ES2214856T3 - Proceso para la acilacion de aminoalcoholes. - Google Patents
Proceso para la acilacion de aminoalcoholes.Info
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Abstract
La presente invención describe un proceso mejorado para la N-acilación de aminoalcoholes empleando un ácido orgánico en forma de un halogenuro de ácido, en el que la acilación tiene lugar en un disolvente orgánico con la presencia adicional de agua.
Description
Proceso para la acilación de aminoalcoholes.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de un aminoalcohol acilado en N como se describe
en el preámbulo de la primera reivindicación.
Las ceramidas son el componente lípido principal
en la capa superior de la piel, el estrato córneo. Esta capa de la
piel tiene una función importante de barrera en el sentido de que
los compuestos exteriores se mantienen generalmente fuera, mientras
que se limita la pérdida de humedad por la piel. Las ceramidas se
aplican en cosméticos, por ejemplo debido a sus efectos de retención
de la humedad en la piel.
Típicamente, las ceramidas para uso en cosméticos
se obtienen a partir de una fuente natural, por vía de síntesis
química o por la vía de un proceso combinado de fermentación y
síntesis química. Se prefieren las últimas vías debido al hecho de
que en las fuentes de mamífero pueden estar presentes agentes
infecciosos potencialmente nocivos.
Se conocen en la técnica diversos métodos para
sintetizar ceramidas. Los métodos utilizados más frecuentemente
implican una base esfingoide y un componente de ácido graso adecuado
como los materiales de partida. El componente de ácido graso se
copula en este caso al grupo amino de la base esfingoide por la vía
de un enlace amídico.
El documento WO 93/20038 describe la acilación de
aminoalcoholes por la cual el ácido graso se copula al grupo amino
como un anhídrido mixto. Para esta reacción es esencial la
utilización de un anhídrido mixto que exista en condiciones
esencialmente anhidras.
Philippe et al. (Int. J. Cosm. Sci. 17,
133-146, 1995) describen un método de acilación en
el cual el ácido graso se copula con la amina como un halogenuro de
ácido, utilizando tetrahidrofurano (THF) como el disolvente y
trietilamina como la base orgánica. En este método, la reacción de
copulación ocurre también en un entorno no acuoso.
El requerimiento de condiciones anhidras es una
desventaja importante en aquellos casos en que uno o los dos
compuestos de partida se suministran como un material que contiene
agua. Por ejemplo, en el caso en que la base esfingoide está
contenida en una torta cristalina húmeda procedente de un proceso de
fermentación microbiana.
Una desventaja adicional de los métodos descritos
anteriormente es que los mismos dan solamente como resultado un
rendimiento moderado de producto.
Otro método de acilación adicional conocido
consiste en la aplicación de un sistema disolvente en el cual se
mezcla THF con un volumen igual de una solución al 50% de NaAc
(véase el documento EP 212400). Aunque en este sistema está presente
agua, se requiere la presencia adicional de una alta concentración
salina. Una concentración salina elevada es indeseable en el sentido
de que es costosa y aumenta la carga de desechos.
Por el documento WO 96/10557 se conoce un proceso
en el cual se copula la fitosfingosina o una sal de la misma con un
ácido graso monoinsaturado a fin de obtener un derivado de ceramida
3. El ácido graso se selecciona de tal modo que su grupo acilo
corresponda al tipo de la cadena acilo que se desea en el derivado
de ceramida 3. La fitosfingosina puede copularse a un ácido graso
monoinsaturado como tal, o a un ácido graso en la forma de un ácido
activado, por ejemplo un anhídrido o halogenuro de ácido mixto. Sin
embargo, el documento WO 96/10557 no contiene doctrina alguna en
cuanto a las condiciones de reacción en las cuales se lleva a cabo
la reacción de copulación.
Por esta razón, es deseable poder aplicar un
proceso de acilación en el cual no se requiera que la sustancia
reaccionante de base esfingoide sea esencialmente anhidra, cuya
adición no requiera una concentración salina elevada y que dé un
rendimiento de producto mayor que los procesos conocidos
actualmente.
El documento RU 2071465 describe la preparación
de
N-acil-N-hidroxialquilglicinato
de sodio basada en la reacción entre una sal de sodio de ácido
monocloroacético y el grupo amino secundario de un
aminoalcohol en medio acuoso, que se somete subsiguientemente a
acilación con un cloroanhídrido de un ácido graso de
8-18 carbonos, manteniéndose el pH del medio de
reacción a 8-12 utilizando una solución acuosa de
hidróxido de sodio.
La presente invención se refiere a un proceso
para la acilación de un aminoalcohol por reacción con un ácido graso
en la forma de un halogenuro de ácido.
El proceso comprende los pasos de
- 1.
- suspender o disolver el aminoalcohol o una sal del mismo en un ácido orgánico en presencia de agua,
- 2.
- añadir el halogenuro de ácido orgánico mientras se mantiene el pH en un valor comprendido dentro de un intervalo de 5-12 por adición de una cantidad de una base mineral,
- 3.
- recuperar el aminoalcohol acilado en N a partir de la fase orgánica.
El hecho de que esté presente agua en la mezcla
de reacción tiene varias ventajas importantes. Por ejemplo, no es
necesario secar la sustancia reaccionante de aminoalcohol antes de
aplicar la misma en el proceso de acilación. Esto es especialmente
ventajoso cuando el aminoalcohol, v.g. una base esfingoide, se
obtiene por fermentación microbiana o como producto de una reacción
que tenga lugar en un entorno acuoso. Adicionalmente, el pH del
proceso puede controlarse ventajosamente utilizando una base mineral
simple, tal como NaOH, en lugar de una base orgánica potencialmente
peligrosa.
El proceso de la invención no requiere tampoco el
uso de una concentración salina elevada, como sucede en el caso del
proceso descrito en el documento EP 212400, ni el uso de cantidades
estequiométricas de productos químicos auxiliares, como sucede en el
proceso descrito en el documento WO 93/20038. Una ventaja adicional
importante es que el producto acilado de la reacción se recupera de
la fase orgánica por simple lavado de la fase orgánica con agua
seguido por eliminación azeotrópica del agua y cristalización. De
manera inesperada, el proceso de la invención proporciona un
aminoalcohol acilado con un rendimiento que es considerablemente
mayor que los rendimientos obtenidos en los documentos WO 93/20038 o
por Philippe et al. Adicionalmente, el producto tiene una
pureza elevada, es decir no contiene subproductos indeseables, dado
que la acilación en O ocurre solamente en una proporción muy
pequeña.
En el proceso de la invención, se acila un
aminoalcohol con un ácido orgánico de fórmula RCOOH, encontrándose
el ácido orgánico en la forma de un halogenuro de ácido,
comprendiendo dicho proceso los pasos de:
- \bullet
- suspender o disolver el aminoalcohol, o una sal del mismo, en un disolvente orgánico en presencia de 0,01 a 10 volúmenes de agua para un volumen de disolvente orgánico,
- \bullet
- añadir el halogenuro de ácido orgánico como un compuesto puro o como una solución o suspensión en el disolvente orgánico utilizado para suspender el aminoalcohol, mientras se mantiene el pH en un valor de aproximadamente 5 a 12,
- \bullet
- agitar la mezcla resultante hasta que el aminoalcohol se convierte en el compuesto acilado en N,
- \bullet
- recuperar el aminoalcohol acilado en N de la fase orgánica.
En el ácido orgánico de fórmula RCOOH, R es
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
opcionalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos, y que tiene hasta 55 átomos de
carbono; un grupo cicloalquilo C_{5-8}
opcionalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos; un grupo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido; o un grupo bencilo opcionalmente
sustituido.
En una realización preferida de la invención, el
grupo alquilo está interrumpido opcionalmente por un átomo de
oxígeno o por un grupo éster interno. En otra realización preferida,
el grupo alquilo tiene 1 a 50 átomos de carbono, más preferiblemente
10 a 50 átomos de carbono, y muy preferiblemente 15 a 45 átomos de
carbono.
Un sustituyente preferido de los grupos definidos
anteriormente es un grupo hidroxilo, especialmente un grupo
\alpha-hidroxilo.
En una realización preferida de la invención, el
ácido orgánico de fórmula RCOOH es ácido hexanoico, ácido octanoico,
ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido
27-estearoiloxi-heptacosanoico,
ácido
27-linoleoiloxi-heptacosanoico,
ácido \alpha-hidroxi-esteárico,
ácido láctico, ácido retinoico, ácido salicílico o ácido
ferúlico.
Grupos protectores para los grupos hidroxi
opcionales con bien conocidos en la técnica, y pueden seleccionarse
de grupos apropiados como se describe en Greene, T. (1981)
Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Nueva
York). En una realización de la invención, un grupo hidroxilo está
protegido como un acetil-éster o un
metoxi-metil-éter.
En otra realización de la invención, se
proporciona un grupo hidroxilo copulando primeramente un halogenuro
de ácido que contiene un grupo halógeno en la posición
correspondiente al grupo hidroxilo futuro y convirtiendo
subsiguientemente el grupo halógeno, es decir después de la
copulación, en una función oxígeno, por ejemplo un grupo acetoxi. La
conversión del grupo halógeno en una función oxígeno y la conversión
subsiguiente de la función oxígeno en un grupo hidroxilo se realizan
convenientemente utilizando métodos conocidos comúnmente. De manera
preferible, el grupo halógeno es un grupo bromo.
La presente invención contempla también la opción
de utilizar una mezcla de ácidos orgánicos afines, por ejemplo una
mezcla de ácidos grasos que tienen un grupo alquilo de longitudes de
cadena diferentes y/o un grado de instauración diferente.
En otra realización preferida de la invención, el
aminoalcohol es una base esfingoide de fórmula
R'-A-CH(OR''')-C(NH_{2})-CH_{2}-OR''
o una sal de la misma, en la
cual:
R' es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado que tiene 10 a 22 átomos de carbono, que puede contener
opcionalmente uno o más enlaces dobles y/o puede estar opcionalmente
sustituido, preferiblemente con uno o más grupos hidroxilo, y
preferiblemente es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 12 a
18 átomos de carbono, siendo más preferiblemente un grupo alquilo de
cadena lineal que tiene 13 átomos de carbono, y
R'' es hidrógeno o un carbohidrato, tal como un
resto hexosa o pentosa (enlazado opcionalmente a restos carbohidrato
adicionales), preferiblemente hidrógeno o un resto glucosa o
galactosa,
A es CH_{2}-CH_{2}, CH=CH o
CH_{2}-C(H)OR''', y
R''' es hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3
átomos de carbono, siendo preferiblemente hidrógeno o un grupo
acetilo.
La base esfingoide que se utiliza en el método de
la invención es preferiblemente una esfingosina, una esfinganina o
una fitosfingosina. Más preferiblemente, la base esfingoide es una
fitosfingosina.
En una realización especialmente preferida de la
invención, la fitosfingosina se obtiene por desacetilación de
tetraacetilfitosfingosina derivada de una fermentación microbiana,
v.g. de la levadura Pichia ciferri. Asimismo es posible
emplear una acetilfitosfingosina obtenida por desacetilación parcial
de tetraacetilfitosfingosina. La presente invención permite
ventajosamente que se utilice directamente fitosfingosina o una
acetilfitosfingosina parcialmente desacetilada en el proceso de
acilación de la invención, sin aplicación de un paso de recuperación
y/o secado intermitente.
Como sales de bases esfingoides, se prefieren las
sales de HCl o sulfatos.
El disolvente orgánico que se emplea en la
reacción de copulación puede ser cualquier disolvente que dé como
resultado una disolución suficiente del aminoalcohol, es decir, una
disolución completa o una disolución hasta tal grado que se mantenga
el aminoalcohol suficientemente proclive a la reacción subsiguiente
con el halogenuro de ácido. Preferiblemente, el disolvente orgánico
es un hidrocarburo halogenado, un éster, un éter, una cetona, un
alcano, un hidrocarburo aromático o un alcohol aromático. Más
preferiblemente, el disolvente orgánico es un disolvente que no da
lugar a formación de peróxidos. Todavía más preferiblemente, el
disolvente orgánico no es un disolvente que sea miscible con el agua
en todas las relaciones de mezcla. Aún más preferiblemente, el
disolvente orgánico es un alquil-éster de ácido fórmico, ácido
acético o ácido propiónico, siendo el
grupo alquilo un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. Muy preferiblemente, el disolvente orgánico es un alquil-éster de ácido acético, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo. El uso de alquil-ésteres de ácido acético tiene la ventaja de que estos disolventes se pueden recuperar fácilmente del proceso y pueden reutilizarse opcionalmente, son baratos y no son formadores de peróxidos.
grupo alquilo un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. Muy preferiblemente, el disolvente orgánico es un alquil-éster de ácido acético, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo. El uso de alquil-ésteres de ácido acético tiene la ventaja de que estos disolventes se pueden recuperar fácilmente del proceso y pueden reutilizarse opcionalmente, son baratos y no son formadores de peróxidos.
En el método de la invención, el aminoalcohol se
suspende en un disolvente orgánico en presencia adicional de agua.
El agua puede añadirse sea durante o después de la suspensión del
aminoalcohol en el disolvente orgánico, o puede proceder de la
fuente de aminoalcohol, o ambas cosas. La cantidad de agua que puede
estar presente en la suspensión o solución del aminoalcohol en el
disolvente orgánico puede variar convenientemente desde 0,01 a 10
veces el volumen del disolvente orgánico. Preferiblemente, la
cantidad de agua es 0,1 a 0,5 veces el volumen del disolvente
orgánico. El límite superior de la cantidad de agua vendrá
determinado generalmente por razones técnica, por ejemplo por el
volumen del recipiente de reacción.
La concentración en la cual está presente el
aminoalcohol en la mezcla disolvente orgánico-agua
puede ser convenientemente desde 1 a 900 g/l, preferiblemente de 25
a 250 g/l.
En un paso subsiguiente del proceso de la
invención, el halogenuro de ácido se añade bajo agitación a la
mezcla aminoalcohol-disolvente
orgánico-agua, con lo cual el halogenuro de ácido
puede añadirse como un compuesto puro o como una solución o
suspensión en el disolvente orgánico utilizado para suspender el
aminoalcohol.
En una realización preferida de la invención, el
halogenuro de ácido es un cloruro de ácido.
La presente invención contempla también la opción
de preparar el halogenuro de ácido in situ por reacción de un
ácido orgánico apropiado como se define anteriormente con un agente
de halogenación. Agentes de halogenación adecuados son tricloruro de
fósforo o cloruro de tionilo.
El halogenuro de ácido se añade típicamente a la
mezcla aminoalcohol-disolvente
orgánico-agua en una cantidad que es un equivalente
molar de la cantidad de aminoalcohol o que es un ligero exceso molar
respecto a dicha cantidad.
Mientras se añade el halogenuro de ácido a la
suspensión aminoalcohol-disolvente
orgánico-agua, el pH de la mezcla de reacción se
mantiene en un valor comprendido dentro del intervalo de 5 a 12,
preferiblemente dentro de un intervalo de 6 a 11, por adición
controlada de una base. La presente invención permite ventajosamente
que el control del pH se lleve a cabo utilizando una base mineral
simple, tal como NaOH. Para mantener el pH en un nivel estable
durante la copulación, una opción consiste en añadir parte de la
base como carbonato de sodio o potasio.
La temperatura durante la reacción de copulación
se mantiene convenientemente en un valor que permita una agitación
concienzuda de la mezcla. La temperatura durante la copulación puede
depender también del punto de ebullición del disolvente utilizado.
Cuanto más alto sea este punto de ebullición, tanto mayor será la
temperatura que pueda aplicarse. Típicamente, para la preparación de
aminoalcoholes acilados en N con una solubilidad baja tales como
ciertas ceramidas, la temperatura se mantiene en un valor de
40-80ºC.
La mezcla de reacción se agita durante un periodo
de tiempo suficiente para permitir una conversión sustancialmente
completa del aminoalcohol en el compuesto acilado en N. La magnitud
de la conversión se comprueba convenientemente por métodos bien
conocidos en la técnica, v.g. cromatografía en capa fina,
espectroscopia NMR, HPLC, y análogos. Típicamente, se obtiene una
conversión sustancialmente completa después de un periodo de tiempo
de aproximadamente 30 a 60 minutos. En el caso en que no se obtenga
una conversión completa, puede añadirse cloruro de ácido
adicional.
En una realización de la invención, un
sustituyente halógeno presente en el grupo R del ácido orgánico
RCOOH se convierte en una función oxígeno, subsiguientemente a la
etapa de copulación, en el mismo disolvente orgánico utilizado en la
etapa de copulación.
El aminoalcohol acilado en N que se produce en el
proceso de la invención se recupera de la fase orgánica utilizando
tecnología estándar. El proceso de recuperación es generalmente un
proceso simple, que incluye lavado de la fase orgánica con agua y
destilación del azeótropo agua-disolvente.
Resumidamente, una vez completada la reacción, la
temperatura de la mezcla de reacción se eleva hasta un valor que es
justamente inferior al punto de ebullición de la mezcla. Se elimina
la capa de agua y la capa orgánica se lava opcionalmente con agua.
El azeótropo agua-disolvente se separa por
destilación. Opcionalmente, puede aplicarse un paso de filtración en
caliente para eliminar partículas sólidas y/o un tratamiento con
carbón activo para decoloración. El producto se recupera de la fase
orgánica por enfriamiento y filtración del producto cristalino.
El aminoalcohol acilado en N tal como se prepara
por el método de la presente invención es preferiblemente una
ceramida, un cerebrósido, una base
retinoil-esfingoide, una base
salicil-esfingoide o una base
\alpha-hidroxiacil-esfingoide de
cadena corta. Estos compuestos se aplican preferiblemente en
composiciones cosméticas o dermatológicas.
Una suspensión de 50 gramos de fitosfingosina
(pureza 95,4%), 700 ml de acetato de isopropilo y 100 ml de agua se
agitó en una atmósfera de nitrógeno en un reactor encamisado de 1 l
provisto de agitador mecánico, electrodo de pH, condensador de
reflujo y entrada de nitrógeno, mientras se mantenía la mezcla de
reacción a 50ºC por bombeo de agua a 50ºC a través de la camisa. Se
ajustó el pH a 7,1 con 9,5 ml de ácido clorhídrico al 36%. Durante
la copulación, el pH se mantuvo a 7 \pm 0,2 por adición de
hidróxido de sodio al 25% en caso requerido, por medio de un sistema
de control de pH y una válvula.
A lo largo de un periodo de 1 ¼ hora se añadió
una mezcla de 55 ml (48,42 g) de cloruro de estearilo y 50 ml de
acetato de isopropilo desde un embudo de goteo mientras se mantenía
la temperatura a 50ºC. Se obtuvo una suspensión. El embudo de goteo
se enjuagó con 25 ml de acetato de isopropilo. Se continuó la
agitación a 50ºC durante 0,5 horas. La TLC (utilizando
cloroformo/metanol 9/1 como el eluyente y ácido fosfomolíbdico al 5%
en etanol para la detección de lípidos) mostró que no estaba
presente cantidad alguna de fitosfingosina.
La mezcla se calentó a 77ºC por aumento de la
temperatura del agua a 80ºC y se detuvo la agitación para permitir
la separación de las capas. La capa acuosa se eliminó junto con
cierta cantidad de capa intermedia. La capa orgánica se agitó con
100 ml de agua a 77ºC y se dejó que se separaran las capas. La capa
acuosa se reunió con la primera capa acuosa y se extrajo en caliente
con 50 ml de acetato de isopropilo. La capa orgánica se añadió a la
primera capa orgánica y la mezcla se separó por destilación
devolviendo el destilado al reactor después de la eliminación de la
capa acuosa. Después de la destilación de aproximadamente 0,5 l de
destilado, la temperatura del líquido llegó a ser 82ºC (vapor 72ºC)
y se eliminaron 26 ml de agua.
Se dejó enfriar la mezcla a 19ºC durante una
noche mientras se agitaba suavemente y se filtró luego sobre un
filtro de vidrio (G4). El reactor se enjuagó con 200 ml de acetato
de isopropilo en porciones, que se utilizaron para reemplazar la
torta de filtración. La torta de filtración se lavó con otra porción
de 100 ml de acetato de isopropilo y la torta de filtración húmeda
(198 g) se secó bajo una corriente de aire a 35ºC. El secado
ulterior a vacío a 40ºC proporcionó 87,5 g de
N-estearoil-fitosfingosina. El
rendimiento fue
91%.
91%.
Una suspensión de 50 gramos de fitosfingosina,
750 ml de acetato de isopropilo y 100 ml de agua se agitó en
atmósfera de nitrógeno en un reactor encamisado de 1 l provisto de
un agitador mecánico, electrodo de pH, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno, mientras se mantenía la mezcla de reacción a
50ºC por bombeo de agua a 50ºC a través de la camisa. Durante la
etapa de copulación, el pH se mantuvo a 7 por adición de hidróxido
de sodio al 25% en caso necesario por medio de un sistema de control
de pH y una válvula.
Durante un periodo de 1 ¾ horas, se añadió una
mezcla de 55 ml (48,42 g) de cloruro de estearilo y 50 ml de acetato
de isopropilo por medio de un embudo de goteo mientras se mantenía
la temperatura a 50ºC. Después de añadir aproximadamente 40 ml de la
mezcla, el pH descendió a 7 y se inició el control de pH. El embudo
de goteo se enjuagó con 5 ml de acetato de isopropilo. Se continuó
la agitación a 50ºC durante 0,5 horas y la TLC demostró que no
estaba presente cantidad alguna de fitosfingosina.
La mezcla se calentó a 76ºC por aumento de la
temperatura del agua a 80ºC, y se paró la agitación para permitir la
separación de las capas. La capa acuosa se eliminó junto con algo de
capa intermedia. La capa orgánica se agitó con 100 ml de agua a 80ºC
y se dejó que se separaran las capas. La capa acuosa se extrajo en
caliente con 100 ml de acetato de isopropilo. La capa orgánica se
añadió a la primera capa orgánica y la mezcla se separó por
destilación, devolviendo el destilado al reactor después de
separación de la capa acuosa. Después que se hubieron recogido
aproximadamente 0,4 l de destilado, la temperatura del líquido
alcanzó 84ºC y se eliminaron 32 ml de
agua.
agua.
La mezcla se dejó enfriar a 19ºC mientras se
agitaba suavemente (la cristalización se inició a 78ºC) y se filtró
luego sobre un filtro de vidrio (G3). El reactor se enjuagó con
acetato de isopropilo en porciones, que se utilizaron para
reemplazar la torta de filtración (total de 300 ml). La torta de
filtración húmeda (156 g) se secó en una corriente de aire a 35ºC.
El secado ulterior a vacío proporcionó 88 g de
N-estearoil-fitosfingosina con una
pureza de 98%. El rendimiento fue 98%.
Una suspensión de 50 gramos de fitosfingosina,
750 ml de acetato de isopropilo y 100 ml de agua se agitó en una
atmósfera de nitrógeno en un reactor encamisado de 1 l provisto de
un agitador mecánico, electrodo de pH, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno mientras se mantenía la mezcla de reacción a
50ºC por bombeo de agua a 50ºC a través de la camisa. El pH se
ajustó a 7 con 10 ml de ácido clorhídrico al 36%. Durante la etapa
de copulación, el pH se mantuvo a 7 por adición de hidróxido de
sodio al 25% en caso requerido, mediante un sistema de control de pH
y una válvula.
Durante un periodo de 1,25 horas, se añadió una
mezcla de 55 ml de cloruro de oleoílo y 50 ml de acetato de
isopropilo desde un embudo de goteo mientras se mantenía la
temperatura a 50ºC. El embudo de goteo se enjuagó con 5 ml de
acetato de isopropilo. Se continuó la agitación a 50ºC durante 0,5
horas y la TLC demostró que no estaba presente cantidad alguna de
fitosfingosina.
La mezcla se calentó a 76ºC por aumento de la
temperatura del agua, y se detuvo la agitación para permitir la
separación de las capas. La capa acuosa se eliminó junto con algo de
capa intermedia. La capa orgánica se agitó con 100 ml de agua a 76ºC
y se dejó que se separaran las capas. La mezcla se sometió a
destilación, haciendo volver la capa orgánica del destilado
nuevamente al reactor. Después que la temperatura del líquido
alcanzó 84ºC, la mezcla se enfrió a 12ºC mientras se agitaba
suavemente (la cristalización se inició a 46ºC) y se filtró luego
sobre un filtro de vidrio (G3). El reactor se enjuagó con acetato de
isopropilo en porciones, que se utilizaron para reemplazar la torta
de filtración (total de 300 ml).
La torta de filtración húmeda (224 g) se secó en
una corriente de aire a 35ºC. El secado ulterior a vacío a 40ºC
proporcionó 81,5 g de
N-oleoil-fitosfingosina con una
pureza de 98%. El rendimiento fue 91%.
Una suspensión de 50 gramos de sulfato de
fitosfingosina, 500 ml de acetato de n-butilo y 25
ml de agua se agitó en atmósfera de nitrógeno en un matraz de 3
bocas, de 1 litro de capacidad, provisto de agitador mecánico,
electrodo de pH, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno,
mientras se mantenía la mezcla de reacción a 71ºC.
Durante la etapa de copulación, el pH se mantuvo
a 8,5 por adición de hidróxido de sodio al 25% en caso requerido por
medio de un titulador Mettler DL21. La mezcla se sometió a
titulación previa con 11 ml de NaOH al 25% para cambiar el pH desde
aprox. 3,2 a aprox. 8. A continuación se añadieron 2,7 gramos de
carbonato de sodio y se cambió el pH a aprox. 9.
Durante un periodo de aprox. 55 minutos, se
añadió una mezcla de 50 ml (60 gramos) de cloruro/bromuro de
2-bromo-estearilo y 50 ml de acetato
de n-butilo desde un embudo de goteo, haciendo que
la temperatura se elevase hasta 75ºC. Se formó un precipitado hacia
la mitad de la adición, y la temperatura se elevó a 80ºC con aumento
de la solubilidad. Cerca del final de la adición, se formó más
precipitado y la temperatura se elevó a 85ºC. El embudo de goteo se
enjuagó con 20 ml de acetato de n-butilo. Se
continuó la agitación a 85ºC durante 1 hora.
A continuación, la mezcla se calentó a reflujo
mientras se separaba la capa acuosa con una trampa
Dean-Stark y se separaron 78 ml de capa acuosa
mientras la temperatura aumentaba hasta 130ºC. Después de enfriar a
116ºC, se añadieron 25 gramos de acetato de potasio anhidro y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, temperatura aprox.
129ºC. Después de permanecer en reposo durante una noche a la
temperatura ambiente, se continuó el calentamiento a reflujo durante
1,5 horas más.
A continuación, se enfrió la mezcla a 100ºC, se
añadieron 200 ml de agua y se separó la mezcla por destilación hasta
que la temperatura del líquido alcanzó 106ºC. Durante la
destilación, se añadió una porción de 50 ml de agua, recogiéndose
500 ml de destilado. El destilado contenía 165 ml de capa acuosa y
460 ml de capa orgánica. Se añadieron a continuación 500 ml de
butanol y 100 ml de agua, y la mezcla se calentó a aprox. 88ºC.
Después que hubo cesado la agitación, la capa acuosa se separó por
succión y la capa orgánica se lavó dos veces más con 100 ml de agua
a aprox. 90ºC. La capa final de agua tenía un pH de 5,7 (volúmenes
150, 60 o resp. 80 ml). A continuación, se mantuvo el pH a 11 hasta
12 por la adición de NaOH al 25%. Se mantuvo el pH por goteo.
Después de aprox. 2 horas, se consumieron 12 ml de NaOH al 25%, y se
mantuvo la temperatura a aprox. 70-80ºC. Se paró la
agitación y se separaron por succión 40 ml de capa acuosa. La capa
orgánica se separó por destilación. Durante la destilación se
añadieron dos porciones de butanol. Se recogieron un total de 190 ml
de capa orgánica y 60 ml de capa acuosa de destilado. La temperatura
del líquido alcanzó 108ºC.
Se enfrió la mezcla y, a aprox. 46ºC, se inició
la precipitación. Se continuaron la agitación y el enfriamiento
durante 2 horas, y la temperatura final fue 2ºC.
El precipitado se separó por filtración, y la
torta se reemplazó con 250 ml de butanol frío y se secó por succión
(total, aprox. 20 minutos).
La torta húmeda se calentó en 500 ml de metanol,
se filtró en caliente (70ºC) a través de un filtro de papel y se
lavó con 25 ml de metanol caliente. El filtrado se enfrió y, a
aprox. 26ºC, se inició la cristalización. Se enfrió ulteriormente a
0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, el precipitado se
separó por filtración y la torta se reemplazó con 250 ml de metanol
frío, con filtración rápida. La torta de filtración húmeda se secó a
vacío a 45ºC para dar 60 g de producto.
Una suspensión de 50 gramos de sulfato de
fitosfingosina, 525 ml de acetato de isopropilo y 75 ml de agua
desmineralizada se agitó bajo nitrógeno en un reactor encamisado de
1 litro provisto de agitador mecánico, electrodo de pH, condensador
de reflujo y entrada de nitrógeno mientras se mantenía la mezcla de
reacción a 70ºC por bombeo de agua a 70ºC a través de la camisa.
Durante la etapa de copulación, el pH se mantuvo
a 8,5 por adición de hidróxido de potasio al 25% p/p en caso
necesario por medio de un titulador Mettler DL21. El pH inicial de
aprox. 4,5 se ajustó con KOH al 25% hasta aprox. 7,5 y se añadieron
3,16 g de carbonato de potasio anhidro, con lo cual el pH llegó a
aprox. 8,1.
Durante un periodo de aprox. 3/4 de hora, se
añadió una mezcla de 20,55 g de cloruro de octanoílo y 37 ml de
acetato de isopropilo desde un embudo de goteo mientras se mantenía
la temperatura a 70ºC. El embudo de goteo se enjuagó con 10 ml de
acetato de isopropilo. Se continuó la agitación a 70ºC. Después de
agitar durante 0,5 horas, se detectó la presencia de una pequeña
cantidad de fitosfingosina por TLC y se añadió 1 ml de cloruro de
octanoílo. Después de 0,5 horas, estaba todavía presente
fitosfingosina, y se añadió 1 ml más de cloruro de octanoílo. Diez
minutos más tarde, se paró la reacción y se dejó la mezcla durante
una noche a la temperatura ambiente.
La mezcla se calentó a 70ºC y se añadieron 0,5 ml
adicionales de cloruro de octanoílo. Después de agitar durante 15
minutos, se detuvo la agitación para permitir la separación de las
capas, estando presentes sólidos en la capa acuosa, los cuales se
disolvieron después de añadir 100 ml de agua. Después de 10 minutos,
se separó la capa acuosa. La capa orgánica se agitó con 100 ml de
agua a 71ºC y se dejó separar. La capa acuosa se eliminó. La capa
orgánica se separó por destilación devolviendo nuevamente la capa
orgánica del destilado al reactor (trampa
Dean-Stark). Cuando la temperatura del líquido
alcanzó 82,6ºC, la capa de agua era 20 ml. La mezcla contenía 13,3
mg de H20/g.
Se continuó la agitación mientras se enfriaba a
8ºC en aprox. 3/4 horas, y a aprox. 52ºC se inició la
cristalización. Se continuó la agitación a 8ºC durante 0,5 horas y
se filtró la suspensión sobre un filtro de vidrio (G3, anchura 10
cm). El reactor se enjuagó con acetato de isopropilo (total de 180
ml) en 3 porciones que se utilizaron para reemplazar la torta de
filtración, y la torta se sometió a succión hasta que estuvo
prácticamente seca. La torta de filtración húmeda se secó a vacío
para dar 55 g de producto.
Una suspensión de 50 gramos de sulfato de
fitosfingosina, 525 ml de acetato de isopropilo y 75 ml de agua
desmineralizada se agitó bajo nitrógeno en un reactor encamisado de
1 litro provisto de agitador mecánico, electrodo de pH, condensador
de reflujo y entrada de nitrógeno mientras se mantenía la mezcla de
reacción a 70ºC por bombeo de agua a 70ºC a través de la camisa.
Durante la etapa de copulación, el pH se mantuvo
a 8,5 por adición de hidróxido de potasio al 25% p/p en caso
requerido, por medio de un titulador Mettler DL21. El pH inicial de
aprox. 4,5 se ajustó con KOH al 25% hasta aprox. 7,5, y se añadieron
3,16 g de carbonato de potasio anhidro, con lo que el pH llegó a ser
aprox. 8,1.
Durante un periodo de aprox. 3/4 horas, se añadió
una mezcla de 19,26 g de cloruro de hexanoílo y 40 ml de acetato de
isopropilo desde un embudo de goteo mientras se mantenía la
temperatura a 70ºC. El embudo de goteo se enjuagó con 10 ml de
acetato de isopropilo. Se continuó la agitación a 70ºC. Después de
agitar durante 0,5 horas, la TLC demostró la ausencia total de
fitosfingosina y se paró la agitación para permitir la separación de
las capas. Estaban presentes sólidos en la capa acuosa, los cuales
se disolvieron después de añadir 50 ml de agua. Después de 10
minutos, se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se agitó con
100 ml de agua a 71ºC y se dejó que se separaran las capas. Se
eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se separó por destilación,
dejando volver nuevamente la capa orgánica del destilado al reactor
(trampa Dean-Stark). Cuando la temperatura del
líquido alcanzó 82,6ºC, la capa acuosa era 20,5 ml. La solución se
filtró en caliente y se enjuagó con 40 ml de acetato de isopropilo
caliente. El filtrado contenía 11,8 mg de H20/g. Éste se mantuvo
durante el fin de semana a la temperatura ambiente.
La mezcla se calentó a 60ºC con agitación para
obtener una solución. Se continuó la agitación mientras se enfriaba
y se inició la cristalización a 35ºC. Se continuaron la agitación y
el enfriamiento a 1ºC en aprox. 1 hora. Se continuó después la
agitación a 1ºC durante 1 hora, y se filtró la suspensión sobre un
filtro de vidrio (G3, anchura 10 cm). El matraz se enjuagó con
acetato de isopropilo frío (total de 200 ml) en 3 porciones, que se
utilizaron para reemplazar la torta de filtración, y la torta se
sometió a succión hasta que estuvo prácticamente seca, exigiendo la
filtración total aprox. 2,5 horas. La torta de filtración húmeda se
secó a vacío a 49ºC para dar 51 g de producto.
Claims (15)
1. Un proceso para la preparación de un
aminoalcohol acilado en N, en el cual se somete un grupo amino
primario de un aminoalcohol o una sal del mismo a una reacción de
acilación en N con un ácido orgánico de fórmula
R-COOH, en cuyo proceso el ácido orgánico se añade
en la forma de un halogenuro de ácido,
- en el cual R se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, opcionalmente insaturado, opcionalmente sustituido, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que tiene hasta 55 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo C_{5-8} opcionalmente insaturado, opcionalmente sustituido, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos; un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o un grupo bencilo opcionalmente sustituido,
el aminoalcohol o la sal del mismo se disuelve en
un disolvente, se añade una base a la mezcla de reacción a fin de
permitir controlar el pH en el curso de la reacción de acilación en
N, y el aminoalcohol acilado en N se recupera de la mezcla de
reacción, caracterizado porque el proceso comprende los pasos
de
- (a)
- suspender o disolver el aminoalcohol o una sal del mismo en un ácido orgánico en presencia de agua,
- (b)
- añadir a la mezcla de reacción a la mezcla de reacción una base mineral simultáneamente con el halogenuro de ácido orgánico a fin de mantener el pH dentro de un intervalo de 5 a 12, y
- (c)
- recuperar el aminoalcohol acilado en N a partir de la fase orgánica.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en el paso (b) se utiliza una mezcla de
NaOH y carbonato de sodio o potasio para controlar el pH.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizado porque en el paso (a) se añaden agua y un
disolvente orgánico en una relación volumétrica de 0,01:1 a 10:1,
preferiblemente 0,1:1 a 0,5:1, y porque
- (a)
- el halogenuro de ácido orgánico se añade como un compuesto puro, como una solución o suspensión del halogenuro orgánico en el mismo disolvente orgánico que aquél en el cual se suspende el aminoalcohol,
- (b)
- se agita la mezcla de reacción hasta que el aminoalcohol se convierte en el compuesto acilado en N.
4. El proceso de la reivindicación 3,
caracterizado porque el pH se mantiene dentro de un intervalo
de 6 a 11.
5. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado porque
como ácido orgánico se hace uso de una mezcla de ácidos grasos,
teniendo los ácidos grasos grupos alquilo de longitudes de cadena
diferentes y/o grado de saturación diferente.
6. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado porque
como el halogenuro de ácido se hace uso de un cloruro de ácido.
7. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el
halogenuro de ácido se genera in situ en el disolvente
orgánico.
8. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado porque en
el halogenuro de ácido orgánico R contiene un sustituyente halógeno,
porque después que la reacción de acilación en N se ha completado,
el sustituyente halógeno se convierte en una función oxígeno,
después de lo cual dicha función oxígeno se convierte en un grupo
hidroxilo.
9. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, caracterizado porque
como disolvente orgánico se hace uso de un disolvente seleccionado
del grupo de hidrocarburos halogenados, ésteres, éteres, cetonas,
alcanos, hidrocarburos aromáticos o alcoholes aromáticos.
10. El proceso de la reivindicación 9,
caracterizado porque como disolvente orgánico se hace uso de
un disolvente que no es un disolvente que sea miscible con el agua
en todas las relaciones de mezcla.
11. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, caracterizado porque
el disolvente orgánico se selecciona del grupo de un alquil-éster de
ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico, seleccionándose el
grupo alquilo del grupo de un grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo o isobutilo.
12. El proceso de la reivindicación 11,
caracterizado porque el disolvente orgánico se selecciona del
grupo de acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de
butilo.
13. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, caracterizado porque
el aminoalcohol es una base esfingoide de fórmula
R'-A-CH(OR''')-C(NH_{2})-CH_{2}-OR''
en la
cual:
R' es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado que tiene 10 a 22 átomos de carbono, que puede contener
opcionalmente uno o más enlaces dobles y/o puede estar opcionalmente
sustituido, preferiblemente con uno o más grupos hidroxilo, y
preferiblemente es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 12 a
18 átomos de carbono, siendo más preferiblemente un grupo alquilo de
cadena lineal que tiene 13 átomos de carbono, y
R'' es hidrógeno o un carbohidrato, tal como un
resto hexosa o pentosa (enlazado opcionalmente a restos carbohidrato
adicionales), preferiblemente hidrógeno o un resto glucosa o
galactosa,
A es CH_{2}-CH_{2}, CH=CH o
CH_{2}-C(H)OR''', y
R''' es hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 3
átomos de carbono, siendo preferiblemente hidrógeno o un grupo
acetilo.
14. El proceso de la reivindicación 13,
caracterizado porque la base esfingoide se selecciona del
grupo de esfingosina, fitosfingosina, y esfinganina.
15. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, caracterizado porque
el aminoalcohol está presente en la mezcla de reacción en una
concentración de 1-900 g/l, preferiblemente
25-250 g/l.
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