KR102063779B1 - 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 및 장 기능 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물은 항염증 단백질인 IL-10의 발현을 증가시켜 염증 인자인 IL-6, TNF-α의 발현을 억제하고 이로 인해 활성산소종의 생성을 억제하므로, 본 발명에 따른 조성물은 염증성 질환, 특히 위염 또는 대장염의 예방 또는 치료에 폭넓게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 및 장 기능 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
염증(Inflammation)은 우리 몸의 보호와 재생을 목적으로 발생하는 반응이다. 염증은 체외로부터 미생물, 바이러스, 약물 등 항원으로 작용할 수 있는 물질이 체내로 침입하거나, 체외로부터의 요인이나 체내 요인으로 세포 또는 조직의 손상이 발생했을 때 발생할 수 있다. 대식세포(macrophage), 호중구(neutrophil) 또는 비만세포(mast cell)이 발현하는 인터루킨(interleukin) 등의 각종 사이토카인(cytokine)을 통해 반응이 조절된다. 염증은 체내의 면역반응을 활성화시켜 침입한 외부 물질과 비정상적이거나 손상된 세포를 제거하는 대에 필수적인 반응이다(Tak, P. P., & Firestein, G. S. (2001). NF-κa key role in inflammatory diseases. The Journal of clinical investigation, 107(1), 7-11.). 급성의 염증은 조직을 부어 오르게 만들며 통증과 발열을 유발하지만 면역 작용을 위해 필요한 반응이다. 하지만 과도하고 지속적인 염증 반응은 오히려 체내에 악영향을 줄 수 있다. 흔히 알려진 염증성 질환으로는 위염, 장염 등 소화기 질환, 치주염 등의 구강 질환, 천식, 만성폐쇄성폐질환, 비염, 중이염, 부비동염 등의 호흡기질환, 아토피 피부염 등의 피부질환, 화농성 관절염, 결핵성 관절염, 퇴행성 관절염 및 류마티스 관절염 등과 같은 관절 질환 등이 있다. 세균 및 바이러스 감염에 의한 폐렴 또한 염증성 질환의 일종이다.
국내에서는 소화기관 염증의 피해가 급속도로 증가하고 있다. 건강보험심사평가원의 통계에 따르면 염증성 장질환(궤양성 대장염 + 크론병) 환자수는 2011년 4만 1,656명에서 2015년 5만 2,838명으로, 약 27%가 증가하였다. 크론병의 경우는 희귀질환으로 여겨졌었으나 환자수가 2011년 대비 약 32% 증가한 18,332명을 기록하였고 총진료비는 2011년 대비 2배이상 증가한 474억원이 소모되었다. 그리고 사회적으로 스트레스를 많이 받는 20~30대 환자가 50%를 차지하며 현대사회의 심각한 질환으로 떠오르고 있다. 크론병은 복통, 설사, 체중 감소등을 유발하며 장 폐쇄, 치루, 누공 등의 합병증을 유도할 수 있다. 또한 크론병 같은 소화기관 염증 질환은 암으로 발전할 가능성이 높으며, 통계청의 자료에 따르면 2016년 국내 암 사망률 중 소화기관 암 (위암 + 대장암)이 차지하는 비율은 32.7%로 폐암에 이어 가장 많은 비율을 차지하였다. 하지만 암과 염증의 연관관계에도 불구하고 서로 다른 치료법이 필요하다. 그 예로 tumor necrosis factor-α(TNF-α)는 발현될 시 암세포를 사멸시키는 것으로 알려져 있으나 염증 질환에서 TNF-α는 염증 유발 인자로서 저하시켜야 하는 효소이다(Bradley, J. R. (2008). TNF-mediated inflammatory disease. The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland, 214(2), 149-160.).
이렇게 염증 질환은 국민의 건강을 심각하게 위협하고 있는데, 현재 가장 일반적인 항염증제는 크게 스테이로이드계와 비스테로이드계로 나뉘고 있다. 스테로이드계 약물은 골괴사, 근육병증, 동맥경화, 당뇨, 체중 증가, 이상 지질혈증 등 다양한 부작용을 유발할 수 있다(김지민, & 박성환. (2009). 스테로이드 처방의 허 (虛) 와 실 (實). 대한내과학회지, 77(3), 1226-329.). 그리고 대부분의 화학합성 항염증제는 주작용 이외에 여러가지 부작용을 수반하는 경우가 많다. 따라서, 효과가 탁월하며 부작용이 적은 항염증제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
이에 대한 해결책으로 가장 적합한 소재로 식물이 지목되고 있다. 식물들 만의 특별한 2차 대사산물은 동물들과 사람에게 다양한 이로운 효능을 줄 수 있는 것으로 알려졌다. 이에 따라 식물 유래 소재에 대한 다양한 연구가 이루어지고 있다. 현재 천연물의 효능에 대해 연구가 세계적으로 활발하지만 다육식물에 대한 연구는 비교적 적은 편이다. 다육식물(succulent plant)이란 흔히 선인장, 알로에 등으로 대표된다. 이 다육식물의 일종인 선녀배(仙女盃, Dudleya brittonii)는 바위틈이나 모래 절벽등의 험준한 환경에서 서식하며, 미국 남서부의 켈리포니아(California) 또는, 멕시코 북서부가 원산지이다(Pahl, Jack. Dudleya brittonii - New Crop Report. 2013. Retrieved from the University of Minnesota Digital Conservancy, http://hdl.handle.net/11299/162315). 다른 다육식물 중 효능이 밝혀진 식물로는 Prickly Pear(opuntia) 속의 식물들이 있다. 이 식물들은 현재 암세포에 대한 세포독성효과, 항산화 효과(R. A. Chavez-Santoscoy & J. A. Gutierrez-Uribe & S. O. SernaSaldivar. Phenolic Composition, Antioxidant Capacity and In Vitro Cancer Cell Cytotoxicity of Nine Prickly Pear (Opuntia spp.) Juices. Plant Foods Hum Nutr (2009)), 당뇨를 유도한 랫트의 당뇨병을 조절하는 효과(Augusto Trejo-Gonzfilez, Genaro Gabriel-Ortiz, Ana Maria Puebla-Pdrez, Maria Dolores HuizarContreras, Maria del Rosario Munguia-Mazariegos, Silvia Mejia-Arreguin, Edmundo Calva. A purified extract from prickly pear cactus (Opuntia fuliginosa) controls experimentally induced diabetes in rats. Journal of Ethnopharmacology 55 (1996) 27-33) 등의 효과들이 연구되어 논문으로 발표되었다. 이처럼 다육식물인 선녀배는 항염증 치료제로서 높은 가능성을 지니고 있는 소재이다.
이에 본 발명자들은 항염증 효과를 나타내면서 부작용이 적은 천연물을 찾고자 노력한 결과, 선녀배 추출물의 항염증 활성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 장 기능 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 장 기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물은 항염증 단백질인 IL-10의 발현을 증가시켜 염증 인자인 IL-6, TNF-α의 발현을 억제하고 이로 인해 활성산소종의 생성을 억제하므로, 본 발명에 따른 조성물은 염증성 질환, 특히 위염 또는 대장염의 예방 또는 치료에 폭넓게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 농도 별 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물의 CT-26 세포에 대한 생존율에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6), 염증 관련 유전자(E2F1) 및 항-염증성 사이토카인(IL-10)의 mRNA 배수 변화(fold change)를 통해 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물(10-6)의 항염증 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물(10-6)의 항산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 3의 A는 선녀배 추출물 및 DCF-DA 처리시 CT-26 세포의 유세포 분석 결과를 나타낸 것이며, 도 3의 B는 선녀배 추출물 처리에 따른 세포질 내 ROS 생산량 변화를 나타낸 것이다.
도 4 및 도 5는 DSS(Dextran Sulfate Sodium)-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, 대조군(Mock control, G1), DSS 처리한 질병대조군(Disease control, G2), 선녀배 추출물(D.B.)을 1000배, 100배 희석한 물질을 DSS 처리 7일전부터 14일간 투여한 예방 실험군(D.B. 10-3 Prevention, G3; D.B. 10-2 Prevention, G4) 및 DSS처리 후 선녀배 추출물(D.B.)을 G3, G4와 동일하게 7일간 투여한 치료 실험군(D.B. 10-3 Therapy, G5; D.B. 10-2 Therapy, G6)의 결장 길이를 보여주는 사진(도 4) 및 그래프(도 5)이다.
도 6은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, 선녀배 추출물(D.B.) 처리에 따른 G1 내지 G6 그룹에 속하는 마우스들의 DAI(Disease Activity Index)의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7 및 도 8은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, H&E 염색을 하여 조직학적 검사를 한 결과를 나타낸 사진(도 7) 및 이를 조직학적 점수로 나타낸 그래프(도 8)이다.
도 9 및 도 10은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, 선녀배 추출물(D.B.) 처리가 결장 조직 내 COX-2(도 9) 및 i-NOS(도 10)의 발현에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 11 및 도 12는 인도메타신(indomethacin)-유도된 위염 랫트 모델을 이용한 실험에서, 대조군(Mock control, G1), 인도메타신 처리한 질병대조군(Disease control, G2), 란소프라졸(lansoprazole)을 투여한 양성 대조군(Positive control, G3) 및 선녀배 추출물(D.B.)을 1000배, 100배 희석한 물질을 투여한 치료 실험군(D.B. 10-3 Therapy, G4; D.B. 10-2 Therapy, G5)의 병변 영역 사진(도 11) 및 이를 수치화하여 이를 G2에 대한 %로 나타낸 결과(도 12)이다.
도 13 및 도 14는 인도메타신-유도된 위염 랫트 모델을 이용한 실험에서, H&E 염색을 하여 조직학적 검사를 한 결과를 나타낸 사진(도 13) 및 이를 조직학적 점수로 나타낸 그래프(도 14)이다.
도 15 및 도 16은 인도메타신-유도된 위염 랫트 모델을 이용한 실험에서, 선녀배 추출물(D.B.) 처리가 결장 조직 내 i-NOS(도 15) 및 TNF-α(도 16)의 발현에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 2는 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6), 염증 관련 유전자(E2F1) 및 항-염증성 사이토카인(IL-10)의 mRNA 배수 변화(fold change)를 통해 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물(10-6)의 항염증 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물(10-6)의 항산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 3의 A는 선녀배 추출물 및 DCF-DA 처리시 CT-26 세포의 유세포 분석 결과를 나타낸 것이며, 도 3의 B는 선녀배 추출물 처리에 따른 세포질 내 ROS 생산량 변화를 나타낸 것이다.
도 4 및 도 5는 DSS(Dextran Sulfate Sodium)-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, 대조군(Mock control, G1), DSS 처리한 질병대조군(Disease control, G2), 선녀배 추출물(D.B.)을 1000배, 100배 희석한 물질을 DSS 처리 7일전부터 14일간 투여한 예방 실험군(D.B. 10-3 Prevention, G3; D.B. 10-2 Prevention, G4) 및 DSS처리 후 선녀배 추출물(D.B.)을 G3, G4와 동일하게 7일간 투여한 치료 실험군(D.B. 10-3 Therapy, G5; D.B. 10-2 Therapy, G6)의 결장 길이를 보여주는 사진(도 4) 및 그래프(도 5)이다.
도 6은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, 선녀배 추출물(D.B.) 처리에 따른 G1 내지 G6 그룹에 속하는 마우스들의 DAI(Disease Activity Index)의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7 및 도 8은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, H&E 염색을 하여 조직학적 검사를 한 결과를 나타낸 사진(도 7) 및 이를 조직학적 점수로 나타낸 그래프(도 8)이다.
도 9 및 도 10은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델을 이용한 실험에서, 선녀배 추출물(D.B.) 처리가 결장 조직 내 COX-2(도 9) 및 i-NOS(도 10)의 발현에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 11 및 도 12는 인도메타신(indomethacin)-유도된 위염 랫트 모델을 이용한 실험에서, 대조군(Mock control, G1), 인도메타신 처리한 질병대조군(Disease control, G2), 란소프라졸(lansoprazole)을 투여한 양성 대조군(Positive control, G3) 및 선녀배 추출물(D.B.)을 1000배, 100배 희석한 물질을 투여한 치료 실험군(D.B. 10-3 Therapy, G4; D.B. 10-2 Therapy, G5)의 병변 영역 사진(도 11) 및 이를 수치화하여 이를 G2에 대한 %로 나타낸 결과(도 12)이다.
도 13 및 도 14는 인도메타신-유도된 위염 랫트 모델을 이용한 실험에서, H&E 염색을 하여 조직학적 검사를 한 결과를 나타낸 사진(도 13) 및 이를 조직학적 점수로 나타낸 그래프(도 14)이다.
도 15 및 도 16은 인도메타신-유도된 위염 랫트 모델을 이용한 실험에서, 선녀배 추출물(D.B.) 처리가 결장 조직 내 i-NOS(도 15) 및 TNF-α(도 16)의 발현에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 염증성 질환은 위궤양, 위염, 크론병 및 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "선녀배(Dudleya brittonii)"는 다육식물(succulent plant)의 일종으로 Britton's dudleya 또는 Giant Chalk Dudleya라고도 불리며 대한민국에서는 선녀배(仙女盃)라는 이름으로 불린다. 주로 미국 남서부 지방이나 멕시코 북서부 지방 또는 바하 캘리포니아(Baja California)에서 서식하고 있다.
본 발명의 용어 "선녀배 추출물"이란 선녀배를 추출하여 수득한 추출물을 의미하는데, 본 발명의 목적상, 상기 선녀배 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 한다. 이때, 상기 물은 90℃ 내지 130℃의 열수일 수 있고, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃, 보다 바람직하게는 105℃ 내지 115℃의 열수일 수 있다. 열수 추출법은 스테로이드 계열과 지용성 비타민, 단백질 계열 물질의 추출을 피할 수 있고, 추출 과정 또한 유기용매에 비해 간단하고 소요되는 시간 또한 짧아 유기용매 추출법에 비해 이점이 매우 많다. 또한, 본 발명에 있어서, 상기 추출물에는 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나도 포함될 수 있다. 상기 선녀배 추출물은 천연, 잡종, 변종식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어, 뿌리, 지상부, 줄기, 잎, 열매 또는 식물 조직 배양물 등으로부터 추출 가능하며, 바람직하게는 선녀배의 잎으로부터 추출될 수 있다. 본 발명의 유효성분인 선녀배 추출물은 본 발명자가 개발한 추출물의 제조방법인 대한민국 등록특허공보 10-1755017에 개시된 내용과 동일한 방법으로 제조한 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 “염증성 질환”은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 열, 부종, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 폐렴, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에 해당할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 염증성 질환은 바람직하게는 위궤양, 위염, 크론병 및 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 보다 바람직하게는 크론병 또는 대장염일 수 있고, 가장 바람직하게는 대장염일 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 상기 조성물의 투여로 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 특징은, 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물이 항염증 단백질인 IL-10의 발현을 증가시켜 염증 인자인 IL-6, TNF-α의 발현을 억제하고 이로 인해 활성산소종의 생성을 효과적으로 억제함을 최초로 발견하고, 상기 선녀배 추출물의 염증성 질환, 특히 위염 또는 대장염에 대한 예방 또는 치료 용도를 in vitro, in vivo 실험을 통하여 구체적으로 규명한 것에 있다.
상기 TNF-α와 IL-6는 체내 염증에 의해 발현될 수 있으며 염증 반응을 유도할 수 있는 가장 중요한 조절 단백질이다. TNF-α는 fas-associated protein with death domain(FADD) 경로 활성화를 통해 세포사멸(apoptosis)을 유도하거나 세포에 산화적 스트레스를 유도할 수 있다(BLASER, Heiko, et al. TNF and ROS crosstalk in inflammation. Trends in cell biology, 2016, 26.4: 249-261.). 또한, IL-6와 함께 각종 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines)의 발현 및 NF-κ(nuclear factor-kappa B)의 활성화를 통해 염증을 유도할 수 있다(GABAY, Cem. Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis research & therapy, 2006, 8.2: S3.). TNF-α와 IL-6에 의한 세포 사멸 및 염증이 유도되면 세포의 회복을 위해 세포증식 기전을 조절하는 E2F1이 과발현되어 세포증식을 촉진한다. 또한, IL-10은 강력한 항염증 작용을 지녀 염증 유발 인자인 IL-8, IL6, TNF-α 등의 발현을 억제한다(HUTCHINS, Andrew P.; DIEZ, Diego; MIRANDA-SAAVEDRA, Diego. The IL-10/STAT3-mediated anti-inflammatory response: recent developments and future challenges. Briefings in functional genomics, 2013, 12.6: 489-498.).
본 발명의 일 실시예에서는, 대장 세포를 이용하여 본 발명에 따른 약학적 조성물이 IL-10의 발현량을 증가시키며, 그에 따른 TNF-α 및 IL-6의 발현 억제로 현저한 항염증 효능을 나타냄을 확인하였다. 또한, 염증의 주요 유발 원인이자 결과인 활성산소종의 생성을 현저히 감소시켜, 강력한 염증 감소 효과를 나타냄을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 선녀배 추출물은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 선녀배 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 총 중량을 기준으로 선녀배 추출물을 0.1 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1 중량%로 포함한다. 농도가 상기 하한치 미만인 경우에는 항염증 효과를 기대할 수 없으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 독성을 유발할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위해서 상기 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 또한, 본 발명의 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 1일 10 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 60 mg/kg 내지 120 mg/kg, 보다 바람직하게는 80 mg/kg 내지 100 mg/kg일 수 있으나, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않고, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 상기 비경구 투여 방식으로는 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등이 포함되며, 상기 약학적 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는, 대장염 마우스 모델 및 위염 랫트 모델을 이용하여 본 발명에 따른 선녀배 추출물의 처리에 따라 과도한 염증작용을 조절함으로서 대장염 또는 위염에 기인한 점막 손상을 효과적으로 완화시킬 수 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 선녀배 추출물은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서, 상기 염증성 질환은 위궤양, 위염, 크론병 및 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 용어 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 염증성 질환은 바람직하게는 위궤양, 위염, 크론병 및 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 보다 바람직하게는 크론병 또는 대장염일 수 있고, 가장 바람직하게는 대장염일 수 있다.
본 발명의 선녀배 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 총 중량을 기준으로 선녀배 추출물을 0.1 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1 중량%로 포함한다.
상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
또한, 상기 건강기능식품은 제형에 따라 포도당, 구연산, 액상 올리고당, 옥수수 시럽(corn syrup), 대두 레시틴, 버터, 식물성 경화류, 탈지우유, 설탕, 마가린, 식염, 전분, 밀가루, 물엿, 맥아당, 중조 및 당 에스테르 등의 통상적으로 사용되는 성분들을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 장 기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "식품"은 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해해야 한다.
본 발명의 선녀배 추출물은 염증 인자인 IL-6, TNF-α의 발현을 억제하고 이로 인해 활성산소종의 생성을 억제하므로 전반적인 장 내 건강 개선 효과가 우수하여 장 기능 개선을 위한 식품 조성물에 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 이하 실시예에서는 최소 세번의 독립적인 실험에서 얻은 데이터를 mean ± standard error of the mean(SD)로 표기하였다. GraphPad PRISM Version 7.0.1(GraphPad Software, San Diego, CA), Microsoft Excel 2016 (Microsoft, Redmond, WA)을 사용하여 분석을 수행하였으며 Student's t-test를 사용하여 p < 0.05 일 때 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
준비예
-
선녀배
추출물의 제조
본 발명의 유효성분인 선녀배 추출물은 대한민국 등록특허공보 10-1755017에 개시된 내용과 동일한 방법으로 제조하였다. 구체적으로, 선녀배 잎을 3~4cm 가량 자른 후, 증류수로 씻고, 잎의 무게를 측정하였다. 그후 잎을 잘게 자르고 막자 사발을 사용하여 빻아준 다음 삼각 플라스크(DONG SUNG SCIENCE)로 옮기고 측정한 무게의 3배의 증류수를 첨가하였다. 그리고 고압멸균기(DAIHAN Scientific)를 이용하여 110℃, 0.4kgf/cm3에서 15분간 추출을 행하고, 상온에서 식힌 뒤, 50ml 튜브(DAIHAN Scientific)에 옮기고 6,500rpm, 4℃에서 10분간 원심분리한 뒤, 거름종이로 걸러서 옮겨 담았다. 그리고 주사기 필터(Sartorius, Minisart®Syringe Filter)를 이용하여 걸러낸 후 사용하였다. 동결건조를 통해 확인하였을 때 상기 선녀배 추출물의 농도는 9mg/mL로 확인되었다.
실시예
1.
In vitro
에서
선녀배
추출물의 항염증 효과 검증
1-1. 대장 세포에 대한 독성 검증
대장암 세포주인 CT-26 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트(SPL Life Sciences, Pocheon-si, Gyeonggi-do, Korea)에 배지 100μL 내 3 x 103 개/웰로 준비하였다. 상기 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 12시간 배양한 뒤 비히클(증류수) 및 선녀배 추출물을 농도 별로(10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8) 처리하여 다시 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 10μL EZ cytox cell viability assay reagent(WST-1 cell viability assay kit; DoGenBio, Seoul, Korea)를 각 웰 마다 처리한 후, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 뒤, 마이크로플레이트 리더(Sunrise™, Tecan, Mannedorf, Switzerland)를 사용하여 450nm 흡광도를 측정하였다. CT-26 세포의 세포 생존율은 비히클에 정규화하여 측정하였다. 모든 실험은 최소 3회 반복되었다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 모든 농도에서 통계적으로 유의미한 변화가 없었다. 따라서, 본 발명에 따른 선녀배 추출물은 최대 10-4 농도까지 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
1-2. 대장 세포에 대한 염증 유전자 발현 조절 효능 검증
CT-26 세포(5 x 105 개)를 60mm 세포 배양 디쉬(SPL Life Sciences)에 시딩(seeding)하고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 12시간 배양한 뒤, 비히클 (증류수)과 선녀배 추출물(10-6) 처리 후 다시 24시간 동안 배양하였다. 전체 RNA는 Trizol Reagent(15596018, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)로 분리하였고, cDNA는 M-MLV reverse transcriptase(RT001, Enzynomics, Yuseong-gu, Daejeon, Korea) 및 SimpliAmp Thermal Cycler(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 통해 합성하였다.
그 후, real-time PCR을 통해 TNF-α(순방향: 5'-CAACCAACTAGTGGTGCC AG-3', 역방향: 5'-ACTCCAAAGTAGACCTGCCC-3'), 인터루킨-6(IL-6; 순방향: 5'-GGAGACTTCACAG AGGATAC-3', 역방향: 5'-CTAGGTTTGCCGAGTAGATC-3'), p21(순방향: 5'-GAGTTCACCGTCAGCATC AC-3' , 역방향: 5'-AGACGACACAGGTGAGGAAG-3'), E2F1(순방향: 5'-CCCTCCTGAGACCCAACTAC-3', 역방향: 5'-GTCTCCTGGCATGAGGTCTT-3'), IL-10 (순방향: 5'-CACATGCTCCTAGAGCTGCG-3', 역방향: 5'-AGAGAGCTCTGTCTAGGTCC-3') 및 GAPDH(순방향: 5'-TGCMTCCTGCACCACCAACT-3', M = A or C, 역방향: 5'-YGCCTGCTTCACCACCTTC-3', Y = T or C)의 mRNA 발현량을 분석하였다. 5μL SYBR 그린을 포함하는 2X Real-Time PCR Master Mix containing SYBR green(DQ385-40H, Biofact, Yuseong-gu, Daejeon, Korea), 3μL DW, cDNA (10 ng) 및 1μL 프라이머(10pM 순방향 및 역방향 프라이머를 동일하게 포함)를 optical 96-웰 플레이트의 각 웰에 넣어주고 StepOnePlus Real-Time PCR System(Applied Biosystems)으로 PCR을 진행하였다. mRNA 발현량은 2- ΔΔCt 방법을 통해 계산되었다. 모든 실험은 최소 3회 반복되었다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 비히클에 비해 선녀배 추출물 처리군에서 TNF-α는 87.06 ± 5.93%, IL-6는 93.08 ± 6.41%, E2F1은 90.58% 감소하였음을 확인하였다(***p < 0.001). IL-10은 비히클에 비해 선녀배 추출물 처리군에서 발현량이 약 18배(1,838.66 ± 456.29%) 증가하였다(**p < 0.01). 상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 선녀배 추출물은 항염증 단백질인 IL-10의 발현량을 효과적으로 증가시키며, 이는 염증 인자인 TNF-α 및 IL-6의 발현 억제로 이어져 강력한 염증 예방 및 항염증 효능을 나타냄을 확인하였다.
1-3. 대장 세포에 대한 산화 스트레스 조절 효능 검증
CT-26 세포(3 x 105 개)를 60mm 세포 배양 디쉬(SPL Life Sciences)에 시딩(seeding)하고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 12시간 배양한 뒤, 비히클 (증류수)과 선녀배 추출물(10-6) 처리 후 다시 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 활성산소종(reactive oxygen species) 표지 형광 물질인 2',7'-디클로로디히드로플루오로세인 디아세테이트(2',7'-Dichlorofluorescin diacetate, DCF-DA; 35845, Sigma, St. Louis, MO, USA)를 각 디쉬 마다 최종 10 μM이 되도록 처리한 후, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 30분간 반응시켰다. 이후 상기 세포를 수확하고 PBS로 세척한 뒤, Guava EasyCyte(Millipore, Temecula, CA, USA)를 통해 DCF 형광 강도를 측정하였고, DCF의 평균 형광 강도(median fluorescence intensity, MFI)는 FlowJo Version 10.0.7.2(TreeStar, Ashland, OR, USA)로 계산되었다. 모든 실험은 최소 3회 반복되었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 A에 나타낸 바와 같이, 활성산소종 생성이 감소함을 유세포 분석기를 통해 확인하였다. 적색 대조군에 비해 푸른색 선녀배 추출물 처리군의 활성산소종 표지 형광값이 감소함을 확인하였다. 또한, 도 3의 B에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 선녀배 추출물은 염증의 주요 유발 원인이자 결과인 활성산소종의 생성을 38.11 ± 13.54% 감소시켜(**p < 0.01), 강력한 항염증 효능을 나타냄을 확인하였다.
실시예
2.
In
vivo
에서
선녀배
추출물의 대장염에 대한 항염증 효과 검증
2-1. DSS-유도된 대장염 마우스 모델 제작
본 발명에 따른 약학적 조성물의 대장염에 대한 예방 및 치료 효과를 확인하기 위하여, 덱스트란황산나트륨(dextran sulfate sodium, 이하 DSS)에 의해 유도된 대장염 마우스 모델을 제작하였다. 먼저, 5주령의 C57BL/6 수컷 마우스(Orient bio)를 구입하여 인하대학교 의과대학 생명과학연구소 SPF(specific pathogen free) 동물실에서 일주일 간의 순화기간을 두었다. 마우스는 개별 케이지 당 5마리씩 넣어 스트레스를 최소화하였으며 동물들은 12시간 밤낮으로 온도 22℃, 습도 55%의 일정한 사육환경을 유지하였다. 마우스는 일반규격의 사료와 멸균된 음수를 자유 섭취토록 하였다. 이러한 동물실험은 동물실험 윤리위원회에 승인 아래 규정에 따라 실험하였다. 실험은 각 그룹 당 10마리의 마우스를 사용하여 총 60마리의 마우스를 사용하였다.
DSS는 MPBio 제품 (No. 16110)을 사용하였다. 마우스는 대조군(Mock control)인 G1, DSS 처리한 질병대조군(Disease control)인 G2, 선녀배 추출물(D.B.)을 1000배, 100배 희석한 물질을 DSS 처리 7일전부터 14일간 투여한 예방 실험군(Prevention)인 G3, G4 및 DSS처리 후 선녀배 추출물(D.B.)을 G3, G4와 동일하게 7일간 투여한 치료 실험군(Therapy)인 G5, G6로 나누어 실험을 실시하였다. 물질은 투여 전에 마우스의 체중을 측정하여 체중에 맞는 투여 용량을 결정하고 매일 오전 9시에 강제 경구 투여하였다. 투여용량과 그룹 구성은 하기 표 1에 나타내었다.
| 종(성별) | 6주령 C57BL/6 마우스 (수컷) | |||||
| 그룹 | G1 | G2 | G3 | G4 | G5 | G6 |
| Mock Control | Disease Control | Prevention | Prevention | Therapy | Therapy | |
| DSS 2% (자유급식) | - | + | + | + | + | + |
| 투여 물질 | D.W. | D.W. | D.B. 10-3 | D.B. 10-2 | D.B. 10-3 | D.B. 10-2 |
| 처리 부피 | 200ul | 200ul | 200ul | 200ul | 200ul | 200ul |
| 마우스의 수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
실험 1주차에는 예방 실험군의 마우스에 선녀배 추출물을 각각 농도에 맞게 투여하고 강제 경구 투여로 인한 스트레스를 동일하게 처리하고자 나머지 군에는 증류수(D.W.)를 투여하였다. 실험 2주차에는 음수에 2% DSS를 첨가하여 자유 섭취하도록 하였으며 예방 실험군과 치료 실험군에 농도에 맞게 물질을 투여하고 대조군과 질병대조군(G2)에는 증류수를 투여하였다. 실험 시작 2주가 경과하여 물질 투여가 종료된 후에는 오후 절식을 수행하였으며, DSS 첨가된 음수는 멸균처리 된 음수로 교체해 주었다. 절식은 오후 5시부터 다음날 오전 9시까지, 총 16시간 동안 수행하였다.
2-2. 외관 분석 및
DAI
점수
상기 실시예 2-1에서 제작한 대장염 마우스 모델의 외관 및 정량적 분석을 통해 본 발명에 따른 선녀배 추출물의 대장염에 대한 예방 및 치료 효과를 평가하였다. 먼저, 포란(forane-isoflurane USP 100ml: 중외제약)을 이용하여 마우스를 흡입 마취시킨 후 알코올을 복부주위로 분사하여 개복하였다. 맹장부터 항문까지 결장을 적출한 후 깨끗한 종이에 올려 길이를 측정할 수 있는 자를 두고 사진을 찍어 길이를 측정하였다. 측정 후 맹장을 제거하고 장관을 따라 길게 반을 가르고 면봉을 이용하여 남아있는 변을 제거하였다. 펼쳐진 대장을 이쑤시개를 이용하여 대장의 바깥부분이 이쑤시개 안으로 감기게 하여 끝까지 감아주었고 바로 10% NBF 용액에 저장하였다. 상기 결장 길이를 측정한 결과를 도 4에 나타내었다. 또한, G2와 비교한 결장 길이 변화를 도 5에 나타내었다(*p < 0.05, **p < 0.01).
도 4 내지 도 5에 나타낸 바와 같이, 질병대조군(G2)의 결장의 길이가 대조군(G1)의 결장 길이보다 짧아졌고, 상기 G2와 비교했을 때 예방 실험군(G3, G4)의 결장의 길이가 더 길었으며, 치료 실험군(G5, G6)은 질병대조군(G2)과 예방 실험군(G3, G4)보다도 결장의 길이가 통계적으로 더 유의미하게 더 길어진 것을 확인하였다. 상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 약학적 조성물이 염증에 효과가 있음을 확인하였다. 또한 치료 실험군(G5, G6)에서 낮은 농도의 G5와 높은 농도의 G6의 결장 길이를 비교해보았을 때 높은 농도군 G6에서 유의미하게 길어진 것으로 확인되어, 본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 선녀배 추출물의 농도가 높을수록 항염증 효과가 우수함을 알 수 있었다.
나아가, 대장염의 병증을 측정하기 위하여 체중(body weight), 변의 상태(diarrhea) 및 혈변(hemorrhage)의 유무에 대하여 질병 활성도 평가(Disease Activity Index, 이하 DAI)를 수행하고 DAI 점수를 정량화하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, DAI 점수는 5일째부터 질병대조군(G2)에서 급격한 상승곡선을 나타냈으며 예방 실험군과 치료 실험군에서는 낮은 수치를 유지함을 확인하였다. 상기 결과를 통해, G2 그룹의 마우스들은 5일째부터 급격히 혈변 등을 배출하며 병증이 심해졌으며, 반면 본 발명에 따른 선녀배 추출물을 처리한 예방 실험군 및 치료 실험군은 처치에 따른 병증완화를 통해 대장염 치료효과가 있음을 확인하였다.
2-3. 조직학적 분석(
histological
analysis)
상기 실시예 2-1에서 제작한 대장염 마우스 모델의 조직학적 분석을 통해 본 발명에 따른 선녀배 추출물의 대장염에 대한 예방 및 치료 효과를 평가하였다. 부검 후 10% NBF로 고정된 샘플을 파라핀에 삽입하여 파라핀 블록을 제작하고, 이를 3μm 두께로 절편 후 유리 슬라이드에 올려 헤마톡실린 & 에오신(Hematoxylin & Eosin) 염색을 하였다. 염색된 슬라이드를 광학 현미경(Axioplan2 imaging, SPOT Software; Version 4.6, Flex 64 Mp mosaic camera)으로 관찰한 사진 및 이를 조직학적 점수로 나타낸 그래프를 각각 도 7 및 도 8에 나타내었다(*p < 0.05 vs. G2).
도 7에 나타낸 바와 같이, 대조군(G1)에서 결장의 조직학적 구조는 표면 상피와 정상 관상 동맥을 유지하고 있는 반면, 질병대조군(G2)에서는 점막상피의 상당한 파열과 침윤현상이 나타남을 확인하였다. 선녀배 추출물을 처리한 치료 실험군(G5, G6)은 점막상피세포의 파괴가 덜하고 세포층의 무너짐도 덜한 것으로 관찰되었다. 이를 그래프로 도식화한 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이 질병대조군(G2)의 수치가 가장 높았고, 치료 실험군(G5, G6)은 G2에 비해 낮게 평가됨을 확인하여, DSS 처리에 의해 증가한 점막상피세포의 파괴, 침윤(infiltration), 괴사, 염증 현상은 본 발명에 따른 선녀배 추출물의 처리에 따라 유의하게 감소함을 확인하였다.
2-4. 면역 조직 화학염색을 통한 염증 억제효과 확인
상기 실시예 2-1에서 제작한 대장염 마우스 모델의 면역 조직 화학염색을 통해 본 발명에 따른 약학적 조성물의 대장염에 대한 예방 및 치료 효과를 평가하였다. 면역 조직 화학염색은 부검 후 10% NBF로 고정된 샘플을 파라핀에 삽입하여 파라핀 블록을 제작하고, 이를 3μm 두께로 잘라 Superfrost plus slide에 올려 60℃에서 건조시켰다. 건조된 슬라이드를 자일렌(xylen) 4단계(70%-80%-95%-absolute alcohol에 수화, 각 10분씩)의 탈파라핀 과정을 거쳐 증류수로 세척하였다. 이후, 조직의 항원 회수과정으로 0.01M 시트레이트 버퍼(pH 6.0)를 사용하여 15분 동안 끓이는 과정을 거쳤다. 내인성 퍼옥시다아제(peroxidase) 활성을 억제하기 위해 절편을 3% 과산화수소에 10분 반응시킨 후 Tris-HCl 완충용액(pH 7.6) / tween 0.05%로 린스하였다. Cox2(래빗 폴리클로날 항체[rabbit polyclonal antibody], ab15191, Abcam)와 i-NOS(래빗 폴리클로날 항체, PA5-16855, Thermo scientific) 항체는 각각 1:200과 1:100으로 4℃ 가습 배양기(humidified chamber)에서 하룻밤 동안 반응 시켰다. 반응 후, 2차 항체인 anti-rabbit HRP-표지된 폴리머(Dako K4002, Envision System)를 사용하여 실온에서 30분 동안 처리하였다. 발색을 위해 3,3'-다이아미노벤지딘(DAB) 처리 후 헤마톡실린으로 배경염색을 하였다. 최종적으로 절편을 탈수시키고, 자일렌 단계 후 퍼마운트(permount)로 슬라이드를 봉입하였다. 염증 손상도를 보기 위해 광학 현미경(Axioplan2 imaging, SPOT Software; Version 4.6, Flex 64 Mp mosaic camera)으로 촬영하여 확인하였다. 그 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다.
도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 대표적인 염증인자로서 Cox2 및 i-NOS 의 발현은 대조군(G1)에서는 낮은 수준으로 관찰되었으며 질병대조군(G2)에서는 매우 높은 수준으로 발현됨을 확인하였다. 이에 반해 치료 실험군(G5, G6)의 경우, 대조군보다는 높게 발현되나 질병대조군 보다는 현저하게 낮게 발현되었고 G6보다 G5에서 그 발현수준이 조금 더 높음을 확인할 수 있었다. 상기 결과는 실시예 2-2 및 2-3에서 확인한 것과 일치하는 결과였으며, 이를 통해 본 발명에 따른 선녀배 추출물은 대장염에서 염증 억제 효과를 나타냄을 다시 한 번 확인하였다.
실시예
3.
In
vivo
에서
선녀배
추출물의 위염에 대한 항염증 효과 검증
3-1.
인도메타신
(
Indomethacin
)-유도된 위염
랫트
모델 제작
본 발명에 따른 약학적 조성물의 위염에 대한 예방 및 치료 효과를 확인하기 위하여, 인도메타신에 의해 유도된 위염 랫트 모델을 제작하였다. 먼저, 6주령의 수컷 Sprague-Dawley 랫트(Orient bio)를 구입하여 인하대학교 의과대학 생명과학연구소 SPF 동물실에서 일주일 간의 순화기간을 두었다. 랫트는 개별 케이지당 2마리씩 넣어 스트레스를 최소화하였으며 동물들은 12시간 밤낮으로 온도 22℃, 습도 55%의 일정한 사육환경을 유지하였다. 랫트는 일반규격의 사료와 멸균된 음수를 자유 섭취토록 하였다. 이러한 동물실험은 동물실험 윤리위원회에 승인 아래 규정에 따라 실험하였다. 실험은 각 그룹 당 10마리의 랫트를 사용하여 총 50마리의 랫트를 사용하였다.
랫트에서 위염을 유발하기 위하여 인도메타신(Sigma-Aldrich, No. I7873)을 사용하였다. 1주일 순화기간 후 랫트를 16시간 동안 절식시켜 공복 상태를 만들었다. 인도메타신은 3% 탄산수소나트륨 용액(sodium bicarbonate solution)을 용매로 란소프라졸(lansoprazole)은 0.5% CMC(Carboxymethyl cellulose (sodium salt))를 이용하여 제조하였으며 각각의 화학물질은 신선함을 유지하기 위해 당일 오전 제조 후 사용하였다. 선녀배 추출물(D.B.)은 100배, 1000배로 희석하여 준비하였다. 물질은 투여 전에 랫트의 체중에 맞는 투여용량을 결정하였다. 실험은 대조군(G1)과 질병대조군(G2)에는 증류수(D.W.)를 투여하여 실험군(G4, G5)과의 동일한 처치상태를 유지하였으며 양성 대조군(G3)에는 치료제로 알려진 란소프라졸을 투여하여 실시하였다. 실험군 G4, G5는 선녀배 추출물 희석액을 투여하였다. 용액 투여 30분 경과 후, 존데(zonde)를 이용한 경구투여 방식으로 랫트에 인도메타신을 투여하고, 투여 및 부검시간표를 이용해 랫트 한 마리 당 일정한 간격을 두어 정확한 시간에 투여할 수 있게 하였다. 투여 용량과 그룹 구성을 하기 표 2에 나타내었다.
| 종(성별) | 6주령 Sprague-Dawley 랫트 (수컷) | ||||
| 그룹 | G1 | G2 | G3 | G4 | G5 |
| Mock Control | Disease Control | Positive Control | Therapy | Therapy | |
| 투여 물질 | D.W. | D.W. | Lansoprazole | D.B. 10-3 | D.B. 10-2 |
| 처리 부피 | 2ml | 2ml | 2ml | 2ml | 2ml |
| 랫트의 수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
3-2. 외관 분석
상기 실시예 3-1에서 제작한 위염 랫트 모델의 외관 및 정량적 분석을 통해 본 발명에 따른 선녀배 추출물의 위염에 대한 예방 및 치료 효과를 평가하였다. 초기 인도메타신 투여 6시간 후, 포란(forane-isoflurane USP 100ml: 중외제약)을 이용하여 마우스를 흡입 마취시킨 후 알코올을 복부주위로 분사하여 개복하였다. 위 조직을 적출하여 5% NBF에서 10분간 고정하고 곡선(greater curvature)을 따라 절개 후 식염수에 부드럽게 씻어내었다. 절개 된 위는 넓게 펼쳐 핀으로 고정하여 병변 영역을 확인할 수 있도록 사진 촬영하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다. 또한, 병변이 확인된 G2, G4 및 G5의 경우 병변 영역을 수치화하여 이를 G2에 대한 %로 나타내고(**p < 0.01), 그 결과를 도 12에 나타내었다. 촬영 후 핀을 제거한 샘플은 조직학적 분석 및 면역화학 염색을 위해 바로 10% NBF에 저장하였다.
도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 질병대조군(G2)에서 긴 선형으로 병변 영역이 심각하게 관찰되었으며 실험군(G4, G5)에서는 긴 선형의 병변 영역이 미약하게 나타났음을 확인하였다. 상기 결과를 통해 본 발명에 따른 선녀배 추출물 처리에 따라 위염에서의 병변 치료효과가 있음을 확인하였으며, 특히, G4에 비해 G5에서 병변 영역이 미약하게 나타남을 통해 낮은 농도보다 높은 농도에서 큰 치료효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 도 12에 나타낸 바와 같이, 낮은 농도의 실험군(G4)과 질병대조군(G2)의 차이는 크지 않았으며, 높은 농도의 실험군(G5)의 경우 G2와 비교하여 통계적으로 유의하게 병변 영역이 감소하였음을 확인하였다.
3-3. 조직학적 분석(
histological
analysis)
상기 실시예 3-1에서 제작한 위염 랫트 모델의 조직학적 분석을 통해 본 발명에 따른 선녀배 추출물의 위염에 대한 예방 및 치료 효과를 평가하였다. 조직학적 분석 및 염증 손상도의 평가는 상기 실시예 2-3과 동일한 방법으로 수행하였다. 헤마톡실린 & 에오신(Hematoxylin & Eosin) 염색된 슬라이드를 광학 현미경(Axioplan2 imaging, SPOT Software; Version 4.6, Flex 64 Mp mosaic camera)으로 관찰한 사진 및 이를 조직학적 점수로 나타낸 그래프를 각각 도 13 및 도 14에 나타내었다(**p < 0.01 vs. G2; ***p < 0.001 vs. G2).
도 13에 나타낸 바와 같이, 질병대조군(G2)에서 상피 파괴 및 침윤현상이 나타난 반면, 선녀배 추출물을 처리한 치료 실험군(G4, G5)은 점막상피세포의 파괴가 덜하고 세포층의 무너짐도 덜한 것으로 관찰되었다. 이를 그래프로 도식화한 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이 질병대조군(G2)의 수치가 가장 높았고, 치료 실험군(G4, G5)은 G2에 비해 낮게 평가됨을 확인하여, 인도메타신 처리에 의해 증가한 점막상피세포의 파괴, 침윤(infiltration), 괴사, 염증 현상은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 처리에 따라 유의하게 감소함을 확인하였다.
3-4. 면역 조직 화학염색을 통한 염증 억제효과 확인
상기 실시예 3-1에서 제작한 위염 랫트 모델의 면역 조직 화학염색을 통해 본 발명에 따른 선녀배 추출물의 위염에 대한 예방 및 치료 효과를 평가하였다. 면역 조직 화학염색 및 이에 따른 염증 손상도의 평가는 상기 실시예 2-4와 동일한 방법으로 수행하였다. 염증 손상도를 보기 위해 광학 현미경(Axioplan2 imaging, SPOT Software; Version 4.6, Flex 64 Mp mosaic camera)으로 촬영하여 확인하였다. 그 결과를 도 15 및 도 16에 나타내었다.
도 15에 나타낸 바와 같이, 대조군(G1)과 양성 대조군(G3)에서는 낮은 수준의 i-NOS 발현이 관찰되었으며 질병대조군(G2)에서는 매우 높은 수준으로 발현됨을 확인하였다. 치료 실험군(G4, G5)의 경우, i-NOS는 넓은 범위에 약하게 발현되었으나, 발현 수준이 질병대조군(G2)에 비하여 현저히 낮아짐을 확인하였다. 인도메타신이 Cox2 인히비터(inhibitor)인 관계로 본 실시예에서는 또다른 대표적인 염증마커인 TNF alpha (래빗 폴리클로날 항체, Ab6671, Abcam, 1:100 희석)를 이용하여 면역조직 화학염색을 실시하였다. 또한, 도 16에 나타낸 바와 같이, 대조군(G1) 및 양성대조군(G3)에서는 낮은 수준으로 발현하고 질병대조군(G2) 에서는 그 발현양이 매우 높아짐을 확인할 수 있었다. 반면 치료 실험군(G4, G5)의 경우 그 발현양 및 범위가 질병대조군에 비해 확연하게 낮아짐을 확인할 수 있었다. 이와 같은 결과는 실시예 3-2 및 3-3에서 확인한 것과 일치하는 것으로서 본 발명에 따른 선녀배 추출물이 위염에서 염증의 억제 효과를 나타냄을 다시 한 번 확인하였다.
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물은 항염증 단백질인 IL-10의 발현을 증가시켜 염증 인자인 IL-6, TNF-α의 발현을 억제하고 이로 인해 활성산소종의 생성을 억제하여 강력한 항염증 효과를 나타내고, 그에 따라 염증성 질환, 특히 위염 또는 대장염의 예방 또는 치료에 폭넓게 이용될 수 있음을 확인하였다.
하기에 본 발명의 추출물을 포함하는 약학 조성물 제제의 예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1. 약학적 제제의 제조
본 발명의 선녀배 추출물을 포함하는 약학적 제제는 다음과 같이 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
제제예
1-1.
산제의
제조
선녀배 추출물 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
1-2. 정제의 제조
선녀배 추출물 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
1-3. 캅셀제의 제조
선녀배 추출물 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
1-4. 주사제의 제조
선녀배 추출물 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
1-5.
액제의
제조
선녀배 추출물 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖ 로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
2. 건강기능식품의 제조
본 발명의 선녀배 추출물을 포함하는 건강기능식품은 다음과 같이 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
제제예
2-1. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 준비예에서 제조한 선녀배 추출물 0.5~5.0 중량을 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강기능식품을 제조하였다.
제제예
2-2. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 준비예에서 제조한 선녀배 추출물 5~10 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예
2-3. 건강 음료의 제조
선녀배 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900㎖ 가 되도록 혼합한다. 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
Claims (6)
- 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 염증성 질환은 위궤양, 위염, 크론병 및 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 물은 90℃ 내지 130℃ 의 열수인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 TNF-α(Tumor Necrosis Factor-alpha) 또는 IL-6(Interleukin-6)의 발현을 감소 또는 억제시키는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 염증성 질환은 위궤양, 위염, 크론병 및 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 장 기능 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180109759A KR102063779B1 (ko) | 2018-09-13 | 2018-09-13 | 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| KR1020180109759A KR102063779B1 (ko) | 2018-09-13 | 2018-09-13 | 선녀배(Dudleya Brittonii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102063779B1 true KR102063779B1 (ko) | 2020-01-08 |
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ID=69154142
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102063779B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101755017B1 (ko) * | 2016-08-10 | 2017-07-06 | 호서대학교 산학협력단 | 선녀배(Dudleya brittonii) 추출물의 제조방법 및 선녀배 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암 또는 항산화용 조성물 |
-
2018
- 2018-09-13 KR KR1020180109759A patent/KR102063779B1/ko active IP Right Grant
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| KR101755017B1 (ko) * | 2016-08-10 | 2017-07-06 | 호서대학교 산학협력단 | 선녀배(Dudleya brittonii) 추출물의 제조방법 및 선녀배 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암 또는 항산화용 조성물 |
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