KR20180111317A - 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 증후군의 예방, 개선 및 치료용 조성물 - Google Patents
산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 증후군의 예방, 개선 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항염증 활성을 갖는 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 용도에 관한 것으로서, 구체적으로는 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 증후군의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 혈관의 이완 팽창 등에 관여하는 NO 농도와 혈관이완인자인 cGMP를 증가시키고, 남성호르몬인 테스토스테론의 분비량을 증가시키는 기작을 통하여 탁월한 남성 갱년기 증후군 완화 효과를 가지므로, 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 남성 갱년기 증후군의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물 또는 식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 용도에 관한 것으로서, 구체적으로는 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
남성 갱년기는 남성이 중년이 돼 활동성 남성호르몬이 감소하는 시기를 말한다. 남성이 중년을 넘기면 매년 가량 남성호르몬 분비량이 감소하며 이에 따라 다양한 신체정신적 변화가 나타나며, 여성과 달리 매우 서서히 진행되는 이 변화는 성욕 감퇴, 발기력 저하, 복부비만, 근육량 및 근력 감소, 골밀도 감소, 의욕저하, 기억력 및 집중력 감소 등을 일으키는 것으로 알려져 있다. 즉 다시 말해서, 여성은 40대 후반에서 50대 초반에 폐경이라는 호르몬의 급격한 변화를 일으키는 시기가 있는데 반하여, 남성은 급격한 호르몬 변화를 가져오는 시기는 없지만 40세 이후에 혈중 테스토스테론이 점차로 감소하는 추세를 보인다. 남성에서 성선의 기능은 노화과정의 일부로서 점진적으로 감소하며, 이는 혈중의 테스토스테론 수치의 감소와 관련이 있다.
대한남성 갱년기학회에 의하면 남성 갱년기는 ‘남성에서 연령이 증가하면서 경험하게 되는 전형적인 증상들과 혈청 테스토스테론 결핍을 동반하는 임상적, 생화학적 증후군으로 삶의 질을 저하시키고 여러 신체기관의 기능에 부정적인 영향을 초래할 수 있다.’로 정의하고 있는데, 한글 명칭은 학술적으로 후기발현 남성 저선성증(late onset hypogonadism, LOH)이며, 일반적으로 남성 갱년기 증후군의 명칭을 사용하고 있다. 과거에는 노인 남성의 남성호르몬결핍증으로 불리며 테스토스테론 수치로만 남성 갱년기를 진단하였으나, 후기발현 남성 저선성증이라는 용어가 등장하면서 테스토스테론 수치뿐만 아니라 임상적 증상까지 고려하여 남성 갱년기를 진단해야 한다는 것이 제기되었으며, 오히려 임상적 증상을 고려하는 것이 보다 중요한 평가 요소로 판단되고 있다. 남성 갱년기의 임상적 증상으로는 이상지질혈증, 심혈관질환, 복부비만, 근력감소, 골밀도감소, 의욕저하, 기억력 및 집중력 감소, 발기력 저하 등 다양한 증상을 보인다. 남성 갱년기의 임상적 증상 여부를 파악할 때 독일 하이네만이 개발한 Aging Male Symptom score (AMS)를 흔히사용할 수 있는데, 이는 독일 남성들이 40대 이상에서 정상 노화 과정 중 나타나는 증상을 기반으로 한 것으로 테스토스테론 수치 저하와 반드시 일치하지는 않는다. 다만, 노화에 따른 혈청 테스토스테론 농도의 감소는 30대 중반 이후 매년 남성의 총 테스토스테론이 0.4%씩 감소하며, 350 ng/dl 미만을 남성 갱년기와 관련도가 높을 것으로 생각되고 있다.
2002년에 후기발현 남성 저성선증(late-onset hypogonadism, LOH)의 진단 및 치료와 추적조사에 대한 권고안이 국제남성갱년기학회(International society for the study of the aging male, ISSAM)에 의해 발표된 후, 2005년에 국제남성과학회(International society of andrology, ISA), 유럽비뇨기과학회(European association of urology, EAU)에서도 LOH의 진단 및 치료, 추적조사에 대한 권고를 하였다. 또한 2008년도에는 EAU, ISSAM, 유럽비뇨기과학회, 유럽남성과학회, 미국남성과학회에서 각각 선출된 전문가들이 모임을 갖고 여기서 도출된 의견을 바탕으로 권고안을 수정보완하여 발표하였다. 그리고 최근 2010년에 미국내분비학회(Endocrine Society)에서 LOH 혹은 노화남성에서 남성호르몬 결핍증후군(testosterone deficiency syndrome in aging male)에 대한 실제 임상지침이 발표되었다.
남성 갱년기의 임상적 증상이 있으면서 테스토스테론 수치가 12 nmol/L 이하로 저하되어 있을 때는 테스토스테론의 보충요법 (Androgen Replacement Therapy (ART)) 대상으로 보고 남성호르몬 보충요법을 실시한다. 그러나, 전립선암 환자, 심각한 적혈구 증가증 (polycythemia), 치료되지 않은 수면무호흡증, 중증의 심부전, 시메티딘, 프로게스틴, 에스트로겐 등의 항안드로겐 제제 투여시, 콜레스테롤 260 mg/dl이상, 혈압과 당대사의 문제가 심각한 경우, 항우울제의 투여가 필요한 심한 정신장애와 같은 경우에는 남성호르몬 보충요법을 시행하는 것은 금기시되어 있다. 즉, 호르몬 보충요법의 부작용의 동반가능성이 있다는 것이다. AMS는 정신적 증상 5항목, 신체 증상 5항목, 성적 증상 5항목에 대해 각 증상 정도에 따라 배점하는 방식이다. 그리고, 임상적 평가에 사용되는 것으로 International Index of Erectile Function (IIEF), Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM)이 있다. IIEF는 발기능, 오르가즘의 정도, 성적욕구, 성교 만족도, 전반적 만족도 등을 평가하여 수치화하며, ADAM은 2000년 Morley 등에 의해 개발되어 40세 이상의 남성에서 남성 호르몬 결핍상태를 선별할 수 있는 진단검사로서 10개 문항 중 성욕감퇴와 관련한 문항 1, 발기력 저하와 관련한 문항 7에 그렇다로 답하거나, 다른 문항 중 3가지에 그렇다라고 응답한 경우 남성 갱년기 가능성이 있는 것으로 본다.
후기발현 남성 저선성증은 단순히 발기부전의 문제가 아니라, 이상지질혈증, 심혈관질환, 복부비만, 근력감소, 골밀도 감소, 의욕저하, 기억력 및 집중력 감소 등 다양한 증상을 동반하며 이를 방치할 경우 삶의 질을 위협받을 수 있다.
이에 본 발명자들은 남성 갱년기 증후군에 실질적인 효과를 나타내는 물질에 대한 연구를 계속 진행하던 중, 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 남성호르몬 중 하나인 테스토스테론의 농도를 회복시켜 남성 갱년기 증후군에 우수한 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 남성 갱년기 증후군을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 남성 갱년기 증후군을 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 증후군의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, “산수유(Cornus officinalis)”는 층층나무과의 낙엽교목인 산수유나무의 열매를 말한다.
본 발명에 있어서, “갈근”은 콩과의 덩굴식물인 칡(Pueraria lobata)의 말린 뿌리 또는 주피를 제거하고 말린 뿌리를 말한다.
본 발명에 있어서, “비수리(Lespedeza cuneata)”는 쌍떡잎식물 장미목 콩과의 반관목으로 노우근, 호지자, 산채자 또는 야관문이라고도 한다.
본 발명에 있어서, “산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물”은 산수유, 갈근 및 비수리의 혼합물로부터 추출한 추출물 또는 산수유, 갈근 및 비수리로부터 각각 추출한 추출물을 혼합한 추출물을 말한다. 또한, 상기 복합추출물은 추출액뿐만 아니라 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 말한다.
하나의 구체적인 실시예로, 상기 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 세척 및 건조한 산수유, 갈근 및 비수리를 혼합한 다음 상기 혼합물의 전체 중량의 8 내지 12배 중량의 물을 가하여 80 내지 100℃에서 6 내지 12시간 동안 추출한 후, 추출용액을 농축하고 다시 동결건조하여 건조물을 분쇄함으로써 고순도의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 분말을 수득할 수 있다.
하나의 구체적인 실시예로, 상기 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 세척 및 건조한 산수유, 갈근 및 비수리를 각각의 중량에 대해 8 내지 12배 중량의 물을 가하여 80 내지 100℃에서 6 내지 12시간 동안 추출한 후, 추출용액을 혼합한 다음 농축하고 다시 동결건조하여 건조물을 분쇄함으로써 고순도의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 분말을 수득할 수 있다.
상기 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 물 또는 유기 용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 추출한 액은 액체 형태로 사용하거나 또는 농출 및/또는 건조하여 사용할 수 있다.
상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합용매이며, 추출물의 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있으며, 바람직하게는 열수를 이용하여 가온 추출한다.
추출 방법은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 냉침추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출 등을 이용할 수도 있다.
본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 추출, 분획, 또는 정제(분리, 분획)의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획, 정제물, 그들의 희석액, 농축액, 또는 건조물일 수 있다.
본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 산수유 : 갈근 : 비수리를 7 : 1 내지 3 : 0.5 내지 1.5 중량비로 이용하여 추출한 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 산수유 : 갈근 : 비수리를 7 : 1.5 내지 2.5 : 0.7 내지 1.3 중량비로 이용하여 추출한 것이 바람직하다. 이때 비율을 벗어난 경우 본 발명의 남성 갱년기 증후군 예방, 치료 또는 개선 효과를 현저하게 수득할 수 없음을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 “유효성분”이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 활성이 없는 담체와 함께 이용되어 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 유효성분인 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 혈관의 이완 팽창 등에 관여하는 NO 농도와 혈관이완인자인 cGMP를 증가시키고, 남성호르몬인 테스토스테론의 분비량을 증가시키는 기작을 통하여 남성 갱년기 증후군을 완화시키는 효과를 가진다.
본 발명에 있어서, “남성 갱년기 증후군”은 테스토스테론의 저하와 함께, 반드시 이로 제한되는 것은 아니지만, 정자수 감소, 정자 활동성 감소, 내장지방 증가, 근육량 감소, 근력 감소, 골밀도 감소, 동맥경화 증가, 경동맥혈관 두께 증가, 인슐린 저항성 증가, 지적활동·인지능력·공간지각력의 감소, 피로·우울·성급함을 수반하는 기분 변화, 수면장애, 채모의 감소 및 피부변화의 증상 등을 동반하는 질환 또는 질병을 의미한다.
본 발명에서 “예방”이란 남성 갱년기 증후군이 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 증후군에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 남성 갱년기 증후군의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “치료” 또는 “개선”이란 개체에서 남성 갱년기 증후군의 (a) 발전의 억제 (b) 경감 및 (c) 제거를 의미한다.
본 발명에서 “개체”란 본 발명의 상기 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 남성 갱년기 증후군을 가진 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 랫드, 마우스, 침팬지 등의 포유동물을 의미한다.
본 발명의 조성물에는 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.005 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%로 포함할 수 있다. 이 때 상기 복합추출물의 함량이 0.005 중량% 미만일 경우 본 발명의 목적 효과인 남성 갱년기 증후군의 예방, 치료 또는 개선 효과가 발휘될 수 없으며, 70 중량%를 초과할 경우 함량의 증가에 따라 효과가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 있다.
본 발명의 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 남성 갱년기 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 남성 갱년기 증후군을 예방 또는 치료할 수 있는데, 치료방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물 내에 다양한 경로로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여방법은 모든 방식으로 이루어질 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥 내 주입, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 도포에 의한 국부 투여 등으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태 등의 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다. 다만, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 남성 갱년기 증후군을 예방 또는 개선하기 위한 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 상술한 성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 혈관의 이완 팽창 등에 관여하는 NO 농도와 혈관이완인자인 cGMP를 증가시키고, 남성호르몬인 테스토스테론의 분비량을 증가시키는 기작을 통하여 남성 갱년기 증후군을 완화시키는데 우수한 효과를 가지므로 약학적 또는 식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 혈관의 이완 팽창 등에 관여하는 NO 농도와 혈관이완인자인 cGMP를 증가시키고, 남성호르몬인 테스토스테론의 분비량을 증가시키는 기작을 통하여 남성 갱년기 증후군을 완화시키는데 우수한 효과를 가지므로, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 남성 갱년기 증후군을 예방, 치료 또는 개선하는데 효과가 있어 약학적 또는 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(시메티딘/에탄올(cimetidine/ehtanol) 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 음경 분쇄물의 일산화질소(NO) 농도를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다(Normal: 비처리군, CON: 시메티딘/에탄올처리군(정상대조군), Tes 0.5: 테스토스테론(testosterone) 0.5 mg/kg 투여군, Sil 1: 실데나필(sildenafil) 1 mg/kg 투여군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 음경 분쇄물의 혈관이완인자인 cGMP 농도를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다(Normal: 비처리군, CON: 시메티딘/에탄올처리군(정상대조군), Tes 0.5: 테스토스테론(testosterone) 0.5 mg/kg 투여군, Sil 1: 실데나필(sildenafil) 1 mg/kg 투여군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 혈장내 테스토스테론의 농도를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다(Normal: 비처리군, CON: 시메티딘/에탄올처리군(정상대조군), Tes 0.5: 테스토스테론(testosterone) 0.5 mg/kg 투여군, Sil 1: 실데나필(sildenafil) 1 mg/kg 투여군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(정소적출 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 혈장내 테스토스테론의 농도를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다(Normal: 비처리군, Sham: 가장수술처리군, CON: 정소적출처리군(정상대조군), Tes 1: 테스토스테론(testosterone) 1 mg/kg 투여군, Sil 1: 실데나필(sildenafil) 1 mg/kg 투여군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(시메티딘(cimetidine)으로 유도된 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 전립선 조직을 관찰한 것이다(Control: 정상군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(정소적출 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 전립선 조직을 관찰한 것이다(Control: 정상군, Sham: 가장수술처리군, ORX: 정소적출처리군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 7은 본 발명의 일 실시예에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 지표성분을 액체크로마토그래피/자외부흡광광도검출기를 이용하여 정량분석한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 음경 분쇄물의 혈관이완인자인 cGMP 농도를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다(Normal: 비처리군, CON: 시메티딘/에탄올처리군(정상대조군), Tes 0.5: 테스토스테론(testosterone) 0.5 mg/kg 투여군, Sil 1: 실데나필(sildenafil) 1 mg/kg 투여군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 혈장내 테스토스테론의 농도를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다(Normal: 비처리군, CON: 시메티딘/에탄올처리군(정상대조군), Tes 0.5: 테스토스테론(testosterone) 0.5 mg/kg 투여군, Sil 1: 실데나필(sildenafil) 1 mg/kg 투여군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(정소적출 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 혈장내 테스토스테론의 농도를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다(Normal: 비처리군, Sham: 가장수술처리군, CON: 정소적출처리군(정상대조군), Tes 1: 테스토스테론(testosterone) 1 mg/kg 투여군, Sil 1: 실데나필(sildenafil) 1 mg/kg 투여군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(시메티딘(cimetidine)으로 유도된 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 전립선 조직을 관찰한 것이다(Control: 정상군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스(정소적출 남성 갱년기 증후군 모델)에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 농도별로 투여한 다음 전립선 조직을 관찰한 것이다(Control: 정상군, Sham: 가장수술처리군, ORX: 정소적출처리군, CPL300: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 300 mg/kg 투여군, CPL600: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 600 mg/kg 투여군, CPL900: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 900mg/kg 투여군).
도 7은 본 발명의 일 실시예에 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 지표성분을 액체크로마토그래피/자외부흡광광도검출기를 이용하여 정량분석한 그래프이다.
본 발명은 이하 실시예를 통하여 좀 더 구체적으로 설명될 것이다. 이러한 실시예는 단지 본 발명이 좀 더 이해될 수 있도록 예시적으로 제시되는 것이므로, 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 한정해서는 안 될 것이다.
실시예 1: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 제조
지역 시장에서 구입한 산수유, 갈근 및 비수리를 각각 절단 및 세척한 다음 건조하였다. 상기 건조된 산수유 21kg, 갈근 6kg 및 비수리 3kg(총 중량 30kg, 7 : 2 : 1 비율)을 혼합한 다음 8 시간 동안 90℃ 물 300kg을 이용하여 추출하였다. 추출용액은 농축기를 이용하여 20brix의 농도로 농축하였으며, 농축물은 다시 동결건조하여 수분함량이 10%이하가 되도록 한 다음 80 내지 100 메쉬(mesh) 크기로 분쇄하여 최종적으로 약 8kg의 복합추출물 분말을 수득하였다.
동결건조가 완료된 시료(복합추출물 분말)에 대해 최초 건조시료 대비 수득율을 측정하였다. 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 수득율은 27%로 나타났다.
Sample | 건조시료량(kg) | 총 원료량(kg) | 동결건조 및 분쇄 후 시료량(kg) | 수득율(%) |
산수유 물 추출물 | 21 | 30 | 8 | 27 |
갈근 물 추출물 | 6 | |||
비수리 물 추출물 | 3 |
실시예 2: 시약, 실험동물 처치 및 통계처리
2-1. 시약
테스토스테론(Testosterone) ELISA kit는 ENZO Life Sciences(Farmindale, NY, USA)에서 구입하였고, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(Cyclic Guanosine Monophosphate, cGMP) ELISA Kit는 MYBioSource(San Diego, CA, USA)에서 구입하였다. 그리스 시약 시스템(Griess reagent system)은 Promega(Madison, WI, USA)에서 구입하였다. 테스토스테론 및 기타 시약은 Sigma-Aldrich (St. Lousi, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다.
2-2. 실험동물 처치
실험동물로 SD(Sprague Dawley) Rat 6주령 수컷을 Orient Bio(Sung-nam, Korea)에서 구입하여 사용하였으며, 온도 20±2℃, 습도 55±5%, 12시간 명암조건에서 사육하였다. 실험동물은 구입 후 1주일 동안 순화한 다음, 각 군당 6마리씩을 배치하여 총 7군으로 나눈 정소적출 남성 갱년기 증후군 모델과 총 8군으로 나눈 시메티딘/에탄올(cimetidine/ehtanol) 남성 갱년기 증후군 모델로 분류하였다.
정소적출 남성 갱년기 증후군 모델은 안정화 기간이 경과한 후 시행한 수술에서 마취는 정맥마취로 시행되었다. 정상대조군(Con)을 제외한 실험군은 음낭을 절제하여 양측 고환을 절제하였으며, 가장수술대조군(Sham Con)은 가장수술만 하였다. 수술 후 안정화를 위해 2주간 모든 군을 동일한 방법으로 사육하였다.
시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델은 안정화 기간이 경과한 후 시메티딘(500 mg/kg in 5% ethanol)으로 매일 2주간 경구투여하였다.
양성대조군으로는 테스토스테론을 0.5 mg/kg 농도로 매일 투여한 군과, 비아그라의 주성분인 실데나필(sildenafil)을 1 mg/kg 투여한 군으로 분류하였다. 시료는 산수유, 갈근 비수리 복합추출물(CPL)을 각각 300 mg/kg, 600 mg/kg, 900 mg/kg 농도로 경구 투여하였다. 총 4 주간 투여 후 실험동물을 희생시켜 전립선과 음경, 혈액을 취하였다. 적출한 전립선은 병리 조직학적 검사를 위해 H&E 염색하였고, 음경은 PBS에 분쇄하여 NO와 cGMP의 정량을 측정하였다. 혈액은 3000 rpm으로 15분간 원심분리하여 혈장을 취하였고, 혈장을 이용하여 테스토스테론 농도를 측정하였다.
2-3. 통계처리
본 명세서의 실시예에서 얻은 결과에 대해서는 평균 ±표준편차(mean ± SD)로 나타내었으며, 실험군 간의 유의성을 검정하기 위해 SPSS(statistical package for social science Inc., Chicago, IL, USA) 통계 프로그램을 사용하여 일원변량분석(One way ANOVA)을 실시하였다. 유의성이 있는 경우, p < 0.05 수준에서 Duncan’ Multiple Range Test (DMRT)를 실시하였다.
실시예 3: 일산화질소(NO) 및 혈관이완인자 cGMP 농도 측정
발기(penile erection)는 음경해면체 평활근의 이완과 음경동맥이 교합됨으로써 혈액이 고정되는 현상을 말하며, NO에 의한 cGMP 신호전달계를 통한다. 일반적으로 NO는 유기체 내에서 신호를 전달하는 강력한 물질로 염증반응 촉진이나 혈관의 이완 팽창 등을 관여하게 되며, 남성이 성적인 자극을 받게 되면 음경해면체의 NO 방출을 촉진시키게 된다.
본 실시예 3에서는 본 발명의 실시예 1의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 발기와 관련된 NO 및 cGMP의 농도에 미치는 영향을 알아보기 위해 상기 실시예 2의 2-2.의 시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델 마우스로부터 분리한 음경을 분쇄하여 각 그룹간의 무게차이에 비례하여 PBS를 넣고 현탁한 다음 NO 및 cGMP의 농도를 측정하였다.
3-1. NO 농도 측정
NO를 측정하기 위해 그리스 시약 시스템을 이용하여 96 웰 플레이트에 음경을 분쇄한 상등액과 그리스 시약을 1 : 1로 혼합하여 넣고 10분 동안 반응 시킨 후 ELISA microplate reader (Infinite 200 pro, TECAN, Mnnedorf, Switzerland)를 이용하여 540㎚에서 흡광도를 측정하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 직접 테스토스테론을 투여한 처리군(Tes 0.5)과 비아그라의 주성분인 실데나필(sildenafil) 투여한 처리군(Sil 1)의 경우 모두 음경 내 NO의 농도가 대조군(CON)에 비하여 상당히 증가하였다. 산수유, 갈근, 비수리 복합추출물(CPL)을 농도별로 처리하였을 때 테스토스테론 처리군(Tes 0.5) 및 실데나필 처리군(Sil 1)과 비교하여 유의성 있게 NO의 농도가 증가함을 확인할 수 있었고 이것으로 산수유, 갈근, 비수리 복합추출물이 발기와 관련되 NO생성을 촉진한다는 것을 알 수 있었다.
3-2. 혈관이완인자 cGMP 농도 측정
발기와 관련된 cGMP 활성 측정은 NO와 동일한 시험방법으로 음경을 분쇄한 후 현탁액을 이용하여 MyBioSource사의 사용자 매뉴얼에 기재된 방법대로 정량하여 분석하였다. cGMP 항체가 미리 코딩된 플레이트(plate)에 표준(standard) 및 샘플을 100 ul씩 분주하고 50 ul의 결합체(conjugate)를 첨가하여 잘 섞은 다음 1시간 반응 시킨후, 4회 세척한 후 발색을 하였다. 그 후에 정지액(Stop solution)을 이용하여 발색반응을 멈추고, ELISA microplate reader (Infinite 200 pro, TECAN, Mnnedorf, Switzerland)를 이용하여 450㎚에서 흡광도를 측정하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL)을 처리하였을 때 혈관평활근조직의 cGMP(혈관이완인자)가 증가하는지 확인한 결과, NO의 증가 경향과 동일한 현상을 확인할 수 있었으며 대조군(CON)과 비교하여 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물(CPL) 농도의 증가량에 따라 유의성 있게 cGMP의 농도가 증가하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 실시예 3을 통해 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 남성의 발기에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 테스토스테론(testosterone) 농도 측정
남성호르몬 중 중요한 호르몬인 테스토스테론은 전립선 성장에 가장 중요한 인자로 작용한다. 남성은 여성과 같은 폐경은 없지만 연령에 의한 테스토스테론의 표적세포에 대한 민감성이 떨어지거나 고환의 노화로 테스토스테론의 양이 전체적으로 줄게 되어, 우울증, 건망증, 성욕 감소, 자신감 상실 등으로 이어지게 된다.
본 실시예 4에서는 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 혈장내 테스토스테론의 농도에 미치는 영향을 알아보기 위해 상기 실시예 2의 2-2.의 정소적출 남성 갱년기 증후군 모델과 시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델 마우스로부터 혈액을 채취하여 3000 rpm으로 15분간 원심분리한 다음 혈장을 취하였고, 혈장과 ELISA kit를 이용하여 혈장 내 테스토스테론 농도를 측정하였다.
도 3 및 4에 나타난 바와 같이, 정소적출 남성 갱년기 증후군 모델과 시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델에 산수유, 갈근, 비수리 복합추출물(CPL)을 처리하였을 때 실데나필 처리군(Sil 1)과 비교하여 유의성 있게 혈장 내에서 테스토스테론의 농도가 증가함을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 실시예 4을 통해 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 남성호르몬인 테스토스테론의 분비량 증가에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 테스토스테론(testosterone) 농도 측정
고환은 남성에게 중요한 호르몬인 테스토스테론을 분비하며, 테스토스테론은 전립선 성장에 가장 중요한 인자로 작용한다. 남성호르몬인 테스토스테론의 분비가 저하되면 전립선이 퇴축한다. 즉, 남성갱년기 모델을 유도하였을 때 테스토스테론의 분비가 원활하지 않아 전립선은 세포고사과정을 거쳐 전립선의 퇴축이 발생한다.
본 실시예 5에서는 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 전립선 조직에 미치는 영향을 알아보기 위해 상기 실시예 2의 2-2.의 정소적출 남성 갱년기 증후군 모델과 시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델 마우스로부터 전립선을 적출하여 조직을 관찰하였다. 채취한 전립선은 병리학적 변화를 비교하기 위해 H&E(hematoxylin & eosin) 염색을 시행하였다.
구체적으로, 각각의 남성 갱년기 증후군 모델 마우스로부터 적출한 전립선을 10% 포르말린(formalin) 용액으로 12시간 동안 고정시킨 후 통상적인 조직 제작 과정을 거쳐 양측 절단면이 관찰되도록 파라핀 블록을 만들어 5 mm 두께의 절편을 얻은 다음 H&E 염색을 실시하였다. 제조된 H&E 염색 슬라이드를 40배 시야에서 먼저 관찰한 후 정 중앙부가 제대로 관찰되는 절편을 선택하여 병리학적 변화를 비교하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 시메티딘/에탄올 남성 갱년기 증후군 모델 마우스에서 적출한 전립선 조직은 정상군(Control)에 비해 내강 영역(lumen area)이 감소된 것을 확인할 수 있었고 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 처리하였을 때 처리 농도가 증가함에 따라 내강 영역의 감소율이 유의적으로 낮아진다는 것을 확인할 수 있었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 정소적출 남성 갱년기 증후군 모델 마우스에서 적출한 전립선 조직을 관찰한 결과 정소를 제거한 ORX군의 경우 정상군과 비교하였을 때 전립선이 퇴축되어 내강 영역이 거의 없는 것으로 확인되었다. 그러나 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물을 투여한 군의 경우 퇴축된 전립선에서도 다소나마 농도 의존적으로 내강 영역의 크기가 증가하는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 실시예 5을 통해 본 발명의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 전립선의 내강 영역을 증가시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 6: 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 지표성분 측정
본 실시예 6에서는 상기 실시예 1의 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 지표성분을 분석하였다.
상기 지표성분으로 산수유의 지표성분인 로가닌(Loganin) 및 모로니사이드(Morroniside), 갈근의 지표성분인 푸에라린(Pueranin) 및 다이드진(Daidzin), 비수리의 지표성분인 샤프토사이드(Shaftoside)의 함량을 고속액체크로마토그래피(HPLC)와 자외부흡광광도검출기를 이용하여 정량분석하였다. 함량결과는 혼합추출물의 각각의 지표성분(로가닌, 모로니사이드, 푸에라린, 다이드진, 샤프토사이드)이 전체 크로마토그램(chromatogram)에 대해 차지하는 함량비율로 계산하였다.
HPLC 분석에는 Prominence 20AD system (Shimadzu, Japan)을 이용하였으며, 20AD (binary) pump와 autosampler를 사용하여 주입하였다. 자외부흡광광도검출기는 diode array detector (DAD)를 이용해 200-400 nm까지의 전파장 UV spectrum을 확인하고, 이중 흡수 극대파장으로 269 nm를 최종 선정하여 정량분석에 사용하였다. 또한 시험에 사용된 정량 플라스크(volumetric flask)는 특급을 사용하였으며 용매로 쓰인 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 증류수, 포름산(formic acid) 등의 시약 또한 특급을 사용하였다.
고속액체크로마토그래피의 분석조건과 이동상의 조건은 하기 표 2 및 3에 나타낸 바와 같다.
항목 | 조건 |
주입량 | 10 μL |
컬럼온도 | 35℃ |
이동상 | A: 증류수 : 포름산 (100:0.1, v/v) |
B: 아세토니트릴 : 포름산 (100:0.1, v/v) | |
유속 | 1.0 mL/분 |
검출기 파장 | 269 nm |
시간(분) | 이동상(%) | |
A | B | |
0 50 55 56 60 |
90 88 88 90 90 |
10 12 12 10 10 |
시험에 사용한 시료는 검체 2 g을 칭량하여 100 mL용량으로 메탄올(MeOH)을 이용하여 20분간 초음파추출하였으며, 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 사용하였다. 각각의 표준품은 5 mg씩 정밀하게 칭량하고, 100 mL 부피플라스크에 넣어 메탄올로 정확히 정용하였으며, 이 용액을 표준원액으로 사용하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 혼합 추출물에 대한 지표성분의 함량은 모로니사이드가 9.57%, 푸에라린이 28.87%, 로가닌이 4.47%, 다이드진이 4.63%, 샤프토사이드가 0.23%로 나타났으며, 전체 표준품의 총 함량은 47.77%로 확인되었다.
상기 실시예 3 내지 6을 통해 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물의 각 지표성분의 기준함량을 확인하였으며, 상기 복합추출물이 남성 갱년기 증후군 모델에서 남성 갱년기 증후군을 완화시키는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물이 남성 갱년기 증후군의 예방과 치료에 효과적으로 사용될 수 있다고 판단된다.
제제예 1 : 약제학적 제제
1-1. 산제의 제조
성분 | 함량(g) |
산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 | 2 |
유당 | 1 |
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2. 정제의 제조
성분 | 함량(mg) |
산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 | 100 |
옥수수전분 | 100 |
유당 | 100 |
스테아린산마그네슘 | 2 |
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3. 캡슐제의 제조
성분 | 함량(mg) |
산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 | 100 |
옥수수전분 | 100 |
유당 | 100 |
스테아린산마그네슘 | 2 |
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 2 : 식품학적 제제
2-1. 음료의 제조
성분 | 함량(g) |
산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 | 10 |
정제수 | 100 |
상기 성분을 혼합하고, 통상의 제조방법에 따라서 용기에 충전하고 살균처리하여 음료를 제조하였다.
2-2. 겔의 제조
성분 | 함량(g) |
산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물 | 20 |
덱스트린 | 60 |
CMC-Na | 0.15 |
정제수 | 20 |
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 제조방법에 따라서 용기에 충전하고 살균처리하여 겔을 제조하였다.
Claims (4)
- 산수유(Cornus officinalis), 갈근(Pueraria lobata) 및 비수리(Lespedeza cuneata)의 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 산수유 : 갈근 : 비수리를 7 : 1 내지 3 : 0.5 내지 1.5 중량비로 혼합하여 추출하거나 상기 중량비로 각각 추출한 다음 혼합한 것을 특징으로 하는 남성 갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물. - 산수유(Cornus officinalis), 갈근(Pueraria lobata) 및 비수리(Lespedeza cuneata) 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 산수유, 갈근 및 비수리의 복합추출물은 산수유 : 갈근 : 비수리를 7 : 1 내지 3 : 0.5 내지 1.5 중량비로 혼합하여 추출하거나 상기 중량비로 각각 추출한 다음 혼합한 것을 특징으로 하는 남성 갱년기 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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