KR102100553B1 - 좁은잎천선과 잎 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물 - Google Patents
좁은잎천선과 잎 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 동물실험을 통해 확인된 좁은잎천선과 잎 추출물의 관절염 개선 활성을 개시한다.
Description
본 발명은 좁은잎천선과(Ficus erecta Thunb. var. sieboldii(Miq.)King) 잎 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물에 관한 것이다.
1998년과 2001년도 국민건강영양조사에 의하면 관절염은 45세 이상에서 흔한 만성질환이었으며 관절염의 유병률은 연령에 따라 증가하여 65세 이상 인구에서는 1998년 천명 당 356.7명, 2001년 364.2명을 차지하였다(Korea National Health and Nutrition Examination Survey. 2001. Ministry of Health and Welfare. Seoul, Korea. p 51). 최근 '2010년 고령자 통계'에 따르면 우리나라 65세 이상 노인인구 비율은 11%로서 인구 구조의 고령화에 따라 만성퇴행성 질환 유병률 또한 증가하고 있고, 연간 유병률이 높은 만성질환으로서 관절염이 43.1% 이상 차지하고 있다(Senior Statistical Reports. 2010. The Statistics Korea. Daejeon, Korea. p 5).
관절염은 통증, 강직, 부종 등이 동반되는 질환으로 그 원인은 퇴행성 변화, 면역계 이상, 감염, 외상, 대사 장애 등이며 그 종류는 100여 가지가 넘는다(J Knee Surg 24: 251-264, 2011). 그 중 골관절염(osteoarthritis)과 류마티스(rheumatoid arthritis, RA) 관절염이 전체 관절염의 80%를 차지하고 있으며 근골격계 질환으로 인한 부담 중 가장 많은 부분을 차지한다.
골관절염(osteoarthritis)은 관절 연골이 닳아 없어지면서 비롯되는 퇴행성 질환으로, 관절 통증, 근육 위축 및 근력 약화 등의 증상을 초래하고, 남성들보다는 여성들 환자가 많은 편이고 체중부하를 많이 받는 슬관절 및 고관절 등의 부위에 많이 발생한다(Obes. Rev. 7:239-250, 2006; Arthritis Rheuma. 26:1039-1049, 1986). 골관절염은 관절의 충격, 염증성 인자, 호르몬 분비 이상, 감염, 퇴행성 변화, 유전적 요인 등 다양한 원인에 의해 발생하나 아직까지 정확한 원인은 규명되지는 않았다.
골관절염의 발병과 관련된 인자들로는 주로 단백질 가수분해 효소(proteolytic enzymes), 사이토카인 등이 알려져 있다. 연골조직에서의 물질 대사 과정은 연골조직의 퇴화에 중추적인 역할을 하며(Phytochemistry 7: 237-243, 2009), 대표적으로 MMPs(matrix metalloproteinases)는 골 및 연골의 기질 구성요소를 파괴하는 단백 분해효소로서 관절염 등의 병적인 상태에서도 발현되어 병인에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Osteoarthritis Cartilage 9: 751-760, 2001; Clin Calcium 19: 1593-1601, 2009). 관절염 발병시 발현이 증가하는 MMPs로 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-7 그리고 MMP-13 등이 있다(Ann Rheum Dis 59: 455-461, 2000).
좁은잎 천선과는 무화과과에 속하는 식물로서 가는잎천선과나무라고도 하며 우리나라에서도 제주도와 남해안 지방 특히 제주도에 주로 자라는 나무이다. 바닷가 산기슭에서 자라며 높이 2~4m이고, 나무껍질은 잿빛이 섞인 흰색이며 어두운 갈색 피목이 있고 털이 없다. 잎은 어긋나고 천선과 보다 좁은 바소꼴이며 길이 10~20cm이다. 끝부분이 뾰족하고 가장자리는 밋밋하거나 거친 톱니가 난다. 곁맥은 5~6쌍이고 잎자루는 길이 1~4cm이다(이창복, 1979, 대한식물도감). 좁은잎천선과는 민간에서는 오래전부터 補中(보중), 益氣(익기), 健脾(건비), 化濕(화습), 强筋壯骨(강근장골), 消腫(소종), 活血(활혈), 해독의 효능이 있다. 中氣虛弱(중기허약), 氣血衰微(기혈쇠미), 사디산언(사지에 힘이 없고 나른하다), 筋骨不利(근골불리), 타박상, 經閉(경폐), 産後乳汁缺乏(산후유즙결핍)을 치료 등에 이용되어져 왔다.
좁은잎천선과에 대해서는 항산화 활성, 항염증 활성, 티로시나아제 억제 활성, 골다공증 개선 활성(윤원종, 제주대학교 석사 학위 논문, 2005; 박성환, 제주대학교 석사 학위 논문, 2011; 한국 공개특허 제2011-0056684호)
본 발명은 동물실험 등을 통해 확인된 좁은잎천선과 잎 추출물의 관절염 개선 활성을 개시한다.
본 발명의 목적은 좁은잎천선과 잎 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 좁은잎천선과 잎 추출물이 MIA(monosodium iodoacetate)에 의한 골관절염 동물실험에서도 행동 양태(착지, 절뚝거림, 내딛는 양태 등)를 뚜렷하게 개선시키고 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)의 생성을 농도 의존적으로 감소시킬 뿐만 아니라 MMP-2, 3, 7, 9, 13과 TIMP-1, 2의 발현을 현저하게 감소시킴을 확인하였다. 또한 조직손상이 일어나는 지속적인 통증에 대한 효력 시험방법인 Formalin test에서도 뚜렷하게 만성 통증을 억제함을 확인하였다.
본 발명은 이러한 동물실험을 통하여 확인된 관절염 개선 효과에 기초하여 제공되는 것으로, 본 발명의 관절염 개선용 조성물은 좁은잎천선과 잎 추출물을 그 유효성분으로 포함함을 특징으로 한다.
본 명세서에서, "좁은잎천선과 잎 추출물"이란 추출 대상인 좁은잎천선과 잎 을 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜, 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물, 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방식이 적용될 수 있다. 분획된 추출물의 경우 상기 추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 추출용매로서 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물, 더 바람직하게는 추출용매로서 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물을 의미한다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또한 본 명세서에서, 상기 "관절염"이란, 골관절염(퇴행성 관절염), 류마티스 관절염, 화농성 관절염, 강직 척추염(ankylosing spondylitis), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis) 또는 스틸병(Still's disease)을 의미한다.
또 본 명세서에서, "관절염 개선"이란 관절염 치료, 예방, 발병 억제, 발병 지연, 증상의 경감을 포함하는 의미이다.
본 발명의 관절염 개선용 조성물에서 그 유효성분은 그것이 관절염 개선 활성을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 20.0 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 관절염 개선 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상은 포유동물 및 사람이며, 특히 사람인 경우가 바람직하다.
본 발명의 관절염 개선용 조성물은 유효성분 이외에, 관절염 개선 효과의 상승·보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 관절염 개선 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 그러한 화합물 또는 추출물로서는 건강기능식품에관한법률에 따른 건강기능식품공전(식약처 고시, 건강기능식품의 기준 및 규격)상의 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 뮤코다당·단백, 디메틸설폰(Dimethylsulfonylmethane) 이외에, 건강기능식품에관한법률에 따라 개별인정을 받은 CMO 함유 FAC(Fatty acid Complex), 가시오갈피 등 복합추출물, 강황 추출물, 글루코사민, 닭가슴 연골 분말, 로즈힙 분말, 보스웰리아 추출물, 비즈왁스알코올, 전칠삼 추출물 등 복합물, 지방산 복합물, 차조기 등 복합 추출물, 초록입홍합 추출 오일, 호프 추출물, 황금 추출물 등 복합물 등을 들 수 있다. 이러한 화합물 또는 천연 추출물은 본 발명의 관절염 개선용 조성물에 그 유효성분과 함께 하나 이상 포함될 수 있다.
본 발명의 관절염 개선용 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서, 식품 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 건강기능식품에관한법률에 따른 건강기능식품이거나, 식품위생법의 식품공전(식약처 고시, 식품의 기준 및 규격)상 각 식품유형에 따른 두유류, 발효음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해되는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 복용되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품위생법에 따른 식품첨가물공전(식약처 고시, 식품첨가물 기준 및 규격)에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 화학적 합성품, 천연 첨가물, 혼합 제제류로 구분하여 한정적으로 규정되어 있다.
이들 식품첨가물은 기능적 측면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분될 수 있다.
감미제는 식품이 적당한 단맛을 나게 하는 양으로 사용될 수 있으며, 천연의 것이거나 합성된 것일 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수도 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소듐 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등을 들 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산 칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화 크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 관절염 개선용 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 약제학적 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화될 수 있으며, 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명은 다른 측면에 있어서, 좁은잎천선과 잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 만성통증 개선용 조성물을 제공한다. 본 발명의 만성통증 개선용 조성물의 유효성분, 그 식품 또는 약품 조성물로의 적용 양태 등과 관련하여서는 본 발명의 관절염 개선용 조성물에 대해 전술한 바가 그대로 준용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 좁은잎천선과 잎 추출물을 이용한 관절염 개선용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 관절염 개선용 조성물은 기능성 식품, 약품 등으로 제품화될 수 있다.
도 1과 2는 각각 MIA 유도 골관절염 동물모델에서 주차별 체중 변화와 주차별 행동 변화를 나타낸 결과이다.
도 3 내지 5는 MIA 유도 골관절염 동물모델에서 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)을 측정한 결과이다.
도 6 내지 12는 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 MMP-2, 3, 4, 9, 13과 TIMP-1, 2의 mRNA 발현 정도를 Real-Time PCR를 통하여 확인한 결과이다.
도 13은 MIA에 의한 골관절염 모델에서 실험동물 연골조직 H&E 염색 결과이다.
도 14는 만성통증 동물실험 결과이다.
도 3 내지 5는 MIA 유도 골관절염 동물모델에서 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)을 측정한 결과이다.
도 6 내지 12는 MIA 유도 골관절염 비임상 동물모델에서 MMP-2, 3, 4, 9, 13과 TIMP-1, 2의 mRNA 발현 정도를 Real-Time PCR를 통하여 확인한 결과이다.
도 13은 MIA에 의한 골관절염 모델에서 실험동물 연골조직 H&E 염색 결과이다.
도 14는 만성통증 동물실험 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
>
좁은잎천선과 잎 추출물의 제조
좁은잎천선과 잎을 건조 분쇄하여 20배 중량의 70% 에탄올에 침지시킨 후, 18시간 동안 실온에서 교반 시켜 추출하고 여과한 후 그 여액을 감압 농축하고 동결건조하여 분말상의 추출물을 얻었다. 이렇게 얻어진 추출물을 냉장보관하면서 아래의 동물실험에 사용하였다.
<
실험예
>
MIA(monosodium
iodoacetate
)에 의한 골관절염 동물실험과 만성 통증 동물실험
<실험예 1>
MIA(monosodium iodoacetate)에 의한 골관절염 동물실험
1. 실험 방법
(1) MIA에 의한 골관절염 유도
약물 유도 모델은 실험동물에 특정 약물을 intra-articular injection 등의 방법으로 주입하여 chondrocyte의 metabolism을 저해하거나, ligament와 tendon의 손상을 유발함으로서 골관절염을 발생시키는 방법으로, 본 실험에서는 MIA (monosodium iodoacetate)를 사용하여 골관절염을 유발시켰다.
무릎주변을 깨끗이 제모한 후 골관절염 유발물질인 MIA(Monosodium iodoacetate)를 1 mL 주사기를 사용하여 오른쪽 무릎 관절강 내에 50 ㎕ (60 mg/mL)씩 투여하였다. MIA 희석시에는 0.9 % saline을 사용하였다. MIA 투여 7일 후에 골관절염 유발 유무를 확인하여 골관절염이 유발된 동물만을 실험에 사용하였다.
(2) 시험물질 투여와 체중 측정, 주차별 행동 변화 측정
1주일에 1회 체중을 측정하고 주차별 행동 score를 측정하였다. 시험물질인 실시예의 좁은잎천선과 잎 추출물(FES, 투여량 250, 500 mg/kg)은 실험 기간 동안 매일 오전 투여, 측정은 오후에 하는 것을 원칙으로 하였다. 측정일은 시험물질을 사료에 혼합하여 경구투여한 후 7, 14, 21일째 되는 날에 각각 시행하였다. 양성대조군은 비스테로이드성 약물(NSAID)의 일종인 인도메타신(indomethacin)을 사용하였다.
(3) 생물학적 지표 검사
투여 전과 후 또는 전체 투여기간에 걸쳐 일정한 간격을 두고 혈액 및 synovial fluid를 채취하였다. 혈액으로부터 혈청 또는 혈장을 분리한 뒤, 염증성 지표로서 IL-1β, TNF-α, IL-6 등의 사이토카인은 ELISA로 측정하였다. 그리고 연골조직의 파괴 정도를 확인하기 위해 synovial fluid를 이용하여 MMP-2, 3, 7, 9, 13 및 TIMP-1, 2 등의 발현을 측정하였다. 투여가 완료된 후에는 실험동물의 사체로부터 synovial tissue를 채취하여 RNA를 분리하여 아래 [표 1]의 프라이머를 사용하여 PCR 등의 방법을 통해 MMP-2, 3, 7, 9, 13 및 TIMP-1, 2 등의 mRNA 발현정도를 분석하였다. 구체적으로 Rat의 조직으로부터 추출한 total RNA는 TRI-reagent(MRC, Cincinnati, OH, USA)를 이용하였으며, RNase-free한 조건하에서 이루어졌다. 1 ㎍의 total RNA를 oligo (dT) 18 primer, dNTP (0.5 μM), 1 unit RNase inhibitor 그리고 M-MuLV reverse transcriptase (2U)로 70℃ 5 min, 25℃ 5 min, 37℃ 60 min, 그리고 70℃에서 10 min 간 heating 시킴으로서 cDNA를 합성하였다. Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR)을 위해, 2 ㎕의 cDNA, 12.5 ㎕의 master mix [SYBR premix Ex Taq II (Takara, Japan)], 1 ㎕의 각각의 primer (표 1), 8.5 ㎕의 DW를 혼합한 후 MX3005P (Stratagene, USA)을 이용하여 실시간으로 각 유전자의 발현양상을 측정하였다. 이때 PCR cycle은 95℃에서 10분 후, 95℃/15초와 60℃/60초를 40 cycle 동안 반복하였으며, 각각의 측정된 유전자들의 cycle threshold (CT)는 대조군과 비교하여 발현량을 산출하였다.
(4) 실험동물 연골조직 H&E 염색
실험 종료 후 rat을 희생하여 병리조직학적 관찰을 위해 슬관절을 채취하였다. 슬관절의 고정을 위해 적출 즉시 10% formaldehyde (Junsei, Tokyo, Japan)로 24시간 고정하였고, Calci-Clear Rapid(National Diagnostics, Atlanta, GA, USA)로 24시간 간격으로 72시간 동안 용액을 교환하면서 탈회를 실시하였다. 파라핀 블록의 제작과 냉각은 자동 포매장치 (Tissue-Tex 4701, Sakura Co., Tokyo, Japan)를 사용하였다. 제작된 블록은 회전식 미세박절기 (rotary michrotome 2040, Sakura Co.)를 사용하여 조직을 수직방향으로 7m 두께로 연속 절편하여, 부유 온수조와 신전기 과정을 거쳐 슬라이드에 부착시켰다. 제작된 조직 슬라이드는 염증성 침윤 정도를 평가하기 위해 Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색을 실시하였다.
2. 실험 결과
(1) MIA에 의한 골관절염 모델에서 체중 변화 및
주차별
행동 결과
MIA 유도 골관절염 모델에서의 주차별 체중 변화를 [도 1]에, MIA 유도 골관절염 모델에서의 주차별 행동 변화를 [도 2]에 나타내었다.
MIA에 의해 골관절염이 유발된 모델에서 매주 주차별 체중 변화를 측정한 결과, 모든 군에서 체중의 증가가 관찰되었으나 체중 변화의 차이는 관찰되지 않았다.
또 아래 [표 2]의 기준으로 주차별 행동 변화를 측정한 결과, 주차별 행동 score가 시험물질 투여군에서 MIA만 처리한 관절염 유발 모델 처리군(MIAC)에 비해 1주차부터 감소하기 시작하여 3주차에는 양성대조군인 인도메타신(IM)보다도 더 낮은 수준으로 감소하였다(p<0.05).
(2) MIA에 의한 골관절염 모델에서 생화학적 지표 변화
MIA에 인해 유발된 골관절염 모델에서 생화학적 지표 변화를 확인하기 위해 투여 전 후에 걸쳐 혈액 및 synovial fluid를 채취하였다. 혈액으로부터 혈청 또는 혈장을 분리한 뒤, 염증성 지표로서 IL-1β, TNF-α, IL-6 등의 사이토카인을 ELISA assay kit를 사용하여 측정하여 결과를 [도 3 내지 5]에 나타내었다. 좁은잎천선과 잎 추출물을 투여한 결과 MIA만 처리한 골관절염 유발 모델(MIAC)에 비해 농도 의존적으로 염증성 지표 물질들의 생성을 억제하는 것을 확인하였다.
(3) MIA에 의한 골관절염 모델의 연골조직에서 생화학적 지표 변화
MIA에 인해 유발된 골관절염 모델에서 생화학적 지표 변화를 확인하기 위해 투여 완료 후 연골조직을 분리하여 골 및 연골의 기지 구성요소를 파괴하는 생화학적 지표인 MMP-2, 3, 7, 9, 13과 TIMP-1, 2에 대한 mRNA 발현 정도를 Real-Time PCR를 통하여 확인하여 결과를 [도 6 내지 12]에 나타내었다. 좁은잎천선과 잎 추출물을 투여한 결과 MIA만 처리한 골관절염 유발 모델(MIAC)에 비해 모든 생화학적 지표에 있어서 mRNA 발현을 농도 의존적으로 뚜렷하게 억제하는 것을 확인하였다.
(4) MIA에 의한 골관절염 모델에서 실험동물 연골조직 H&E 염색
좁은잎천선과 잎 추출물이 무릎 관절 및 연골 조직에 미치는 영향을 확인하기 위하여 H&E stain을 실시하여 결과를 [도 13], MIA만 처리한 골관절염 유도 모델(MIAC)에서는 골관절염이 유발되어 정상군보다 연골과 활막 및 섬유조직의 변형이 현저하게 나타난 반면, 좁은잎천선과 추출물 투여군은 정상군과 비슷하게 회복되는 것을 확인하였다.
<실험예 2> 만성통증 동물실험 - Formalin test
1. 실험 방법 - Formalin test
Formalin test는 유해 자극에 대한 조직손상이 일어나는 지속적인 통증에 대한 효력 시험방법으로 통증 자극이 지속적인 만성 통증 모델이다. rat의 뒷발에 10% Formalin을 피하 주사한 뒤 3분 단위로 투여한 발의 Flinching 행동 수를 측정하였다. Flinching 행동은 Phase 1 (0-12 분)과 Phase 2 (24-39 분)으로 나누며, Phase 1 시기에는 침해 자극에 의한 구심성 C 섬유의 흥분에 따른 급성 통증 행동으로 formalin 투여 후 5-10분간 지속되었다가 사라진다. Phase 2는 염증 관련 물질 즉 프로스타글라딘 등에 의하여 야기되어지는 말초 신경계 관련 통증 및 중추신경 감작에 의한 복합성 통증을 측정하는데, 통증반응은 20-60분에 걸쳐 보인다. formalin 주사 후 나타나는 초기의 통증반응은 통각수용체에 대한 직접적인 자극 때문이고 후기에 보이는 통증반응은 중추성 감작 때문이다. 좁은잎천선과 추출물을 각각 250 mg/kg, 500 mg/kg로 실험 시작 60분 전에 경구 투여하였다.
2. 실험 결과
결과를 [도 14]에 나타내었다. [도 14]을 참조하여 보면, Phase 1에서는 500 mg/kg에서 대조군에 비해 크게 억제되는 것을 확인하였으며, Phase 2에서는 좁은잎천선과 추출물 투여군 모두에서 대조군에 비해 크게 억제된 것을 알 수 있다(p<0.05).
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- 좁은잎천선과 잎의 물과 에탄올의 혼합용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 진통용 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 진통용 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 진통용 조성물.
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