KR101700348B1 - 까마귀쪽나무 잎 또는 그 열매 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물 - Google Patents
까마귀쪽나무 잎 또는 그 열매 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비임상효력시험과 인체적용시험을 통해 확인된 까미귀쪽나무 잎 또는 그 열매 추출물의 관절염 개선 활성을 개시한다.
Description
본 발명은 까마귀쪽나무(Litsea japonica) 잎 또는 그 열매 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물에 관한 것이다.
1998년과 2001년도 국민건강영양조사에 의하면 관절염은 45세 이상에서 흔한 만성질환이었으며 관절염의 유병률은 연령에 따라 증가하여 65세 이상 인구에서는 1998년 천명 당 356.7명, 2001년 364.2명을 차지하였다(Korea National Health and Nutrition Examination Survey. 2001. Ministry of Health and Welfare. Seoul, Korea. p 51). 최근 '2010년 고령자 통계'에 따르면 우리나라 65세 이상 노인인구 비율은 11%로서 인구 구조의 고령화에 따라 만성퇴행성 질환 유병률 또한 증가하고 있고, 연간 유병률이 높은 만성질환으로서 관절염이 43.1% 이상 차지하고 있다(Senior Statistical Reports. 2010. The Statistics Korea. Daejeon, Korea. p 5).
관절염은 통증, 강직, 부종 등이 동반되는 질환으로 그 원인은 퇴행성 변화, 면역계 이상, 감염, 외상, 대사 장애 등이며 그 종류는 100여 가지가 넘는다(J Knee Surg 24: 251-264, 2011). 그 중 골관절염(osteoarthritis)과 류마티스(rheumatoid arthritis, RA) 관절염이 전체 관절염의 80%를 차지하고 있으며 근골격계 질환으로 인한 부담 중 가장 많은 부분을 차지한다.
골관절염(osteoarthritis)은 관절 연골이 닳아 없어지면서 비롯되는 퇴행성 질환으로, 관절 통증, 근육 위축 및 근력 약화 등의 증상을 초래하고, 남성들보다는 여성들 환자가 많은 편이고 체중부하를 많이 받는 슬관절 및 고관절 등의 부위에 많이 발생한다(Obes. Rev. 7:239-250, 2006; Arthritis Rheuma. 26:1039-1049, 1986). 골관절염은 관절의 충격, 염증성 인자, 호르몬 분비 이상, 감염, 퇴행성 변화, 유전적 요인 등 다양한 원인에 의해 발생하나 아직까지 정확한 원인은 규명되지는 않았다.
골관절염의 발병과 관련된 인자들로는 주로 단백질 가수분해 효소(proteolytic enzymes), 사이토카인 등이 알려져 있다. 연골조직에서의 물질 대사 과정은 연골조직의 퇴화에 중추적인 역할을 하며(Phytochemistry 7: 237-243, 2009), 대표적으로 MMPs(matrix metalloproteinases)는 골 및 연골의 기질 구성요소를 파괴하는 단백 분해효소로서 관절염 등의 병적인 상태에서도 발현되어 병인에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Osteoarthritis Cartilage 9: 751-760, 2001; Clin Calcium 19: 1593-1601, 2009). 관절염 발병시 발현이 증가하는 MMPs로 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-7 그리고 MMP-13 등이 있다(Ann Rheum Dis 59: 455-461, 2000).
까마귀쪽나무는 상록엽소교목으로서 한국과 일본의 남쪽지역에 주로 자생한다(J. Nat. Prod. 66:1388-1390, 2003). 까마귀쪽나무 열매에는 주로 essential oils, fatty acids, lactones, alkaloids 및 terpenoids가 함유되어 있으며(Phytochemistry 29:857-859, 1990), 생물학적 활성성분으로 hamabiwalactone A, hamabiwalatone B, akolactone B, litsealactone A 및 litsealactone B 등이 보고된 바 있다(J. Nat. Prod. 66:1388-1390, 2003). 이러한 까마귀쪽나무 열매는 구토, 설사, 두통, 영아의 산통 등 다양한 중추 신경계와 관련되어 식용으로 사용하였다는 보고가 있으나(J. Ethnopharmacol. 143:673-9, 2012; Econ. Bot. 65:178.89, 2011), 생리활성에 대한 연구는 많이 이루어지지 않은 상태이다.
본 발명은 비임상효력시험과 인체적용시험을 통해 확인된 까미귀쪽나무 잎 또는 그 열매 추출물의 관절염 개선 활성을 개시한다.
본 발명의 목적은 까마귀쪽나무 열매 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 까마귀쪽나무 잎 추출물이 급성 관절염 동물실험에서 부종을 유의적으로 감소시키고 만성 관절염 동물실험에서 혈청 및 비장세포에서 사이토카인(IL-6, TNF-α, IFN-γ)의 생성을 현저히 감소시킴을 확인하였으며, 또 까마귀쪽나무 열매 추출물이 MIA(monosodium iodoacetate)에 의한 골관절염 동물실험에서도 행동 양태(착지, 절뚝거림, 내딛는 양태 등)를 개선시키고 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)의 생성을 농도 의존적으로 감소시킬 뿐만 아니라 MMP-2, 3, 7, 9, 13과 TIMP-1, 2의 발현을 현저하게 감소시킴을 확인하였다. 나아가 본 발명자들은 노화로 인해 슬관절에 불편을 호소하는 중년 만 50세 이상의 성인 남녀를 대상으로 한 인체적용시험에 있어서도 까마귀쪽나무 열매 추출물이 통증 평가 지수인 VAS(Visual analogue scale) 통증 점수와 기능 상태의 평가 지수인 WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) 점수를 뚜렷하게 감소시킬 뿐만 아니라 MMP-3 수준과 MMP-9 수준을 유의적으로 또는 농도 의존적으로 감소시킴을 확인하였다.
본 발명은 이러한 비임상효력시험과 인체적용시험을 통하여 확인된 관절염 개선 효과에 기초하여 제공되는 것으로, 본 발명의 관절염 개선용 조성물은 까마귀쪽나무 열매 추출물을 그 유효성분으로 포함함을 특징으로 한다.
본 명세서에서, "까마귀쪽 잎 또는 그 열매 추출물"이란 추출 대상인 까마귀쪽나무 잎 또는 그 열매를 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜, 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물, 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방식이 적용될 수 있다. 분획된 추출물의 경우 상기 추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 추출용매로서 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물, 더 바람직하게는 추출용매로서 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물을 의미한다.
또 본 명세서에서, 까마귀쪽나무 열매를 성숙과와 미성숙과로 구분할 필요가 있을 경우 "성숙과"는 열매 표면 전체가 자주색 또는 짙은 자주색 띠는 열매를 의미하고, "미성숙과"는 열매 표면 전체가 초록색을 띠는 열매를 의미한다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또한 본 명세서에서, 상기 "관절염"이란, 골관절염(퇴행성 관절염), 류마티스 관절염, 화농성 관절염, 강직 척추염(ankylosing spondylitis), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis) 또는 스틸병(Still's disease)을 의미한다.
또 본 명세서에서, "관절염 개선"이란 관절염 치료, 예방, 발병 억제, 발병 지연, 증상의 경감을 포함하는 의미이다.
본 발명의 관절염 개선용 조성물은 그 유효성분을 관절염 개선 활성을 나타낼 수 있는 한 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함할 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 99.999 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 관절염 개선 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상은 포유동물 및 사람이며, 특히 사람인 경우가 바람직하다.
본 발명의 관절염 개선용 조성물은 유효성분 이외에, 관절염 개선 효과의 상승·보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 관절염 개선 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 그러한 화합물 또는 추출물로서는 건강기능식품에관한법률에 따른 건강기능식품공전(식약처 고시, 건강기능식품의 기준 및 규격)상의 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 뮤코다당·단백, 디메틸설폰(Dimethylsulfonylmethane) 이외에, 건강기능식품에관한법률에 따라 개별인정을 받은 CMO함유FAC(Fatty acid Complex), 가시오갈피 등 복합추출물, 강황 추출물, 글루코사민, 닭가슴 연골 분말, 로즈힙 분말, 보스웰리아 추출물, 비즈왁스알코올, 전칠삼 추출물 등 복합물, 지방산 복합물, 차조기 등 복합 추출물, 초록입홍합 추출 오일, 호프 추출물, 황금 추출물 등 복합물 등을 들 수 있다. 이러한 화합물 또는 천연 추출물은 본 발명의 관절염 개선용 조성물에 그 유효성분과 함께 하나 이상 포함될 수 있다.
본 발명의 관절염 개선용 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 식품 조성물로서 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 건강기능식품에관한법률에 따른 건강기능식품이거나, 식품위생법의 식품공전(식약처 고시, 식품의 기준 및 규격)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 두유류, 발효음료류, 특수용도식품(특히 체중조절용 조제식품) 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해되는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 복용되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품위생법에 따른 식품첨가물공전(식약처 고시, 식품첨가물 기준 및 규격)에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 화학적 합성품, 천연 첨가물, 혼합 제제류로 구분하여 한정적으로 규정되어 있다.
이들 식품첨가물은 기능적 측면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분될 수 있다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소듐 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등을 들 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산 칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화 크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화될 수 있으며, 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 보다 구체적인 사항은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 아니 한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 까마귀쪽나무 열매 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 관절염 개선용 조성물은 기능성 식품, 약품 등으로 제품화될 수 있다.
도 1은 급성관절염 비임상 동물모델에서 부종 증가율을 나타낸 결과이다.
도 2는 급성관절염 비임상 동물모델에서 부종 억제율을 나타낸 결과이다.
도 3은 만성관절염 비임상 동물모델에서 족관절 조직의 광학현미경 사진이다.
도 4는 만성관절염 비임상 동물모델에서 혈청에서의 사이토카인((IL-6, TNF-α, IFN-γ)) 생성 변화 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 만성관절염 비임상 동물모델에서 비장세포에서의 사이토카인((IL-6, TNF-α, IFN-γ)) 생성 변화 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 만성관절염 비임상 동물모델에서 시험 종료 후 실험동물의 발목관절을 X-ray로 촬영한 결과이다.
도 7 및 8은 만성관절염 비임상 동물모델에서 시험 종료 후 실험동물의 족관절의 IL-6와 TNF-α에 대한 면역조직화학염색 결과이다.
도 9와 10은 각각 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 주차별 행동 결과와 주차별 체중 변화를 나타낸 결과이다.
도 11 내지 13은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)을 측정한 결과이다.
도 14 내지 20은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 MMP-2, 3, 4, 9, 13과 TIMP-1, 2의 mRNA 발현 정도를 Real-Time PCR를 통하여 확인한 결과이다.
도 21은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 측면 연골하골과 중앙 연골하골의 마이크로 CT 촬영 결과이다.
도 22 내지 도 24는 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 뼈량, 뼈조각 개수 및 뼈두께를 측정 결과이다.
도 25 내지 도 31은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 인체적용시험 시험제품 골관절염 개선 비임상효력시험 재현성을 MMP-2, 3, 4, 9, 13과 TIMP-1, 2로 평가한 결과이다.
도 2는 급성관절염 비임상 동물모델에서 부종 억제율을 나타낸 결과이다.
도 3은 만성관절염 비임상 동물모델에서 족관절 조직의 광학현미경 사진이다.
도 4는 만성관절염 비임상 동물모델에서 혈청에서의 사이토카인((IL-6, TNF-α, IFN-γ)) 생성 변화 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 만성관절염 비임상 동물모델에서 비장세포에서의 사이토카인((IL-6, TNF-α, IFN-γ)) 생성 변화 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 만성관절염 비임상 동물모델에서 시험 종료 후 실험동물의 발목관절을 X-ray로 촬영한 결과이다.
도 7 및 8은 만성관절염 비임상 동물모델에서 시험 종료 후 실험동물의 족관절의 IL-6와 TNF-α에 대한 면역조직화학염색 결과이다.
도 9와 10은 각각 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 주차별 행동 결과와 주차별 체중 변화를 나타낸 결과이다.
도 11 내지 13은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)을 측정한 결과이다.
도 14 내지 20은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 MMP-2, 3, 4, 9, 13과 TIMP-1, 2의 mRNA 발현 정도를 Real-Time PCR를 통하여 확인한 결과이다.
도 21은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 측면 연골하골과 중앙 연골하골의 마이크로 CT 촬영 결과이다.
도 22 내지 도 24는 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 뼈량, 뼈조각 개수 및 뼈두께를 측정 결과이다.
도 25 내지 도 31은 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 인체적용시험 시험제품 골관절염 개선 비임상효력시험 재현성을 MMP-2, 3, 4, 9, 13과 TIMP-1, 2로 평가한 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
>
시료의 제조
<실시예 1> 까마귀쪽나무 잎 추출물의 제조
까마귀쪽나무 잎 분말에 5배 중량의 70% 에탄올을 가하여 24시간 동안 상온에서 추출하고 여과한 후 그 여액을 감압 농축하고 동결건조하여 분말상의 추출물을 얻었다. 이렇게 얻어진 추출물을 냉동보관하면서 아래의 급성 및 만성 비임상효력시험에 사용하였다.
<실시예 2> 까마귀쪽나무 열매 추출물의 제조
까마귀쪽나무 열매(성숙과)를 동결건조하고 분쇄하여 얻어진 분말에 5배 중량의 70% 에탄올을 가하여 24시간 동안 상온에서 추출하고 여과한 후 그 여액을 감압 농축하고 동결건조하여 분말상의 추출물을 얻었다. 이렇게 얻어진 추출물을 냉동보관하면서 아래의 MIA 유도 골관절염 비임상효력시험에 사용하였다.
<실시예 3> 타블릿 제형의 시료 제조와 플라시보의 제조
상기 <실시예 2>의 추출물 20 중량%와 부형제 80 중량%(정제수 20 중량% 덱스트린 30 중량%, 결정셀룰로오스 15 중량%, 유당 10 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 중량%, 이산화규소 2 중량%)를 균일하게 혼합하여 고농도의 타블릿 제형의 시료를 제조하였다.
또 <실시예 2>의 추출물 10 중량%와 부형제 90 중량%(정제수 25 중량% 덱스트린 35 중량%, 결정셀룰로오스 15 중량%, 유당 10 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 중량%, 이산화규소 2 중량%)를 균일하게 혼합하여 저농도의 타블릿 제형의 시료를 제조하였다.
또 플라시보(placebo)로서 부형제만으로(정제수 30 중량% 덱스트린 40 중량%, 결정셀룰로오스 15 중량%, 유당 10 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 중량%, 이산화규소 2 중량%) 타블릿 제형의 시료를 제조하였다.
이렇게 제조된 시료를 아래의 MIA 유도 골관절염 비임상효력시험의 재현성 검증 시험과 인체적용시험에 사용하였다.
<
실험예
>
관절염 개선 활성
비임상효력시험과
인체적용시험
<
실험예
1>
비임상효력시험
<실험예 1-1> 급성 관절염 비임상효력시험
(1) 시험방법 및 시험항목
① 일반증상관찰: 투여 전 기간에 걸쳐 1 일 1 회 투여 직후의 일반증상을 관찰하였다. 일반증상의 관찰은 사망 여부, 증상의 종류 및 정도, 발현일을 개체별로 기록하였다.
② 체중측정: 모든 동물에 대하여 입수시, 군 분리시, 투여 개시시에 절식 후 측정하였다.
③ 급성 관절염 유도: 랫드의 발바닥 용적을 plethysmometer로 측정한 후 시험물질을 경구투여하고 30분 후에 우측 뒷 발바닥에 기염제로 1% carrageenan/생리식염수를 0.1mL씩 피하 주사하여 급성 관절염을 유발시켰다.
④ 부종 측정: 부종 유발 후 1 시간 간격으로 5회에 걸쳐 부종의 용적을 측정한 후 시험물질 투여 전 용적을 기준으로 하여 그 증가율과 억제율을 구하였다.
<실험예 1-2> 만성관절염 비임상효력시험
(1) 시험방법 및 시험항목
① 조직의 광학현미경적 소견: 관절의 조직학적 변화를 관찰하기 위하여 10% normal buffered formalin으로 각각 관절염이 유도된 마우스의 족관절을 고정하였다. 고정 후 Calci-clear rapid로 탈회하고, 일반적인 방법에 의하여 수세, 탈수과정을 거처 파라핀으로 포매하였으며, 포매 후 3 ㎛의 절편을 제작하여 일반적인 조직학적 구조를 관찰하기 위하여 hematoxylin-eosin 염색을 시행하였다.
② 사이토카인에 대한 면역조직화학염색: 파라핀 포매 조직을 면역염색용 slide에 3 ㎛ 두께로 자른 후 xylene으로 파라핀을 제거하고 조직 slide를 phosphate buffered saline(PBS)으로 함수시킨 후, hydrogen peroxide를 이용하여 endogenous peroxidase를 제거하였다. 일차 항체는 anti-mouse IL-6, anti-goat TNF-α를 1 : 100으로 희석하여 4℃에서 overnight 하였다. PBS로 세척한 후 anti-mouse 및 anti-goat HRP 이차항체를 반응시킨 후 DAB와 hydrogen peroxide를 이용하여 발색시킨 후 hematoxylin으로 대조염색을 시행하고 permount로 마운팅하여 광학현미경으로 판독하였다.
③ 방사선학적 검사: 쥐의 발목 관절에 대하여 시험 종료 후 X-ray 검사를 시행하였다.
④ 비장세포의 분리 및 배양: 시험 종료 후 마우스의 비장을 분리하여 histopaque을 처리한 후, 500 xg로 20분간 원심분리하여 lymphocyte층을 얻었다. 다시 RPMI-1640 배지로 세척한 후, 24 well plate에 분주하고, 5% CO2 세포배양기에서 3일간 배양한 후 실험에 사용하였다.
⑤ 혈청 및 비장 세포 내 IL-6, TNF-α 및 IFN-γ 측정: 시험 종료 후 마우스 안와정맥총에서 채혈한 후 원심분리를 이용하여 분리한 혈청과 비장세포 상등액에 대하여 IL-6, TNF-α 및 IFN-γ의 변화량을 ELISA kit을 이용하여 정량하였다.
⑥ 양성대조군으로 조인스정 (에스케이케미칼)을 사용하였다.
<실험예 1-3> MIA(monosodium iodoacetate )에 의한 골관절염 비임상효력시험
(1) 시험방법
약물 유도 모델은 실험동물에 특정 약물을 intra-articular injection 등의 방법으로 주입하여 chondrocyte의 metabolism을 저해하거나, ligament와 tendon의 손상을 유발함으로서 골관절염을 발생시키는 방법으로 MIA (monosodium iodoacetate)를 사용하여 골관절염을 유발시킨다.
무릎주변을 깨끗이 제모한 후 골관절염 유발물질인 MIA(Monosodium iodoacetate)를1 mL 주사기를 사용하여 오른쪽 무릎 관절강 내에 50 ㎕ (60 mg/mL)씩 투여하였다. MIA 희석시에는 0.9 % saline을 사용하였다. MIA 투여 7 일 후에 관절염 유발 유무를 확인하여 관절염이 유발된 동물만을 사용하였다.
(2) 식이량 측정 및 시험물질 투여
1주일에 1회 또는 2회씩 식이량 (g 수) 및 음수량 (mL량)을 측정하며, 식이섭취량은 측정이 이루어지는 날의 일정한 시간에 칭량하여 1일 평균 식이섭취량을 산출하며, 식이효율(feed efficiency ratio, FER)은 체중 증가량을 식이섭취량으로 나누어서 계산하였다. 같은 방법으로 음수량을 측정하였다. 시험물질은 오전 투여, 측정은 오후에 하는 것을 원칙으로 하였다. 측정일은 시험물질을 경구투여한 후 4, 7, 11, 14 째 되는 날에 각각 시행하였다. 양성대조군은 비스테로이드성 약물(NSAID)의 일종인 인도메타신(indomethacin)을 사용하였다.
(3) 생물학적 지표 검사
투여 전과 후 또는 전체 투여기간에 걸쳐 일정한 간격을 두고 혈액 및 synovial fluid를 채취하였다. 혈액으로부터 혈청 또는 혈장을 분리한 뒤, 염증성 지표로서 IL-1β, TNF-α, IL-6 등의 사이토카인은 ELISA로 측정한다. 그리고 연골조직의 파괴 정도를 확인하기 위해 synovial fluid를 이용하여 MMP-2, 3, 7, 9, 13 및 TIMP-1, 2 등의 발현을 측정하였다. 투여가 완료된 후에는 실험동물의 사체로부터 synovial tissue를 채취하여 RNA를 분리하여 아래 [표 1]의 프라이머를 사용하여 PCR 등의 방법을 통해 MMP-2, 3, 7, 9, 13 및 TIMP-1, 2 등의 mRNA 발현정도를 분석하였다. 구체적으로 Rat의 조직으로부터 추출한 total RNA는 TRI-reagent(MRC, Cincinnati, OH, USA)를 이용하였으며, RNase-free한 조건하에서 이루어졌다. 1 ㎍의 total RNA를 oligo (dT) 18 primer, dNTP (0.5 μM), 1 unit RNase inhibitor 그리고 M-MuLV reverse transcriptase (2U)로 70℃ 5 min, 25℃ 5 min, 37℃ 60 min, 그리고 70℃에서 10 min 간 heating 시킴으로서 cDNA를 합성하였다. Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR)을 위해, 2 ㎕의 cDNA, 12.5 ㎕의 master mix [SYBR premix Ex Taq II (Takara, Japan)], 1 ㎕의 각각의 primer (표 1), 8.5 ㎕의 DW를 혼합한 후 MX3005P (Stratagene, USA)을 이용하여 실시간으로 각 유전자의 발현양상을 측정하였다. 이때 PCR cycle은 95℃에서 10분 후, 95℃/15초와 60℃/60초를 40 cycle 동안 반복하였으며, 각각의 측정된 유전자들의 cycle threshold (CT)는 대조군과 비교하여 발현량을 산출하였다.
(4) 마이크로 CT
골관절염을 유발시켜 시험물질 투여가 완료된 후 마이크로 CT를 이용하여 실험부위를 촬영하였다. 촬영 전 실험동물은 전신 마취하여 엎드린 자세로 거치대에 위치시키고 외부 모니터링 하에 촬영하여 결과를 확인하였다.
<실험예 1-4> 비임상효력시험 결과
가. 급성관절염 모델에서의 비임상효력시험 결과
(1) 부종 증가율
결과를 [도 1] 및 [표 2]에 나타내었다. [도 1] 및 [표 2]에서 확인되듯이, 대조군의 경우 부종 유발 후 3시간 경과시에 96.6%의 최대 부종증가율을 나타냈으며, 4시간 경과시부터 부종증가율이 떨어졌다. 시료 투여군의 경우에는 10 mg/kg 투여 시 부종 유발 후 3시간 경과시에 대조군에 비하여 유의성 있는 수준으로 부종 증가율이 감소하였고, 100 mg/kg 투여시 부종 유발 후 2시간 경과 후부터 대조군에 비하여 유의성 있는 수준으로 부종 증가율이 감소하였다. 양성대조군인 조인스 투여군에서는 10 mg/kg의 경우 4시간에서, 100 mg/kg의 경우에는 2시간 경과 후부터 각각 대조군에 비하여 유의성 있는 수준으로 부종 증가율이 감소하였다.
(2) 부종 억제율
상기 [도 1]과 [표 2]의 부종 증가율을 대조군 대비 부종 억제율로 환산하여 [도 2] 및 [표 3]에 나타내었다. [도 2] 및 [표 3]에서 확인되듯이 100 mg/kg 투여시 5시간 경과시에 양성대조군인 조인스 투여군의 경우 50.7%, 시험물질 투여 후 부종 유발 후 2시간과 3시간 경과시에는 전 투여군에서 대조군에 비하여 유의한 수준으로 증가되었고, 5시간 경과시에는 까마귀쪽나무(100 mg/kg)와 양성대조군 (100 mg/kg) 투여군에서 대조군에 비하여 유의한 수준으로 부종 억제율이 증가되었다.
나. 만성관절염 모델에서의 비임상효력시험 결과
(1) 조직 소견
결과를 [도 3]에 나타내었다. [도 3]에서 확인되듯이, 용매대조군의 경우, 관절면 침식과 주변에 fibroblast의 침착이 관찰되었다. 조인스 투여군의 경우에는 관절면은 smooth하였으나 주변에 collagen의 증식이 관찰된 반면 까마귀쪽나무 투여군의 경우 관절의 파괴나 변형이 거의 관찰되지 않았다.
(2) 혈청 및 비장세포 내 사이토카인 변화
혈청에서의 사이토카인 생성 변화 결과는 [도 4]에, 비장세포에서의 사이토카인 생성 변화 결과는 [도 5]에 나타내었다.
혈청에서의 cytokine 생성 변화는 다음과 같다. IL-6 수치는 까마귀쪽나무 25 mg/kg 용량 투여군을 제외한 전 투여군에서 용매대조군에 비하여 유의한 수준으로 감소하였다(도 4의 A). TNF-α 수치는 까마귀쪽나무를 투여한 전 군과 조인스 투여군에서 용매대조군에 비하여 유의한 수준으로 억제되었다(도 4의 B). IFN-γ 수치 또한 까마귀쪽나무 25 mg/kg 용량 투여군을 제외한 전 투여군에서 용매대조군에 비하여 유의한 수준으로 감소하였다(도 4의 C).
비장세포의 경우, TNF-α수치는 까마귀쪽나무 25 mg/kg 용량 투여군을 제외한 전 투여군에서 용매대조군에 비하여 유의한 수준으로 감소하였다(도 5의 B). IFN-γ 수치는 전 투여군에서 용매대조군에 비하여 유의한 수준으로 감소하였으며 특히, 까마귀쪽나무 50 mg/kg 용량 투여군과 100 mg/kg 용량 투여군의 경우 정상대조군의 수준으로 억제되었다.
(3) 방사선학적 검사
결과를 [도 6]에 나타내었다. 시험 종료 후 마우스를 경추탈골로 희생시킨 후 발목관절을 X-ray로 촬영한 결과 용매대조군에서는 심한 관절의 파괴와 변형을 관찰할 수 있었으나 시험물질 투여군에서는 관절의 병변이 거의 관찰되지 않았다.
(4) 사이토카인에 대한 면역조직화학 염색
시험 종료 후 마우스의 족관절을 파라민 포매한 후 IL-6와 TNF-α에 대한 면역조직화학염색을 실시하여 결과를 [도 7] 및 [도 8]에 나타내었다. 관절염을 유발한 후 용매만을 투여한 용매대조군에서는 IL-6와 TNF-α가 족관절 조직 전체에서 많이 발현되었으나, 시험물질 투여군(까마귀쪽나무 추출물 투여군과 조인스 투여군)에서는 발현량이 감소되었다.
다. MIA(monosodium iodoacetate )에 의한 골관절염 비임상효력시험 결과
(1) MIA에 의한 골관절염 모델에서 주차별 행동 결과 및 체중 변화
MIA 유도 골관절염 모델에서의 주차별 행동 결과를 [도 9]에, MIA 유도 골관절염 모델에서의 주차별 체중 변화를 [도 10]에 나타내었다. MIA에 의해 골관절염이 유발된 모델에서 매주 아래와 같은 평가 기준을 통하여 주차별 행동 변화 및 체중 변화를 측정한 결과, 주차별 행동 score가 MIA만 처리한 관절염 유발 모델 처리군에 비해 떨어졌고, 체중변화는 크게 나타나지 않았다
0: 정상
1: 증상은 경미하나 착지 시 한쪽 발로 착지
2: 한쪽 발을 경미하게 절뚝거림
3: 한쪽 발을 심하게 절뚝거림
4: 한쪽 발을 1초 이상 내딛지 못함
5: 한쪽 발을 내딪지 못함
(2) MIA에 의한 골관절염 모델에서 생화학적 지표 변화
MIA에 인해 유발된 골관절염 모델에서 생화학적 지표 변화를 확인하기 위해 투여 전 후에 걸쳐 혈액 및 synovial fluid를 채취하였다. 혈액으로부터 혈청 또는 혈장을 분리한 뒤, 염증성 지표로서 IL-1β, TNF-α, IL-6 등의 사이토카인을 ELISA assay kit를 사용하여 측정하였고 양성대조군으로는 Indomethacin을 사용하였다. 결과를 [도 11 내지 13]에 나타내었다. 까마귀쪽나무 열매 주정 추출물을 50, 100 및 200 mg/kg를 처리한 결과 MIA만 처리한 골관절염 유발 모델에 비해 농도 의존적으로 염증성 지표를 억제하는 것을 확인하였다.
(3) MIA에 의한 골관절염 모델에서 연골조직에서 생화학적 지표 변화
MIA에 인해 유발된 골관절염 모델에서 생화학적 지표 변화를 확인하기 위해 투여 완료 후 연골조직을 분리하여 골 및 연골의 기지 구성요소를 파괴하는 생화학적 지표인 MMP-2, 3, 7, 9, 13과 TIMP-1, 2에 대한 mRNA 발현 정도를 Real-Time PCR를 통하여 확인하였고 양성대조군으로는 Indomethacin을 사용하였다. 결과를 [도 14 내지 도 20]에 나타내었다. 까마귀쪽나무 열매 주정 추출물을 50, 100 및 200 mg/kg를 처리한 결과 MIA만 처리한 골관절염 유발 모델에 비해 모든 생화학적 지표에 있어서 mRNA 발현을 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인하였다
(4) MIA에 의한 골관절염 모델에서 마이크로 CT 변화
MIA에 의해 유발된 골관절염 모델에서 까마귀쪽나무 열매 주정 추출물에 대한 마이크로 CT를 촬영하였고 마이크로 CT 촬영은 측면 연골하골과 중앙 연골하골을 촬영하여 [도 21]에 나타내었고, 뼈량, 뼈조각 개수 및 뼈두께를 측정하여 [도 22 내지 도 24]에 나타내었다. 까마귀쪽나무 열매 주정 추출물을 50, 100 및 200 mg/kg를 처리한 결과 MIA만 처리한 골관절염 유발 모델에 비해 농도 의존적으로 해당 지표들을 변화시킴을 확인하였다.
(5) 인체적용시험 시험제품 골관절염 개선 비임상효력시험 재현성 평가
인체적용시험용 타블릿 제형의 시료를 분말화하여 시험에 사용하였으며, 상기와 동일한 실험방법으로 골관절염 개선 비임상효력시험 재현성 평가를 수행하여, 그 결과를 [도 25 내지 도 31]에 나타내었다. MIA로 인해 유발된 골관절염 모델에서 생화학적 지표 변화 확인하기 위해 투여 완료 후 연골조직을 분리하여 골 및 연골의 기지 구성요소를 파괴하는 생화학적 지표인 MMP-2, 3, 7, 9, 13과 TIMP-1, 2에 대한 mRNA 발현 정도를 Real-Time PCR를 통하여 확인하였고 양성대조군으로는 Indomethacin을 사용하였다. 까마귀쪽나무 열매 인체적용시험 시험제품을 50, 100 및 200 mg/kg를 처리한 결과 MIA만 처리한 골관절염 유발 모델에 비해 생화학적 지표에 대한 mRNA 발현을 농도 의존적으로 억제하였고 인체적용시험 시험제품 역시 골관절염 개선 효능을 확인할 수 있었다
라. 통계분석
모든 실험은 3회 이상 반복으로 이루어졌으며, 실험결과는 각 항목에 따라 평균치 ± 표준오차(SE)를 구하여 신뢰수준 95%(p < 0.05)에서 통계적 유의차를 평가하였다. 유의차 판정을 위해 one way ANOVA test를 이용하였고 사후검정을 위해 대조군과 비교하는 Dunnett’s post hoctest를 사용하였다.
<
실험예
2>
인체적용시험
<1> 인체적용시험의 목적
노화로 인해 슬관절에 불편을 호소하는 중년 이상의 성인에서 까마귀쪽나무 열매 주정 추출 분말 섭취의 골관절 기능 개선, 염증반응 억제, 연골기질분해 작용 억제를 확인하기 위함이다.
<2> 인체적용시험 방법
(1) 인체적용시험 디자인
무릎골관절염(painful knee osteoarthritis)을 지닌 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 방식의 인체적용시험을 12주 동안 수행하였다. 본 인체적용시험은 헬싱키 선언과 임상시험관리기준(Good Clinical Practices)에 따른다. 또한 인체적용시험을 위한 프로토콜은 이화여자대학교와 차병원의 임상시험심사위원회(Institutional Review Board)의 승인절차를 거쳤다.
(2) 인체적용시험 대상자 선정
만 50세 이상의 무릎골관절염 환자 112명을 의료기관의 포스터 광고를 통하여 모집하였으며, 방문을 통하여 병력확인, 신체검사 및 혈액 및 소변 등 결격사유 확인 검사 과정을 거쳐 최종적으로 87명을 선정하였다. Kellgren-Lawrence grade 3 또는 4에 해당하는 환자, 첫 방문 1주 이전에 NSAID 약물을 사용한 이력이 있는 환자, 염증성 골관절염 소견이 있는 환자(inflammatory osteoarthritis, ESR>20mm/h for male, >30mm/h for female, or CRP>0.3mg/L), 비만(BMI≥30)을 보유한 경우, 신경계 이상이나 고관절(hip joint), 족관절(foot joint) 등 하지(lower limb) 이상 증상을 보여 보행에 영향이 있는 환자, 중증 정도 이상의 요통이나 하지의 방사통(radiationg pain)을 보유한 환자, 하지의 신경계 질환이나 혈관 질환을 보유한 환자 및 기타 본 실험 결과에 영향을 끼칠 수 있는 질병을 보유한 환자, 시험시약에 과민반응을 보이거나 4주 이내에 다른 인체적용시험에 참여했던 환자는 본 인체적용시험 대상에서 제외하였다.
(3) 투여 방법
상기 선정 과정을 거친 인체적용시험 대상자를 무작위적으로 3그룹, 위약군(<실시예 3>의 플라시보), 저용량 LJF투여군(LJF-L, <실시예 3>의 저농도 타블릿), 고용량 LJF투여군(LJF-H, <실시예 3>의 고농도 타블릿)으로 분류하여 12주 동안 시험을 진행하였다. 해당 그룹은 인체적용시험에 직접적으로 참여하지 않는 관계자(study coordinator)의 컴퓨터 작업을 통하여 무작위적으로 분류되었다. 블록 사이즈를 3으로 하여 성별간 균형을 맞춘 층화 블록 무작위배정(Stratified block-randomize) 방법을 사용하였다. 그룹간 배정은 연구자 및 인체적용시험 참여자(대상자) 모두가 알지 못하게 하였다. 임상 연구 시험센터에서는 응급 의료상황에만 확인할 수 있는 봉투에 밀봉된 treatment code 정보를 제공하였으나 본 인체적용시험 기간 동안 이는 사용되지 않았다. 평가를 위한 스케쥴은 0주(인체적용시험 대상자 선정 테스트를 위한 방문 포함), 4주, 8주, 12주 시기의 4번의 방문으로 이루어졌다.
12주간의 평가 기간 동안 인체적용시험 참여자는 2정의 타블릿(tablet)을 매일 정해진 시간 동안 섭취하였다. 시험 약물은 매 4주마다 인체적용시험 연구자에 의하여 제공되었으며 약물 섭취는 4주마다 회수된 약물의 수와 매일 수행하도록 한 참여자의 다이어리 기재를 통하여 확인하였다. 인체적용시험 참여자는 시험 기간 동안 생활습관이나 섭취 습관을 유지하도록 지시받았다. 아스피린을 포함하는 NSAID 약물이나 기타 항염제, 진통제, 국소 항염제(젤, 크림, 패치형태), 한약, 건강보조식품(dietary suppeiment) 등 연구 결과에 영향을 끼칠 수 있는 것들은 금지되었다. 만약 구조약물(rescue medicine)이 필요한 경우에는, 참여자들은 아세타미노펜을 한 주에 2일, 하루 2,000mg까지의 용량으로 관절통을 확인하기 위한 24시간 전까지 사용하도록 허락되었다.
(4) 결과측정
첫번째 결과는 0주차에서 12주차의 통증 스코어(pain score)의 변화를 100mm VAS를 이용하여 측정되었다. 두 번째로는 방사선사진을 통한 WOMAC 수치의 변화, 관절간극 협착(joint space narrowing, JSN), 골극(osteophyte, OST), TIMP-1, IL-6, C-reactive 단백질(CRP), 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR), 프룩토사민(fructosamine), 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA), 뇨의 콜라겐 타입2 C-terminal telopeptide(CTX-Ⅱ) 등을 획득하였다. WOMAC 부척도는 고통, 강성도(stiffness), 기능 및 5점 Likert식 척도에 따라 측정하였다. VAS와 WOMAC 스코어는 0주에서 12주 까지 매 4주차마다 측정하였다. JSN과 뇨와 혈액 내 바이오마커는 0주차와 12주차에 측정하였다. 양측(standing, posterior-anterior projection) 정강넓적다리관절(tibiofemoral joint)의 방사선학적 결과는 0주차 및 12주차에 획득하였다. 양측 넓적다리관절 JSN 등급(no, mild, moderate, severe)과 골극 등급(yes, no)을 측정하였다.
뇨와 혈액의 샘플은 하룻밤 동안 금식을 실시한 후에 채취하였으며 혈청 내 MMP-3, MMP-9, COPMP, IL-6 및 혈장 내 TIMP-1의 레벨은 인간 ELISA 키트(R&D Systems, Minneapolis, USA)를 사용하여 측정하였다. 해당 측정은 제조사의 따라 매뉴얼에 따라 진행하였다. 혈청의 CRP와 혈장의 ESR 수치는 분당 차병원 실험실의 일반적인 측정 방법에 따라 확인하였다. 혈청의 프룩토사민 수치는 Baker JR et al., Clin Chem. 1993 Dec;39(12):2460-5.에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 흡광도는 마이크로 플레이트 리더(micro-plate reade, Eon Microplate Spectrophotometer, BioTek® Instruments. Inc, Winooski, Vermont, USA)를 사용하여 550nm의 파장대에서 측정하였다. 혈장의 MDA 수치는 티오바비투르산(2-thiobarbituric acid, TBA) 시험 방법에 따른 UV 탐지(Shiseido Co, Lrd, Tokyo, Japan)와 HPLC 방법을 통하여 측정하였다. 탐지기의 결과는 데이터 관리 시스템(EZChorom quick soft version 3.1)을 사용하여 기록되었다. 뇨중의 CTX-Ⅱ는 인간 CTX-ⅡELISA 키트(Cusabio, Whan, China)를 이용하여 측정하였으며 크레아니틴 농도를 고려하여 값을 산출하였다(OWEN JA et al., Biochem J. 1954 Nov;58(3):426-37). 모든 검측은 제조사의 따라 매뉴얼에 따라 진행하였다.
(5) 샘플 사이즈 측정(Sample size estaimation)
기존의 관절염 인체적용시험 결과를 바탕으로 한(Edelman J et al., APLAR journal of rheumatology 2000 4(2):95-100) 계측으로 20%의 탈락률을 예측하였으며 양측에서 0.05의 알파 수준으로 3 그룹이 1000mm-VAS로 측정한 고통 지수(pain score)의 차이를 검출할 80%의 확률이 되도록 각 그룹당 29명의 연구 참여자를 배정하였다.
(6) 통계 분석(Statistical analysis)
측정 결과의 분석은 타블릿 카운팅에 의하여 80% 이상을 준수한 참여자를 포함시켜 per protocol(PP)에 따라 수행하였다. 각 변수에 대해서는 Shapiro-Wilk의 정규성 검정을 수행하였다. 세 그룹간의 기준치의 차이와 효능 및 안전성 파라미터는 카이제곱 검정 방법(Chi-squared test)이나 범주형 변수 처리를 위한 피셔의 정확성 검정(Fisher's exact test)방법을 사용하였으며 연속변수(continuous variable)를 위한 ANOVA 또는 크러스칼-왈리스 검정 (Kruskal-Wallis test) 이후 Dunnett‘s multiple range 방법으로 사후 검정하였다. 모든 측정값의 그룹 내 비교는 paired t-test 또는 윌콕슨 부호-순위 검정(Wilcoxon signed-rank sum test)을 통하여 이루어졌다. P<0.05일 경우 유의하다고 여겼다. 모든 통계학적 분석을 위하여 SAS 프로그램 패키지 버전 9.3(SAS Institute, Cary, NC, USA)를 사용하였다.
<3> 인체적용시험 결과
(1) VAS pain score
결과를 [표 4]에 나타내었다. VAS scale로 측정한 pain score의 개선폭이 시험군에서 농도의존적으로 유의하게 증가하였음을 알 수 있다(p<0.001).
(2) WOMAC score
결과를 [표 5]에 나타내었다.
총 점수, 뻣뻣함, 기능저하의 점수가 농도의존적으로 개선되며, 고용량군에서 대조군 대비 유의한 효과를 나타내었고(각 지표에서 각각 p=0.019, 0.004, 0.032), 통증 점수가 농도의존적으로 개선되며, 고용량군에서 섭취 전 대비 유의한 개선 효과가 나타났다(p=0.003).
(3) 방사선학적 검사
X-ray로 관찰한 슬관절 협착 정도가 시험제품군에서 대조군보다 많은 것으로 나타났다(데이터 생략).
(4) 바이오마커 측정
결과를 아래의 [표 6]과 [표 7]에 나타내었다.
혈청 MMP-3 수준이 대조군 대비 유의하게, MMP-9 수준은 농도의존적으로 섭취전 대비 유의한 감소 효과를 보였다(p<0.05). 혈액 COMP, IL-6, CRP fructosamine, TIMP-1, ESR와 소변 CTX-II는 군간 변화 없었다.
Claims (5)
- 까마귀쪽나무 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 골관절염 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 까마귀쪽 열매를 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 얻어진 것을 특징으로 하는 골관절염 개선용 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 골관절염 개선용 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 골관절염 개선용 조성물.
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| KR20200095403A (ko) | 2019-01-31 | 2020-08-10 | 진정숙 | 까마귀쪽나무 추출물을 포함하는 소금 |
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2016
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