CN103827079B - N-酰基氨基三醇的制造方法 - Google Patents

N-酰基氨基三醇的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种选择性地将氨基三醇N‑酰基化，用工业上有利的方法高效率地制造N‑酰基化氨基三醇的方法。所述方法为下述式（1）所表示的N‑酰基氨基三醇的制造方法，其特征在于，在乙醇和/或甲醇中，在碱性催化剂的存在下使氨基三醇和脂肪酸酯反应。

Description

N-酰基氨基三醇的制造方法
技术领域
本发明涉及由氨基三醇制造N-酰基氨基三醇的方法。
背景技术
作为具有N-酰基氨基三醇骨架的代表性的成分的神经酰胺3存在于皮肤的角质层中，构建水分保持所需的脂质屏障，为了维持水分而起到重要作用。近年来，将神经酰胺或具有与其相同的功能的神经酰胺功能物质配合于化妆品等中，从外部赋予水分保持功能。
酰胺化合物的制造通常是通过在碱性催化剂的存在下使用酸酐、酸卤化物、脂肪酸酯、脂肪酸等将胺化合物N-酰基化来进行的。然而，分子内具有多个醇羟基的氨基醇的酰基化由于羟基的酰基化而容易副生成过酰基化体，因此，寻求更加选择性的N-酰基化方法。
从这样的观点出发，报告有1）使用特定的混合酸酐将氨基醇N-酰基化的方法（专利文献1）；2）使用酸卤化物在含水有机溶剂中将氨基醇N-酰基化的方法（专利文献2）。
在1）的方法中有副产物多等的问题，在2）的方法中存在酸卤化物的反应性非常高，与水分反应会产生有害的氯化氢等在操作上需要注意，对装置的负荷也高，需要反应的pH控制系统等的问题。
另外，作为使用脂肪酸酯和碱的氨基醇的N-酰基化反应，报告有3）在氢氧化钾等的碱催化剂的存在下，不使用溶剂，一边将生成的低级醇馏去一边使之反应的方法（专利文献3）；4）在碳原子数为3～8的醇中，一边馏去生成的低级醇一边使氨基二醇和脂肪酸酯进行反应的方法（专利文献4）。
然而，3）的方法，例如有不适合制造如神经酰胺3（N-酰基化植物鞘氨醇）这样的熔点高的化合物，容易副生成过酰基化体的问题。另外，4）的方法为将氨基二醇作为原料的方法，对于熔点、溶解性等的物性大为不同的氨基三醇的N-酰基化没有记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表平7-505163号公报
专利文献2：日本特表2002-514654号公报
专利文献3：日本特开昭63-216852号公报
专利文献4：日本专利第4101320号公报
发明内容
本发明涉及下述式（1）所表示的N-酰基氨基三醇的制造方法，其特征在于，在乙醇和/或甲醇中，使下述式（2）所表示的氨基三醇和下述式（3）所表示的脂肪酸酯在碱性催化剂的存在下反应。
[式中，R1表示碳原子数为8～20的饱和或者不饱和的脂肪族烃基。]
R2COOR3 (3)
[式中，R2表示具有或不具有羟基的碳原子数为7～27的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，R3表示碳原子数为1～6的烷基。]
[式中，R1和R2表示与上述相同的意思。]
具体实施方式
本发明涉及将氨基三醇选择性地N-酰基化，用工业上有利的方法高效地制造N-酰基化氨基三醇的方法。
本发明者们针对简易并且效率良好的氨基三醇的选择性N-酰基化进行了探讨，结果发现，通过在乙醇和/或甲醇中使氨基三醇和脂肪酸酯在碱性催化剂的存在下反应的方法，可以不需要复杂的操作并且以高收率、高纯度制造N-酰基氨基三醇。
本发明的制造方法具有：1）使用的试剂安全且操作容易，而且在温和的条件下进行反应；2）基本不会生成过酰基化体等；3）精制只要过滤即可，不需要再结晶等的进一步精制；4）在体系内即便在析出了目标产物的悬浊体系中反应也能进行这样的效果。即，根据本发明的方法，可以在工业上有利地制造以神经酰胺3为代表的N-酰基氨基三醇。
本发明的N-酰基氨基三醇的制造方法如下述反应式所示，在碱性催化剂的存在下，使氨基三醇（2）和脂肪酸酯（3）在乙醇和/或甲醇中反应，制造N-酰基氨基三醇（1）。
[式中，R1表示碳原子数为8～20的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，R2表示具有或不具有羟基的碳原子数为7～27的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，R3表示碳原子数为1～6的烷基。]
作为式（1）和（2）中的R1的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，可以是直链或者支链中的任意种，优选为碳原子数为10～18的饱和或者不饱和的脂肪族烃基。另外，作为不饱和的脂肪族烃基，优选烯基，进一步优选具有1～2个双键的烯基。
作为R1，进一步优选地可以列举碳原子数为10～18的直链的烷基，例如可以列举癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基，进一步优选十四烷基。
作为式（1）中的R2的具有或者不具有羟基的碳原子数为7～27的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，可以为直链或者支链中的任意种，优选为碳原子数为9～23的饱和或者不饱和的脂肪族烃基。另外，作为不饱和的脂肪族烃基，优选烯基，进一步优选具有1～2个双键的烯基。作为能够与饱和或者不饱和的脂肪族烃基的氢原子置换的羟基，优选为1～2个。
作为R2，进一步优选可以列举碳原子数为9～23的直链的可以具有1个羟基的烷基，例如可以列举壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、11-羟基-十七烷基、1-羟基-十一烷基、1-羟基-十三烷基、1-羟基-十五烷基、1-羟基-十七烷基、顺-8-十七碳烯基、顺,顺-8,11-十七碳二烯基等，进一步优选十一烷基、十五烷基、十七烷基、二十一烷基、11-羟基-十七烷基、1-羟基-十五烷基。
作为式（3）中的R3的碳原子数为1～6的烷基，可以是直链或者支链中的任意种，例如可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，其中，优选碳原子数为1～3的烷基，进一步优选甲基、乙基、异丙基。
作为式（3）所示的脂肪酸酯的优选的具体例子，例如可以列举壬酸甲酯、壬酸乙酯、癸酸甲酯、癸酸乙酯、十一烷酸甲酯、十一烷酸乙酯、十二烷酸甲酯、十二烷酸乙酯、十二烷酸异丙酯、十三烷酸甲酯、十三烷酸乙酯、十四烷酸甲酯、十四烷酸乙酯、十五烷酸甲酯、十五烷酸乙酯、十六烷酸甲酯、十六烷酸乙酯、十六烷酸异丙酯、十七烷酸甲酯、十七烷酸乙酯、十八烷酸甲酯、十八烷酸乙酯、十八烷酸异丙酯、十九烷酸甲酯、十九烷酸乙酯、二十烷酸甲酯、二十烷酸乙酯、二十二烷酸甲酯、二十二烷酸乙酯、顺-9-十六碳烯酸甲酯、顺-9-十六碳烯酸乙酯、顺-9-十八碳烯酸甲酯、顺-9-十八碳烯酸乙酯、顺,顺-9,12-十八碳二烯酸甲酯、顺,顺-9,12-十八碳二烯酸乙酯、2-羟基十二烷酸甲酯、2-羟基十二烷酸乙酯、2-羟基十四烷酸甲酯、2-羟基十四烷酸乙酯、2-羟基十六烷酸甲酯、2-羟基十六烷酸乙酯、2-羟基十六烷酸异丙酯、12-羟基十八烷酸甲酯、12-羟基十八烷酸乙酯、12-羟基十八烷酸异丙酯等。
另外，上述式（1）～（3）所示的化合物除了可以分别是单一化合物之外，还可以是多种R1和/或R2混在一起的混合物。
在本发明的方法中，作为起始原料使用的氨基三醇（2）例如可以按照Liebigs Annalen(1995),(5),755、Tetrahedron Letters(2003),44(28),5281所记载的方法合成。即，通过利用糖类的构造来合成。另外，也可以通过使用在国际公开第1995/012683号小册子、美国专利第5958742号说明书中记载的微生物菌株的发酵法来进行制造。
本发明中的酰基化反应，作为反应溶剂可以使用乙醇和/或甲醇，但在考虑作为化妆品原料的用途的情况下，从安全性的观点出发，优选使用乙醇。另外，乙醇和甲醇可以分别单独使用，也可以适当组合使用。在将碳原子数为3以上的醇作为反应溶剂的情况下，有可能导致N-酰基氨基三醇的收率和纯度、进一步操作性降低。
作为所述醇溶剂的使用量，可以考虑作为目标产物的N-酰基氨基三醇、原料的氨基三醇（2）、脂肪酸酯（3）的溶解性和反应性等来适当调节，相对于作为目标产物的N-酰基氨基三醇（1）的理论产量通常优选为2倍量（质量）以上，进一步优选为5倍量（质量）以上。并且优选为15倍量（质量）以下，进一步优选为10倍量（质量）以下。另外，优选为2～15倍量（质量），进一步优选为5～10倍量（质量）。
作为在本反应中使用的碱，不特别限定，可以使用钠、钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等的无机碱、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾、异丙醇钠、正丙醇钠、正丁醇钠、异丁醇钠、异丙醇钾、正丁醇钾、异丁醇钾、叔丁醇钾等的金属醇盐、三乙基胺、二异丙基乙基胺等的有机碱、氢化钠、氢化钾等的金属卤化物、二异丙基酰胺锂、双(三甲基硅基)氨基锂（Lithium bis(trimethylsilyl)amide）、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾等的有机金属碱，优选使用金属醇盐，进一步优选使用金属乙醇盐或者金属甲醇盐，特别优选使用乙醇钠或者甲醇钠。另外，在反应溶剂为乙醇的情况下，优选使用金属乙醇盐；在反应溶剂为甲醇的情况下，优选使用金属甲醇盐，也可以使用粉末品、溶液品中的任一种。
所述碱的使用量根据使用的碱的种类而不同，可以是通常的催化剂量。即，相对于1mol氨基三醇（2），通常优选为0.001mol以上，进一步优选为0.01mol以上。并且优选为0.5mol以下，进一步优选为0.3mol以下。另外，优选为0.001～0.5mol，进一步优选为0.01～0.3mol。例如，在使用钠醇盐等的金属醇盐的情况下，使用0.05～0.2mol的量左右就足够。
脂肪酸酯（3）的使用量相对于1mol氨基三醇（2）通常优选为1mol以上，进一步优选为1.1mol以上。并且优选为3mol以下，进一步优选为2.0mol以下。另外，优选为1～3mol，进一步优选为1.1～2.0mol。
所述氨基三醇（2）、脂肪酸酯（3）、以及碱的投入反应体系中的顺序等不特别限定，例如，从提高目标产物的纯度的观点出发，优选将氨基三醇（2）和脂肪酸酯（3）预先溶解于醇溶剂中之后添加碱。在添加碱的同时进行反应，根据结构和条件开始生成目标产物的沉淀。是因为如果在原料溶解于溶剂中之前进行该反应的话，则未溶解的原料被包裹到目标生成物的沉淀物中，纯度可能会降低。
反应温度通常优选为20℃以上，进一步优选为40℃以上。并且优选为79℃以下，进一步优选为70℃以下。另外，优选为20℃～79℃，进一步优选为40℃～70℃。
反应时间通常优选为6小时以上，进一步优选为12小时以上。并且优选为48小时以下，进一步优选为36小时以下。另外，优选为6～48小时，进一步优选为12～36小时。
另外，即便在低温下进行反应等会析出目标产物的N-酰基氨基三醇（1），反应体系内成为悬浊体系（不均匀体系）的情况下，与反应体系成为均匀体系的情况相比较，尽管是低温还能良好地进行反应（参照实施例）。进一步，也可以降低过酰基体的生成，还使对装置的负担减小。
本反应只要需要可以在氩、氮等的惰性气氛下进行反应。
在本发明中，在使用甲基酯或者乙基酯作为脂肪酸酯（3），另外，使用金属乙醇盐或者甲醇盐作为碱的情况下，由于在酰基化反应时生成的副产物与溶剂相同为乙醇或者甲醇，因此不需要将其馏出反应体系外。因此，在本发明中，不需要为了将所述副产物排除到反应体系外而在减压下进行反应或者通过导入惰性气体进行反应。
另外，在本发明中，作为目标产物的N-酰基氨基三醇（1）的分离可以根据需要加入溶剂，根据需要冷却反应溶液，进行过滤、清洗、干燥。由于如上所述基本不会产生副产物，因此不需要进行有机合成化学中常用的再结晶或者用各种色谱仪等进行精制，就可以得到高纯度品。
关于上述实施方式，在本发明中公开有以下的实施方式。
1）下述式（1）所表示的N-酰基氨基三醇的制造方法，其特征在于，在乙醇和/或甲醇中，使下述式（2）所表示的氨基三醇和下述式（3）所表示的脂肪酸酯在碱性催化剂的存在下进行反应。
[式中，R1表示碳原子数为8～20的饱和或者不饱和的脂肪族烃基。]
R2COOR3 (3)
[式中，R2表示具有或不具有羟基的碳原子数为7～27的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，R3表示碳原子数为1～6的烷基。]
[式中，R1和R2表示与上述相同的意义。]
2）如上述1）的方法，其中，在20～79℃下进行反应。
3）如上述1）或2）的方法，其中，一边析出目标产物一边进行反应。
4）如上述1）～3）中任一项所述的方法，其中，R3为甲基、乙基。
5）如上述1）～4）中任一项所述的方法，其中，碱性催化剂为金属乙醇盐或者甲醇盐。
6）如上述1）～5）中任一项所述的方法，其中，R1为十四烷基。
7）如上述1）～6）中任一项所述的方法，其中，将氨基三醇和脂
7肪酸酯预先溶解于醇溶剂中之后，添加碱使之反应。
实施例
以下使用实施例进一步详细地说明本发明。
在以下的实施例中，用以下的分析仪器或者条件测定各种数据。
1）熔点：熔点测定器535（BUCHI公司制造）
2）红外吸收光谱：SPECTRUM ONE(B)（PERKIN ELMER公司制造）
3）核磁共振谱：Avace500（BRUKER公司制造）
4）纯度计算：用Lane&spot analyzer6.0（ATTO Corporation制造）分析TLC带强度。
实施例1N-二十二烷酰基-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.68g山嵛酸甲酯（Sigma-Aldrich公司制造）、1.00g植物鞘氨醇（Cosmoferm公司制造）、16mL乙醇（关东化学公司制造），在55℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入124μL的21%乙醇钠-乙醇溶液（Sigma-Aldrich公司制造）。2小时后确认有析出物，持续搅拌一昼夜。冷却至0℃之后，过滤沉淀物，清洗，以94.1%的收率（纯度﹥98%）得到1.90g白色固体的N-二十二碳酰基-植物鞘氨醇。
熔点120-122℃
IR（ATR,cm-1）3326，2913，2849，1613，1556，1467，1075，720
MS（positive）：[M+H]+=640.8，[M+Na]+=662.7
1H-NMR（重吡啶，500MHz，δ）0.85（3H，t，J=7.1Hz），0.85（3H，t，J=7.1H），1.16-1.48（58H，br），1.69（1H，m），1.82（2H，m），1.94（2H，m），2.24（1H，m），2.45（2H，t，J=7.4Hz），4.29（1H，m），4.40（1H，ddd，J=6.2，6.2，5.2Hz），4.49（2H，m），5.10（1H，m），6.19（1H，d，J=6.9Hz），6.53（1H，d，J=6.9Hz），6.62（1H，t，J=5.0Hz），8.51（1H，d，J=8.3Hz）
实施例2N-十八酰基-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.47g硬脂酸乙酯（关东化学公司制造）、1.00g植物鞘氨醇、13.2mL乙醇，在55℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入123μL的21%乙醇钠-乙醇溶液。2小时后确认有析出物，持续搅拌一昼夜。
冷却至30℃之后，过滤沉淀物，清洗，以87.5%的收率（纯度﹥98%）得到1.61g白色固体的N-十八酰基-植物鞘氨醇。
熔点125-126℃
IR（ATR,cm-1）3338，2954，2915，2950，1611，1541，1472，1075，716
MS（positive）：[M+H]+=584.6，[M+Na]+=606.5
1H-NMR（重吡啶，500MHz，δ）0.85（3H，t，J=6.9Hz），0.85（3H，t，J=6.9Hz），1.16-1.49（50H，br），1.69（1H，m），1.82（2H，m），1.94（2H，m），2.24（1H，m），2.45（2H，t，J=7.5Hz），4.29（1H，m），4.40（1H，ddd，J=5.9，5.9，5.5Hz），4.49（2H，m），5.10（1H，m），6.19（1H，d，J=6.8Hz），6.53（1H，d，J=6.6Hz），6.62（1H，t，J=5.0Hz），8.51（1H，d，J=8.3Hz）
实施例3N-十八酰基-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.47g硬脂酸乙酯（关东化学公司制造）、1.00g植物鞘氨醇、13.2mL乙醇，在75℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入123μL的21%乙醇钠-乙醇溶液，持续搅拌一昼夜。冷却至30℃之后，过滤沉淀物，清洗，以86.3%的收率（纯度﹥98%）得到1.57g白色固体的N-十八酰基-植物鞘氨醇。
熔点125-126℃
IR（ATR,cm-1）3338，2954，2915，2950，1611，1541，1472，1075，716
MS（positive）：[M+H]+=584.6，[M+Na]+=606.5
1H-NMR（重吡啶，500MHz，δ）0.85（3H，t，J=6.9Hz），0.85（3H，t，J=6.9Hz），1.16-1.49（50H，br），1.69（1H，m），1.82（2H，m），1.94（2H，m），2.24（1H，m），2.45（2H，t，J=7.5Hz），4.29（1H，m），4.40（1H，ddd，J=5.9，5.9，5.5Hz），4.49（2H，m），5.10（1H，m），6.19（1H，d，J=6.8Hz），6.53（1H，d，J=6.6Hz），6.62（1H，t，J=5.0Hz），8.51（1H，d，J=8.3Hz）
实施例4N-十六酰基-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.11g棕榈酸甲酯（关东化学公司制造）、1.00g植物鞘氨醇、14mL甲醇（关东化学公司制造），在55℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入315μL的1mol/L甲醇钠-甲醇溶液。2小时后确认有析出物，持续搅拌一昼夜。冷却至30℃之后，过滤沉淀物，清洗，以88.6%的收率（纯度﹥98%）得到1.55g白色固体的N-十六酰基-植物鞘氨醇。
熔点114-117℃
IR（ATR,cm-1）3336，2917，2849，1611，1542，1468，1076，717
MS（positive）：[M+H]+=556.7，[M+Na]+=584.7
1H-NMR（重吡啶，500MHz，δ）0.85（3H，t，J=7.0Hz），0.85（3H，t，J=7.0Hz），1.16-1.49（46H，br），1.69（1H，m），1.82（2H，m），1.94（2H，m），2.24（1H，m），2.45（2H，t，J=7.6Hz），4.29（1H，m），4.40（1H，ddd，J=5.9，5.9，5.5Hz），4.49（2H，m），5.10（1H，m），6.19（1H，d，J=6.7Hz），6.53（1H，d，J=6.2Hz），6.62（1H，t，J=5.4Hz），8.52（1H，d，J=8.5Hz）
实施例5N-十六酰基-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.41g棕榈酸异丙酯（和光纯药公司制造）、1.00g植物鞘氨醇、14mL乙醇，在55℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入17.7mg氢氧化钾（关东化学公司制造）。2小时后确认有析出物后，持续搅拌一昼夜。冷却至30℃之后，过滤沉淀物，清洗，以82.9%的收率（纯度95%）得到1.45g白色固体的N-十六酰基-植物鞘氨醇。
熔点114-117℃
IR（ATR，cm-1）3336，2917，2849，1611，1542，1468，1076，717
MS（positive）：[M+H]+=556.7，[M+Na]+=584.7
1H-NMR（重吡啶，500MHz,δ）0.85（3H，t，J=7.0Hz），0.85（3H，t，J=7.0Hz），1.16-1.49（46H，br），1.69（1H，m），1.82（2H，m），1.94（2H，m），2.24（1H，m），2.45（2H，t，J=7.6Hz），4.29（1H，m），4.40（1H，ddd，J=5.9，5.9，5.5Hz），4.49（2H，m），5.10（1H，m），6.19（1H，d，J=6.7Hz），6.53（1H，d，J=6.2Hz），6.62（1H，t，J=5.4Hz），8.52（1H，d，J=8.5Hz）
实施例6N-十二酰基-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.31g十二烷酸甲酯（和光纯药公司制造）、1.50g植物鞘氨醇、16mL乙醇，在75℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入123μL的21%乙醇钠-乙醇溶液，持续搅拌一昼夜。冷却至室温之后，过滤沉淀物，清洗，以83.5%的收率（纯度>98%）得到1.96g白色固体的N-十二酰基-植物鞘氨醇。
熔点：112-114℃
IR（ATR,cm-1）3325，2917，2850，1612，1556，1467，1076，721
MS（positive）：[M+H]+=500.9，[M+Na]+=522.6
1H-NMR（重吡啶，500MHz，δ）0.85（3H，t，J=7.0Hz），0.85（3H，t，J=7.0Hz），1.16-1.49（46H，br），1.69（1H，m），1.82（2H，m），1.94（2H，m），2.24（1H,m），2.45（2H，t，J=7.4Hz），4.29（1H，m），4.40（1H，ddd，J=5.6，5.6，5.5Hz），4.49（2H，m），5.10（1H，m），6.19（1H，d，J=6.6Hz），6.53（1H，d，J=6.2Hz），6.62（1H，t，J=5.2Hz），8.52（1H，d，J=8.5Hz）
实施例7N-（12-羟基十八酰基）-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.39g的12-羟基十八烷酸甲酯（Sigma-Aldrich公司制造）、1.00g植物鞘氨醇、13.2mL甲醇，在55℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入315μL1mol/L的甲醇钠-甲醇溶液。3小时后确认有沉淀，持续搅拌一昼夜。冷却至30℃之后，过滤沉淀物，清洗，作为非对映异构体混合物以89.2%的收率（纯度96%）得到1.68g白色固体的N-（12-羟基十八酰基）-植物鞘氨醇。
熔点：137-139℃
IR（ATR,cm-1）3359，2917，2850，1618，1553，1469，1076，1041，722
MS（positive）：[M+H]+=600.7，[M+Na]+=622.6
实施例8N-（2-羟基十六酰基）-植物鞘氨醇的合成
在30mL的茄形烧瓶中加入1.26g的2-羟基棕榈酸甲酯（TCI公司制造）、1.00g植物鞘氨醇、13.2mL甲醇，在55℃的热水浴中搅拌15分钟。确认了在反应体系中变得均匀之后，加入315μL1mol/L的甲醇钠-甲醇溶液，持续搅拌一个昼夜。冷却至室温之后，过滤沉淀物，清洗，作为非对映异构体混合物以88.8%的收率（纯度98%）得到1.60g白色固体的N-（2-羟基十六酰基）-植物鞘氨醇。
熔点：124-129℃
IR（ATR，cm-1）3306，2917，2849，1632，1620，1537，1467，1072，720
MS（positive）：[M+H]+=572.7，[M+Na]+=594.7
比较例1N-十八酰基-植物鞘氨醇的合成
按照日本特开昭63-216852号公报（上述专利文献3）中记载的方法，如下所述合成N-十八酰基-植物鞘氨醇。
在100mL的2口茄形烧瓶中加入5.00g植物鞘氨醇，在氮气气氛下一边搅拌一边加热融解。至完全融解需要加热至145℃。加入88mg氢氧化钾，在10kpa下减压搅拌，生成了析出物，由于停止搅拌，因此进一步加热至155℃使之融解。用滴液漏斗滴加4.98g硬脂酸甲酯（关东化学公司制造），在10kpa下减压搅拌1.5小时。在TLC上确认有复杂的生成物。用丙酮、乙醇进行了2次析晶，不能高纯度地得到目标产物。产量为4.01g，收率为43.7%（纯度67%）。
比较例2N-十八酰基-植物鞘氨醇的合成
按照日本专利第4101320号公报（上述专利文献4）中记载的方法，如下所述地合成N-十八酰基-植物鞘氨醇。
在100mL的2口茄形烧瓶中加入1.59g植物鞘氨醇、50mg氢氧化钾、15mL丁醇（关东化学公司制造），在90℃下搅拌30分钟。一边导入氮气，一边用滴液漏斗滴加2.24g硬脂酸甲酯的5mL丁醇溶液，在90℃下搅拌2小时。在TLC上残留有原料，还确认有目标产物以外的生成物。冷却至-10℃，过滤沉淀物，清洗，但是不能高纯度地得到目标产物。产量为2.00g，收率为68.5%（纯度80%）。

Claims (22)

1.一种制造下述式(1)所表示的N-酰基氨基三醇的方法，其特征在于，
在乙醇和/或甲醇中，在40℃～79℃下，使下述式(2)所表示的氨基三醇和下述式(3)所表示的脂肪酸酯在碱性催化剂的存在下反应，
式中，R1表示碳原子数为8～20的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，
R2COOR3 (3)
式中，R2表示具有或不具有羟基的碳原子数为7～27的饱和或者不饱和的脂肪族烃基，R3表示碳原子数为1～6的烷基，
式中，R1和R2表示与上述相同的意思。
2.如权利要求1所述的方法，其中，
在40℃以上且70℃以下进行反应。
3.如权利要求1所述的方法，其中，
一边析出目标产物一边进行反应。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
R1为碳原子数为10～18的饱和或者不饱和的脂肪族烃基。
5.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
R2为碳原子数为9～23的饱和或者不饱和的脂肪族烃基。
6.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
R1、R2的不饱和脂肪族烃基为具有1～2个双键的烯基。
7.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
R1为十四烷基。
8.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
R2为十一烷基、十五烷基、十七烷基、二十一烷基、11-羟基-十七烷基或1-羟基-十五烷基。
9.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
R3为甲基或者乙基。
10.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
碱性催化剂为金属乙醇盐或者甲醇盐。
11.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
在乙醇的情况下，碱性催化剂为金属乙醇盐；在甲醇的情况下，碱性催化剂为金属甲醇盐。
12.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
上述乙醇和/或甲醇的使用量相对于N-酰基氨基三醇的理论产量为5倍质量以上。
13.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
上述乙醇和/或甲醇的使用量相对于N-酰基氨基三醇的理论产量为10倍质量以下。
14.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
上述乙醇和/或甲醇的使用量相对于N-酰基氨基三醇的理论产量为5倍质量以上且10倍质量以下。
15.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
碱性催化剂的使用量相对于1mol氨基三醇为0.01mol以上。
16.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
碱性催化剂的使用量相对于1mol氨基三醇为0.3mol以下。
17.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
碱性催化剂的使用量相对于1mol氨基三醇为0.01mol以上且0.3mol以下。
18.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
脂肪酸酯的使用量相对于1mol氨基三醇为1.1mol以上。
19.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
脂肪酸酯的使用量相对于1mol氨基三醇为2.0mol以下。
20.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
脂肪酸酯的使用量相对于1mol氨基三醇为1.1mol以上且2.0mol以下。
21.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
反应时间为12小时以上且36小时以下。
22.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
预先将氨基三醇和脂肪酸酯溶解于乙醇和/或甲醇中之后，添加碱使之反应。
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