1的结果为基础，将上述单乙酰基二酰基甘油化合物以20μg/mL的浓度给药，测定了在EL-4细胞中的依据PMA的IL-4mRNA的表达抑制效果。具体的，由PMA(1ng/mL)诱导的IL-4mRNA的表达量用实时聚合酶链式反应(Real-timepolymerasechainreaction,real-timePCR,quantitativerealtimepolymerasechainreaction,qPCR)来测定。细胞准备是将EL-4细胞以1x106cells/well的浓度分注在6壁板上培养12小时的时间后，将单乙酰基二酰基甘油化合物以20μg/mL的浓度处理1小时的时间，将PMA以的浓度处理后，培养12小时。为了提取总RNA，使用TrizolB(invitrogen公司，美国)提取了核糖核酸(RNA)，定量后，利用OmniscriptRTkit(Qiagen,GmbH,Hilden,Germany)合成了互补核酸(cDNA)。将合成的cDNA与模具和下述表2上的IL-4以及GAPDH引物分别混合，使用PCRmix(PCRMasterMix,Bioneer,Korea)在94℃温度下用5分钟时间变性(Denaturation)，以在95℃中30秒、在60℃中45秒、在72℃中45秒反应30周期(cycle)后，72℃中10分钟进行了使酶惰性化的PCR。如上述测定的EL-4细胞的IL-4mRNA的表达抑制率在下述表3中表示如下。下述表3中各样品名称如表1所述说明。
【表2】
【表3】
如上述表3中所示，处理PMA的群中IL-4的表达量增加了，以此为基准(100％)的时候可以看出，单乙酰基二酰基甘油化合物显示了20％至50％的表达抑制率。
实施例3:卵清蛋白诱导哮喘模型以及样品给药
6周龄的SPF(specificpathogen-free)Balb/c母鼠(20g)由Samtako(Korea)公司提供。截止到实验当日，向动物提供了充分的固型饲料(未添加抗生剂，三养饲料Co.)和水，并在温度为22±2℃、湿度为55±15％、12小时(light-darkcycle)的环境下，适应一周以后，使用于实验的。对如上所述进行1周驯化的小鼠，每隔两周，把悬浊有2mg的氢氧化铝(A8222,Sigma-Aldrich,MO,USA)和卵清蛋白20μg(A5503,Sigma-Aldrich)的磷酸盐缓冲液注入腹腔致敏。第一个卵清蛋白腹腔给药之后，从第21天起到第23天，利用超声波喷雾器(NE-U12,OmronCorp.,Japan)让小鼠吸入1％的卵清蛋白，吸入时间为30分钟。最后把卵清蛋白暴露24小时之后，测定了气道过敏性，48小时之后，通过腹腔给药戊巴比妥钠(50mg/kg,Entobal,Hanil,Korea)实施麻醉，然后，通过腹部静脉采血，实施切开支气管，利用共的PBS对支气管肺泡实施灌洗，以此方法采样试料。把正常对照群(NC，给药卵清蛋白及未吸入的群、哮喘诱发群(OVA，给药卵清蛋白及吸入的群)、药物对照群(Mon,给药montelukast30mg/kg+给药卵清蛋白及吸入的群)、样品给药群(EC18-30和EC18-60，把EC-18分别给药30mg/kg及60mg/kg+给药卵清蛋白及吸入的群)设定为实验群实施实验。药物及样品是在第一个卵清蛋白给药之后，从第18天起到第23天，经口腔进行给药(图1)。每个群各使用了7只小鼠。
实施例4:气道过敏性(Airwayhyperresponsiveness)测定
为了测定作为哮喘的主要症状之一的气道过敏性，利用了一腔体积描记法(onechamberplethysmography,AllMedicus,Korea)。气道阻力的程度通过测定enhancedpause(Pehn)来进行评价。Pehn的测定是在正常呼吸状态下测定其基础值之后，利用超声波喷雾器吸入PBS，吸入时间为3分钟，然后测定了3分钟。之后，将乙烯甲胆碱(A2251,Sigma-Aldrich)以12，25，的浓度递增吸入后测定Pehn值，其结果如下述表4。
【表4】
如上述表4所示，哮喘诱导群比起正常对照群其Pehn值大幅增加，作为药物对照群的montelukast给药群则比起哮喘诱导群有意义地减少。同样，在EC-18给药群中，在30mg/kg及60mg/kg下，均比起哮喘诱导群，其气道过敏性显著减少，此与montelukast给药群类似(图2)。
实施例5:支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolarlavagefluid,BALF)分离及炎症 细胞数测定嗜酸粒细胞的增加是哮喘的主要特征之一，为了对其进行测定，按下列方法实施：各个个体的支气管肺泡灌洗液回收后即刻利用台盼蓝(TrypanBlue)进行染色，以此利用血球计(hemocytometer)计算除了死掉的细胞以外的总细胞数，然后，利用细胞离心涂片器(Cytospin,Hanil,Korea)将细胞粘贴到幻灯片上之后，进行Diff-Quik染色(Sysmex,Switzerland)，然后通过利用显微镜对嗜酸粒细胞在内的其他炎症细胞进行镜检，然后，对各个个体的炎症细胞数数，其结果下述表5。
【表5】
如上述表5所示，哮喘诱导群比起正常对照群，其炎症细胞的总数大幅增加，尤其是嗜酸粒细胞的增加明显观察到。相反，EC-18给药群中嗜酸粒细胞数有减少，同时其炎症细胞总数比起哮喘诱导群显著减少(图3)。
实施例6:支气管肺泡灌洗液(BALF)内细胞因子分析
利用酶免疫分析(Enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)工具(R&DSystem,USA)来测定由各个个体分离出来的支气管肺泡灌洗液中的白介素(IL-4,IL-5,IL-13)的生成量。对各个细胞因子的分析按照制造方的实验方法实施，通过利用ELISAreader(MolecularDevices,USA)仪，在450nm处测定了吸光度，其结果下述表6。
【表6】
如上述表6所示，作为Th2型的脂肪因子的IL-4在哮喘诱导群比起正常对照群大幅增加，相反，在montelukast给药群比起哮喘诱导群有意地减少。同样，IL-4在EC-18给药群的分泌比起哮喘诱导群显著减少。另外，针对IL-5和IL-13的分泌而言，在EC-18给药群比起哮喘诱导群有大幅减少(图4)。
实施例7:血清内IgE及卵清蛋白特异性IgE的测定
通过后大静脉获取的血液在常温下进行30分钟反应以后，通过实施离心分离(3000rpm,15min)来获取血清。为了测定血清内的IgE及卵清蛋白特异性IgE，而利用了ELISA方法。IgE使用市场上销售的IgE(BiolegendIns.,USA)进行了测定，卵清蛋白特异性IgE是在96-wellflatbottomELISAplate里把20μg/mL浓度的卵清蛋白溶于0.1MNaHCO3的缓冲液(pH8.3)中，并在4℃下进行了16小时的反应。然后利用含有1％bovineserumalbumin(BSA)的PBS抑制了非特异性反应。血清试料以1:400进行稀释，并在室温下进行2小时反应之后，利用含有0.05％Tween20的PBS进行了灌洗。把结合有过氧化酶(peroxidase)的HRP-conjugatedgoatanti-ratIgGpolyclonalA进行4000倍稀释，并在室温下进行1小时反应之后，用3.3’5.5’-tetramethylbenzidinesubstrate进行发色反应，然后在450nm处测定吸光度，其结果为下述表7。
【表7】
| Group | IgE(μg/mL) | OVA specific IgE(μg/mL) |
| NC | 0.30±0.13 | - |
| OVA | 3.03±0.34# | 438.84±90.75# |
| Mon | 2.03±0.49* | 198.15±42.65* |
| EC18-30 | 2.35±0.38* | 295.36±77.93* |
| EC18-60 | 2.27±0.46* | 287.79±69.53* |
如上述表7所示，哮喘诱发群的血清内IgE比起正常对照群有显著增加，相反，作为药物对照群的montelukast给药群则比起哮喘诱发群有意地减少。EC-18给药群也在所有给药群里比起哮喘诱发群显著减少，观察到此与montelukast给药群类似。另外，卵清蛋白特异性IgE在哮喘诱发群比起正常对照群大幅增加，相反，所有EC-18给药群比起哮喘诱发群其卵清蛋白特异性IgE显著减少(图5)。
实施例8:组织病理检查
摘下肺后，即刻固定于10％甲醛(formaldehyde)溶液里后细切，利用流水进行8小时水洗之后，进行环氧树脂(epoxy)包埋，再将其利用切片机(microtome)进行切片。然后，(1)为了观察肺组织内炎症进行Hematoxylin&Eosin染色；(2)哮喘引发时，支气管内黏液的分泌会显著增加，为了观察此而实施periodicacidSchiff(PAS,IMEBInc.,USA)染色。利用光学显微镜对肺组织的病理变化进行了镜检。
(1)观察肺组织内炎症反应的结果是，观察到哮喘诱发群的支气管及血管周围广范围地扩散有炎症细胞，相反，montelukast给药群中则确认到这种炎症细胞的扩散有减少，另外，在所有EC-18群中，确认到支气管及血管周围的炎症细胞的扩散有减少。观察到这种减少与montelukast给药群类似(图6)。
(2)观察支气管内黏液分泌的结果的结果是，在哮喘诱发群中观察到支气管上皮的杯状细胞的黏液分泌有增加。相反，在montelukast给药群中其黏液分泌有减少，另外，观察到在所有EC-18给药群的支气管上皮的杯状细胞的黏液分泌显著减少(图7)。
综上所述，本发明的所属技术领域的技术人员是能够明白不变更本发明的技术思想或者必要的特征下可以以其他具体的形态实施。与此相关，可以理解为以上的技术例在所有的面是一种例示，并且不仅限于此。解释为比起上述详细的说明，本发明的范围包括后述的专利权利要求范围的含义及范围，以及从其等同概念得出的所有变更或者变形的形态都应属于本发明的范围。
Claims (13)
1.一种哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
2.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述R1及R2分别为由棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四烯酰(arachidonoyl)组成的群中选择。
3.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述R1及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。
4.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物是以所述化学式2表示的化合物。
[化学式2]
5.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物是从鹿茸分离的组合物。
6.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，由IL-4、IL-5及IL-13组成的群中选择的所述单乙酰基二酰基甘油化合物减少细胞因子的分泌。
7.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物减少IgE的分泌。
8.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物减少支气管或血管周围的炎症细胞的数量，或者减少支气管上皮的杯状细胞黏液的分泌。
9.根据权利要求1所述的哮喘的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述组合物中以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物的含有量为0.001至50重量％；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
10.一种哮喘的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；
[化学式1]
在所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
11.根据权利要求10所述的慢性阻塞性肺病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，所述R1及R2分别由棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四烯酰(arachidonoyl)组成的群中选择。
12.根据权利要求10所述的慢性阻塞性肺病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，所述R1及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。
13.一种哮喘的预防或治疗方法，其特征在于；包括将权利要求1至9之一所述的组合物对非人类个体给药的步骤。
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