ES2929699T3 - Complejo de gadolinio y un ligando quelatante derivado de PCTA diastereoisoméricamente enriquecido y método de síntesis - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un complejo de fórmula (II), que consiste en al menos un 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de isómeros II-RR y II-SSS que tiene las fórmulas: La presente invención también se refiere a un método para preparar dicho complejo que tiene la fórmula (II) y dos intermedios sintéticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Complejo de gadolinio y un ligando quelatante derivado de PCTA diastereoisoméricamente enriquecido y método de síntesis
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la síntesis de un complejo de gadolinio y un ligando quelante derivado de PCTA, que permite obtener preferentemente los estereoisómeros de dicho complejo que tienen propiedades fisicoquímicas que son particularmente ventajosas para aplicaciones como agente de contraste en el campo de las imágenes médicas, en particular para la resonancia magnética.
Se conocen numerosos agentes de contraste basados en quelatos de lantánidos (metal paramagnético), en particular gadolinio (Gd), descritos por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.647.447. Estos productos a menudo se agrupan bajo el término GBCA (Agente de contraste a base de gadolinio, productos de contraste a base de gadolinio). Se comercializan diversos productos, entre los que se encuentran los quelatos macrocíclicos, como el gadoterato de meglumina basado en DOTA (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N",N"'-tetraacético), el gadobutrol basado en DO3A-butrol, el gadoteridol basado en HPDO3A, así como quelatos lineales, en particular basados en DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético) o DTPA-BMA (ligando de gadodiamida).
Otros productos, algunos de los cuales están en desarrollo, representan una nueva generación de GBCA. Son esencialmente complejos quelatos macrocíclicos, como los complejos del ácido biciclopoliazamacrociclocarboxílico (EP 0438 206) o derivados de PCTA (es decir, que comprenden al menos la estructura química del ácido 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacético), como se describe en el documento EP 1931 673. Los complejos de ligandos quelantes derivados de PCTA descritos en el documento EP 1931 673 tienen en particular la ventaja de ser relativamente fáciles de sintetizar químicamente, y, además, de exhibir una mayor capacidad de relajación que los otros GBCA (capacidad de relajación r1 que puede aumentar hasta 11-12 mM-1.s-1 en agua) actualmente en el mercado, esta capacidad de relajación corresponde a la efectividad de estos productos y, por lo tanto, a su poder de contraste.
En el organismo, los quelatos (o complejos) de lantánidos -y en particular de gadolinio- se encuentran en un estado de equilibrio químico (caracterizado por su constante termodinámica Kterm), que puede conducir a una liberación no deseada de dicho lantánido (véase la ecuación 1 abajo):
(ecuación 1)
Equilibrio químico de complejación entre el quelato o ligando (Ch) y el lantánido (Ln) para conducir al complejo Ch-Ln.
Desde 2006, una patología llamada NSF (fibrosis sistémica nefrogénica, fibrosis nefrogénica sistémica o dermopatía fibrogénica) se ha relacionado, al menos en parte, con la liberación de gadolinio libre en el cuerpo. Esta enfermedad ha llevado a una alerta por parte de las autoridades de salud con respecto a los agentes de contraste basados en gadolinio comercializados para ciertas categorías de pacientes.
Por lo tanto, se han implementado estrategias para resolver el complejo problema de tolerancia en el paciente de una manera completamente segura y para limitar, incluso eliminar, el riesgo de liberación de lantánidos no deseados después de la administración. Este problema es aún más difícil de resolver, ya que la administración de agentes de contraste a menudo se repite, ya sea durante los exámenes de diagnóstico o para ajustar las dosis y controlar la efectividad de un tratamiento terapéutico
Además, desde 2014, se ha mencionado un posible depósito cerebral de gadolinio después de administraciones repetidas de productos de gadolinio, más particularmente de quelatos de gadolinio lineales, no habiendo sido dicho depósito, o solo ligeramente, reportado con quelatos de gadolinio macrocíclicos, como Dotarem®. En consecuencia, diferentes países han decidido retirar la mayoría de los quelatos lineales del mercado o limitar drásticamente sus indicaciones de uso, dada su estabilidad, que se considera insuficiente.
Una estrategia para limitar el riesgo de liberación de lantánidos en el cuerpo consiste, pues, en optar por complejos que se distingan por la mayor estabilidad termodinámica y/o cinética posible. De hecho, cuanto más estable sea el complejo, mayor será la cantidad de lantánidos liberados con el tiempo.
Ahora, los complejos de ligandos quelantes derivados de PCTA que comprenden una estructura de tipo picleno descrita en el documento EP 1931 673, aunque tienen buena estabilidad cinética, tienen, en general, una constante termodinámica menor que la de los complejos de otros macrociclos derivados del cicleno.
Este es particularmente el caso del complejo de fórmula (II) representado a continuación:
correspondiente a la reacción para la formación del complejo de fórmula (II), también llamada constante de estabilidad, es 10149 (es decir, log (Kterm) = 14.9). A modo de comparación, la constante de estabilidad del complejo de gadolinio del ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-N,N',N",N"'-tetraacético (DOTA-Gd), es de 10256 (es decir, log (Kterm) = 25.6).
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el complejo de fórmula (II) corresponde a varios estereoisómeros, en particular debido a la presencia de los tres átomos de carbono asimétricos ubicados en la posición a en las cadenas laterales del complejo, con respecto a los átomos de nitrógeno del macrociclo en el que se injertan dichas cadenas laterales. Estos tres carbonos asimétricos están marcados con un asterisco (*) en la fórmula (II) que se muestra arriba.
Así, la síntesis del complejo de fórmula (II) como se describe en el documento EP 1931 673 da como resultado la obtención de una mezcla de estereoisómeros.
Los grupos aminopropanodiol de las cadenas laterales del complejo de fórmula (II) también contienen un carbono asimétrico. Así, el complejo de fórmula (II) comprende un total de 6 carbonos asimétricos, y por lo tanto existe en forma de 64 estereoisómeros de configuración. Sin embargo, en la siguiente descripción, la única fuente de estereoisomerismo considerada para una cadena lateral dada será, en aras de la simplificación, la correspondiente al carbono asimétrico que lleva el grupo carboxilato, marcado con un asterisco (*) en la fórmula (II) que se muestra arriba.
En la medida en que cada uno de estos 3 carbonos asimétricos puede tener una configuración absoluta R o S, el complejo de fórmula (II) existe en forma de 8 familias de estereoisómeros, en lo sucesivo denominadas II-RRR, II-SSS, II-RRS, II-SSR, II-RSS, II-SRR, II-RSR e II-SRS. Más precisamente, de acuerdo con la nomenclatura estereoquímica habitual, el complejo de fórmula (II) existe en forma de 8 familias de diastereoisómeros.
El uso del término "familia" se justifica porque cada una de estas familias incluye varios estereoisómeros, en particular debido a la presencia de un carbono asimétrico dentro del grupo aminopropanodiol, como se mencionó anteriormente. Sin embargo, en la medida en que, en la siguiente descripción, no se considerará el estereoisomerismo vinculado al carbono asimétrico de un grupo de aminopropanodiol dado, se hablará indiferentemente de isómeros, estereoisómeros o diastereoisómeros II-RRR, II-SSS, II-RRS, II-SSR, II-r Ss , II-SRR, II-RSR e II-SRS, sin especificar que cada uno corresponde a una familia de estereoisómeros.
Los inventores lograron separar e identificar por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, más comúnmente conocida por el acrónimo inglés HPLC) y por cromatografía líquida de ultraalto rendimiento (UHPLC, más comúnmente conocida por el acrónimo Inglés UHPLC) 4 grupos o grupos de isómeros del complejo de fórmula (II) obtenidos según el procedimiento de la técnica anterior, correspondientes a 4 picos de elución diferentes caracterizados por su tiempo de retención en el cromatograma, que se denominarán iso1, iso2, iso3 e iso4 en lo que sigue de la descripción. Al implementar el procedimiento descrito en el documento EP 1931 673, los contenidos respectivos de los grupos iso1, iso2, iso3 e iso4 en la mezcla obtenida son los siguientes: 20%, 20%, 40% y 20%.
Luego se ha descubierto que estos diferentes grupos de isómeros tenían propiedades fisicoquímicas distintas, y se determinó que el grupo de isómeros llamado iso4, que comprende una mezcla de los isómeros II-RRR e II-SSS (II-RRR) y (II-SSS) de fórmulas que se muestran a continuación, resultan ser los más interesantes como agente de contraste para imágenes médicas.
de diastereoisómeros en la forma en que se obtiene el complejo de fórmula (II) implementando el procedimiento descrito en el documento EP 1931 673. De hecho, su constante de equilibrio termodinámico Kterm iso4 es igual a 10187 (es decir, log (Kterm iso4) = 18,7), habiéndose determinado este valor implementando el método descrito en Pierrard et al. Contrast Media Mol. Imaging, 2008, 3, 243-252 y Moreau et al., Dalton Trans., 2007, 1611-1620.
Además, iso4 es el grupo de isómeros que tiene la mejor inercia cinética (también llamada estabilidad cinética) entre los cuatro grupos aislados por los inventores. De hecho, los inventores evaluaron la inercia cinética de los cuatro grupos de isómeros al estudiar su cinética de descomplejamiento en solución acuosa ácida (pH = 1.2), a 37°C. Los valores de los tiempos de vida media (T1/2) que se han determinado para cada uno de los grupos de isómeros se indican en la tabla 1 a continuación, correspondiendo el tiempo de vida media al tiempo después del cual 50% de la cantidad de complejo inicialmente presente se ha disociado, de acuerdo con la siguiente reacción de descomplejamiento (ecuación 2):
Tabla 1 : cinética de descomplejamiento de los grupos de isómeros isol a iso4
A modo de comparación, el gadobutrol o gadoterato, los complejos macrocíclicos de gadolinio, tienen una inercia cinética de 18 h y 4 días respectivamente en las mismas condiciones, mientras que los complejos lineales de gadolinio como la gadodiamida o el gadopentetato se disocian instantáneamente.
Además, el iso4 es más estable desde un punto de vista químico que el iso3 en particular. De hecho, las funciones amida del complejo de fórmula (II) pueden hidrolizarse. La reacción de hidrólisis de una función amida (ecuación 3) da como resultado la formación de una impureza desacoplada, que se acompaña de la liberación de 3-amino-1,2-propanodiol. Los inventores estudiaron la cinética de la reacción de hidrólisis del complejo de fórmula (II) en solución acuosa a pH 13, y observaron que las funciones amida de iso4 son más estables con respecto a la hidrólisis que las de iso3.
En cuanto a la capacidad de relajación de los diversos grupos de isómeros, es decir, su eficacia como agente de contraste, las mediciones realizadas demuestran un poder de contraste relativamente equivalente para los grupos iso1, iso2 e iso4, y menor eficiencia para iso3 (ver Tabla 2).
Tabla 2 : capacidad de relajación de los grupos de isómeros iso1 a iso4 a 37°C
Los inventores han logrado desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación del complejo de fórmula (II) que permite obtener preferentemente los diastereoisómeros II-RRR e II-SSS de dicho complejo, que tienen propiedades fisicoquímicas particularmente ventajosas. El método según la invención comprende una etapa de enriquecimiento isomérico, mediante la conversión de los estereoisómeros menos estables en los estereoisómeros más estables, que, sorprendentemente, mientras se lleva a cabo en el complejo de hexaácido intermedio y no en el complejo final , hace posible obtener la mayoría de los isómeros más estables del complejo de fórmula (II). El procedimiento según la invención se ha definido en las reivindicaciones. A pesar de que la descripción a continuación puede, a título de
información, incluir materia que va más allá del alcance de la invención, este alcance y por lo tanto también la extensión de protección siguen limitados al objeto definido por las reivindicaciones.
La implementación de un procedimiento que hace posible obtener predominantemente los diastereoisómeros de interés es indudablemente ventajosa en comparación con la alternativa que consiste en preparar la mezcla de estereoisómeros, para luego tratar de separar los diastereoisómeros de acuerdo con las técnicas usuales y así aislar los estereoisómeros de interés. De hecho, además del hecho de que es más fácil implementar un procedimiento desprovisto de una etapa de separación de diastereoisómeros a escala industrial, la ausencia de separación permite, por un lado, un considerable ahorro de tiempo, y , por otro lado, para mejorar el rendimiento global del proceso, limitando lo más posible la obtención de diastereoisómeros no deseados que finalmente serían eliminados. Además, las técnicas habituales de separación generalmente implican un uso abundante de solventes, lo que, más allá del costo financiero, no es deseable por razones ambientales. Además, se debe evitar la cromatografía sobre sílice en particular, dados los riesgos para la salud inherentes a la exposición ocupacional a la sílice, clasificada como cancerígena para los humanos (grupo 1) por el Centro Internacional de Investigación contra el Cáncer.
Como se indicó anteriormente, el procedimiento para preparar el complejo de fórmula (II) desarrollado por los inventores se basa en una etapa de enriquecimiento isomérico del complejo de gadolinio de hexaácido intermedio de fórmula (I) representado a continuación:
asimétricos ubicados en la posición a en las cadenas laterales del complejo, con respecto a los átomos de nitrógeno del macrociclo en los cuales se injertan dichas cadenas laterales. Estos tres carbonos asimétricos están marcados con un asterisco (*) en la fórmula (I) que se muestra arriba.
En la medida en que cada uno de los 3 carbonos asimétricos que portan una función carboxilato pueda tener una configuración absoluta R o S, el complejo de fórmula (I) existe en forma de 8 estereoisómeros, en lo sucesivo denominados I-RRR, I-SSS, I-RRS, I-SSR, I-RSS, I-SRR, I-RSR e I-SRS. Más precisamente, según la nomenclatura estereoquímica habitual, el complejo de fórmula (I) existe en forma de 4 pares de enantiómeros, diastereoisómeros entre ellos.
Los inventores lograron separar e identificar por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, más comúnmente conocida por el acrónimo inglés como HPLC) y por cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (UHPLC, más comúnmente conocida por el acrónimo inglés como UHPLC) 4 grupos o grupos de isómeros del complejo de fórmula (I) obtenidos según el método descrito en el documento EP 1931 673, correspondientes a 4 picos de elución diferentes caracterizados por su tiempo de retención en el cromatograma, que serán denominados isoA, isoB, isoC e isoD en lo que sigue de la descripción.
El isoD cristaliza en agua. Los análisis por difracción de rayos X han permitido a los inventores determinar la estructura cristalina de este grupo de isómeros, y así descubrir que comprende los diastereoisómeros I-RRR e I-SSS del complejo de fórmula (I), de fórmulas (I-RRR) y (I-SSS) que se muestran a continuación.
Cabe señalar que los diastereoisómeros I-RRR e I-SSS del complejo de fórmula (I) son enantiómeros entre sí. La etapa de enriquecimiento isomérico del procedimiento de la invención tiene como objetivo enriquecer el complejo de gadolinio de hexaácido intermedio de fórmula (I) en isoD.
La síntesis del complejo de fórmula (II) implica notablemente una conversión de las funciones ácido carboxílico del complejo hexaácido intermedio de fórmula (I) en una función amida. Esta reacción de amidación no cambia la configuración absoluta de los tres átomos de carbono asimétricos del complejo de fórmula (I).
Así, cuando la reacción de amidación se lleva a cabo en el complejo hexaácido de fórmula (I) enriquecido en isoD obtenido previamente, hace posible obtener el complejo de fórmula (II) enriquecido en iso4.
Complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I)
Por lo tanto, el procedimiento según la invención implica por lo tanto un complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I):
que consiste en al menos el 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS de fórmulas:
Por "exceso diastereoisomérico" se pretende denotar, en el contexto de la presente invención, y con respecto al complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I), el hecho de que dicho complejo está presente principalmente en forma de un isómero o grupo de isómeros elegidos entre los diastereoisómeros I-RRR, I-SSS, I-RRS, I-SSR, I-RSS, I-SRR, I-RSR e I-SRS. Dicho exceso diastereoisomérico se expresa como un porcentaje, y corresponde a la cantidad representada por el isómero mayoritario o grupo de isómeros con respecto a la cantidad total del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I). Se entiende que este porcentaje puede ser tanto molar como en masa, en la medida en que los isómeros tienen, por definición, la misma masa molar.
En un modo de realización particular del procedimiento según la invención, el complejo de fórmula (I) tiene al menos 85%, en particular al menos 90%, en particular al menos 95%, preferiblemente al menos 97%, ventajosamente al menos 98%, más ventajosamente al menos el 99% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS.
Preferiblemente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en al menos 70%, en particular al menos 80%, ventajosamente al menos 90%, preferiblemente al menos 95% de la mezcla de isómeros I-RRR e I- SSS.
Ventajosamente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en la mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS.
El término "mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS" también cubre, por extensión, el caso en que esté presente solo uno de los isómeros, ya sea I-RRR o I-SSS.
En una realización preferida del procedimiento según la invención, los isómeros I-RRR e I-SSS están presentes dentro de dicha mezcla en una relación de entre 65/35 y 35/65, en particular entre 60/40 y 40/60, en particular entre 55/45 y 45/55. Ventajosamente, la mezcla de isómeros I-RRR/I-SSS es una mezcla racémica (50/50).
Más particularmente, el exceso diastereoisomérico como se definió anteriormente corresponde al pico 4 de la gráfica de HPLC (es decir, el cuarto pico en el orden de elución y correspondiente a isoD), caracterizado por un tiempo de retención de aproximadamente 35.7 minutos, obteniéndose dicha gráfica implementando el método HPLC descrito a continuación.
Por "gráfica de HPLC" se entiende, en el sentido de la presente invención, el perfil de las concentraciones medidas por el detector después del pasaje y separación de una mezcla de compuestos (en este caso, isómeros de un compuesto) sobre una fase estacionaria en función del tiempo para una composición dada y la velocidad de flujo del eluyente. La gráfica de HPLC consta de diferentes picos o macizos característicos del compuesto o de la mezcla de compuestos analizados.
Método de HPLC:
- Columna Symmetry® C18 - 250 x 4.6 mm - 5 pm de Waters;
Esta es una columna de HPLC de fase reversa, con partículas esféricas de sílice con injerto C18 (octadecilo) y silanoles que han sido tratados con agentes de protección (con cubierta de extremo), Se caracteriza además por una longitud de 250 mm, un diámetro interno de 4,6 mm, un tamaño de partícula de 5 pm, una porosidad de 100 A y un contenido de carbono del 19%.
Preferiblemente, la fase estacionaria utilizada debe ser compatible con las fases móviles acuosas.
- condiciones de análisis:
- gradiente de fase móvil (en volumen):
Complejo de fórmula (II)
El procedimiento según la invención permite obtener el complejo de fórmula (II):
que consiste en al menos el 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS de fórmulas:
Por "exceso diastereoisomérico" se pretende denotar, en el contexto de la presente invención, y con respecto al complejo de fórmula (II), el hecho de que dicho complejo está predominantemente presente en forma de un isómero o grupo de isómeros elegido entre los diastereoisómeros II-RRR, II-SSS, II-RRS, II-SSR, II-RSS, II-SRR, II-RSR e II-SRS. Dicho exceso diastereoisomérico se expresa como un porcentaje y corresponde a la cantidad representada por la mayoría del isómero o grupo de isómeros con respecto a la cantidad total del complejo de fórmula (II). Se entiende que este porcentaje puede ser tanto molar como masa, en la medida en que los isómeros tienen, por definición, la misma masa molar.
En una realización particular, el complejo de fórmula (II) obtenido mediante el procedimiento según la invención tiene al menos 85%, en particular al menos 90%, en particular al menos 92%, preferiblemente al menos 94%, ventajosamente al menos 97%, más ventajosamente al menos el 99% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS.
Preferiblemente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en al menos 70%, en particular al menos 80%, ventajosamente al menos 90%, preferiblemente al menos 95% de la mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS.
Ventajosamente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en la mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS.
El término "mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS" también cubre, por extensión, el caso en el que solo uno de los isómeros, ya sea II-RRR o II-SSS, esté presente. Sin embargo, el término "mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS" designa preferiblemente todos los casos en los que cada uno de los isómeros II-RRR e II-SSS está presente en una cantidad variable pero no nula.
En una realización preferida del procedimiento según la invención, los isómeros II-RRR e II-SSS están presentes dentro de dicha mezcla en una relación entre 65/35 y 35/65, en particular entre 60/40 y 40/60, en particular entre 55/45 y 45/55. Ventajosamente, los isómeros II-RRR e II-SSS están presentes en la mezcla en una relación 50/50.
Más particularmente, el exceso diastereoisomérico como se definió anteriormente corresponde al pico 4 de la gráfica de UHPLC (es decir, la cuarta masa de isómeros en el orden de elución y correspondiente a iso4), caracterizado por
un tiempo de retención de entre 6.0 y 6.6 minutos, típicamente alrededor de 6.3 minutos, obteniéndose dicha gráfica implementando el método UHPLC descrito a continuación.
Por "gráfica de UHPLC" se entiende, en el sentido de la presente invención, el perfil de las concentraciones medidas por el detector después del pasaje y separación de una mezcla de compuestos (en este caso, isómeros de un compuesto) sobre una fase estacionaria en función del tiempo para una composición dada y la velocidad de flujo del eluyente. La gráfica de UHPLC se compone de diferentes picos o macizos característicos del compuesto o mezcla de compuestos analizados.
Método UHPLC:
- columna CORTECS® UPLC T3 150 x 2.1 mm - 1.6 gm de Waters,
Esta es una columna UPLC en fase reversa, con partículas esféricas que consisten en un núcleo, preferiblemente muy duro, hecho de sílice rodeado de una sílice porosa con un injerto trifuncional C18 (octadecilo), y los silanoles que han sido tratados con agentes de protección (con cubierta de extremo). Se caracteriza además por una longitud de 150 mm, un diámetro interno de 2.1 mm, un tamaño de partícula de 1.6 gm, una porosidad de 120 Á y un contenido de carbono del 4.7%.
Preferiblemente, la fase estacionaria utilizada debe ser compatible con las fases móviles acuosas.
- condiciones de análisis:
- gradiente de fase móvil (% v /v) :
En el procedimiento según la invención, el complejo de fórmula (II) se obtiene por medio de la amidación del complejo de fórmula (I) como se definió anteriormente y 3-amino-1,2-propanodiol, en forma racémica o enantioméricamente pura, preferiblemente en forma racémica.
Por "amidación" se entiende, en el sentido de la presente invención, la reacción para convertir una función ácido carboxílico en una función amida por reacción con una función amina.
Tal reacción se puede llevar a cabo en particular después de la activación de las funciones ácido carboxílico, como se detalla en la siguiente descripción.
Proceso para la preparación del complejo de fórmula (II)
La presente invención se refiere por lo tanto a un procedimiento para la preparación del complejo de fórmula (II) que comprende las siguientes etapas sucesivas:
a) Complejación del hexaácido de fórmula (III) siguiente
con gadolinio para obtener el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) como se definió anteriormente, b) Isomerización por calentamiento del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) en una solución acuosa a pH entre 2 y 4, para obtener un complejo enriquecido diastereoisoméricamente que consiste en al menos 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS de dicho complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I), y
c) Formación, a partir del complejo enriquecido diastereoisoméricamente obtenido en la etapa b), del complejo de fórmula (II), por reacción con 3-amino-1,2-propanodiol.
En la presente descripción, a menos que se indique lo contrario, las expresiones ''Gd'', "gadolinio" y "Gd3+" se usan indistintamente para designar el ion Gd3+. Por extensión, también puede ser una fuente de gadolinio libre, como cloruro de gadolinio (GdCh) u óxido de gadolinio (Gd2O3).
En la presente invención, el término "Gd libre" denota las formas no complejas de gadolinio, y preferiblemente disponibles para la formación de complejos. Se trata típicamente del ion Gd3+ disuelto en agua. Por extensión, también puede ser una fuente de gadolinio libre, como cloruro de gadolinio (GdCh) u óxido de gadolinio.
■ Etapa a)
Durante esta etapa, se produce una reacción de complejación entre el hexaácido de fórmula (III) y el gadolinio, lo que permite obtener el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) como se definió anteriormente.
Según una realización particular, la etapa a) comprende la reacción entre el hexaácido de fórmula (III) y una fuente de Gd libre en agua.
En una realización preferida, la fuente de Gd libre es GdCh o Gd2O3, preferiblemente Gd2O3.
Preferiblemente, los reactivos utilizados en la etapa a), es decir la fuente de gadolinio (típicamente óxido de gadolinio), el hexaácido de fórmula (III) y el agua, son lo más puros posible, especialmente con respecto a las impurezas metálicas.
Por lo tanto, la fuente de gadolinio será ventajosamente óxido de gadolinio, preferiblemente con una pureza mayor del 99.99%, y más preferiblemente mayor del 99.999%.
El agua utilizada en el procedimiento comprende preferiblemente menos de 50 ppm de calcio, más preferiblemente menos de 20 ppm, y lo más preferiblemente menos de 15 ppm de calcio. En general, el agua utilizada en el procedimiento es agua desionizada, agua para inyección (agua ppi) o agua purificada.
Ventajosamente, las cantidades de los reactivos (el hexaácido de fórmula (III) y el gadolinio) utilizados en esta etapa a) corresponden a o están cerca de las proporciones estequiométricas, según lo dictado por la ecuación de equilibrio de la reacción de complejación que tiene lugar durante esta etapa.
Por "cerca de las proporciones estequiométricas", se entiende que la diferencia entre las proporciones molares en las que se introducen los reactivos y las proporciones estequiométricas es inferior al 15%, en particular inferior al 10%, preferiblemente inferior al 8%.
El gadolinio se puede introducir en particular en un ligero exceso en relación con las proporciones estequiométricas. La relación entre la cantidad de material introducido en gadolinio y la cantidad de material introducido en hexaácido de fórmula (III) es entonces mayor que 1, pero típicamente menor que 1.15, en particular menor que 1.10, ventajosamente menor que 1.08. En otras palabras, la cantidad de gadolinio introducida es mayor que 1 equivalente (eq.), pero típicamente menor que 1.15 eq., en particular menor que 1.10 eq., ventajosamente menor que 1.08 eq., con respecto a la cantidad de hexaácido de fórmula (III) introducida, que a su vez corresponde a 1 equivalente. En la realización preferida según la cual la fuente de gadolinio libre es Gd2O3, la cantidad de Gd2O3 introducida es típicamente mayor que 0.5 eq., pero menor que 0.575 eq., en particular menor que 0.55 eq., ventajosamente menos a 0.54 eq., en relación con la cantidad de hexaácido de fórmula (III) introducida (1 eq.).
Según una realización particular, la etapa a) comprende las siguientes etapas sucesivas:
a1) Preparación de una solución acuosa de hexaácido de fórmula (III), y
a2) Adición, a la solución acuosa obtenida en la etapa a1), de una fuente de gadolinio libre.
En esta realización, el contenido de hexaácido de fórmula (III) en la solución acuosa preparada durante la etapa a1) está típicamente entre 10% y 60%, especialmente entre 15% y 45%, preferiblemente entre 20% y 35%, ventajosamente entre 25% y 35%, incluso más ventajosamente entre 25% y 30% en peso con respecto al peso total de la solución acuosa.
Preferiblemente, las etapas a) y b) se llevan a cabo de acuerdo con una realización de un solo recipiente (o "one-pot" en inglés), es decir en el mismo reactor y sin un aislamiento intermedio o purificación.
Por lo tanto, en esta realización preferida, el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) formado durante la etapa a) se somete directamente a la etapa b) de isomerización, sin ser aislado o purificado, y en el mismo reactor que el usado para la etapa a).
■
Etapa b)
El complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) formado por la reacción complejante entre el hexaácido de fórmula (III) y el gadolinio durante la etapa a) se obtiene inicialmente en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
La etapa b) tiene como objetivo enriquecer la mezcla de diastereoisómeros con los isómeros I-RRR y I-SSS, para obtener el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente que consiste en al menos 85%, en particular al menos 90%, en particular al menos 95%, preferiblemente al menos al menos 97%, ventajosamente al menos 98%, más ventajosamente al menos 99% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de los isómeros I-RRR y I-SSS.
Preferiblemente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en al menos 70%, en particular al menos 80%, ventajosamente al menos 90%, preferiblemente al menos 95% de la mezcla de isómeros I-RRR y I-SSS.
Ventajosamente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en la mezcla de isómeros I-RRR y I-SSS.
De hecho, los inventores han descubierto que factores como el pH y la temperatura de la solución de fórmula (I) del complejo de gadolinio de hexaácido obtenida al final de la etapa a) influyen en la relación en la que los diversos isómeros del complejo de fórmula (I) están presentes en la mezcla de diastereoisómeros. Con el tiempo, la mezcla tiende a enriquecerse en un grupo de isómeros que comprenden los isómeros que son, sorprendentemente, los más termodinámicamente estables pero también químicamente, en este caso los isómeros I-RRR e I-SSS.
El término "mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS" también cubre, por extensión, el caso en que solo uno de los isómeros, ya sea I-RRR o I-SSS, está presente. Sin embargo, el término "mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS" designa preferiblemente todos los casos en los que cada uno de los isómeros I-RRR e I-SSS está presente en una cantidad variable pero no nula.
En una realización preferida, los isómeros I-RRR e I-SSS están presentes dentro de dicha mezcla en una relación de entre 65/35 y 35/65, en particular entre 60/40 y 40/60, en particular entre 55/45 y 45/55. Ventajosamente, la mezcla de isómeros I-RRR/I-SSS es una mezcla racémica (50/50).
La etapa b) de isomerización del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) en una solución acuosa se lleva a cabo típicamente a un pH de entre 2 y 4, en particular entre 2 y 3, ventajosamente entre 2.2 y 2.8.
El pH se ajusta preferiblemente con un ácido, preferiblemente un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, por ejemplo con ácido clorhídrico.
Es bastante sorprendente que bajo tales condiciones de pH, se produzca un enriquecimiento de la mezcla con isómeros particulares, en este caso los isómeros I-RRR y I-SSS, en la medida en que se sabe en la técnica que los quelatos de gadolinio se caracterizan por una baja inercia cinética en un medio ácido. De hecho, cuanto mayor es la concentración de iones H+ en el medio, mayor es la probabilidad de que un protón se transfiera a uno de los átomos donantes del ligando, lo que conduce a la disociación del complejo. En consecuencia, los expertos en la materia habrían esperado que colocar el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) en una solución acuosa a un pH entre 2 y 4 causara la disociación del complejo, y no su isomerización en I-RRR e I-SSS.
Cabe señalar que el rango de pH recomendado por el documento EP 1931 673 para la complejación del hexaácido de fórmula (III), es decir, 5.0-6.5, no permite obtener el complejo de fórmula (I) enriquecido en sus isómeros I-RRR e I-SSS.
La etapa b) se lleva a cabo típicamente a una temperatura entre 80°C y 130°C, en particular entre 90°C y 125°C, preferiblemente entre 98°C y 122°C, ventajosamente entre 100°C y 120°C, típicamente durante un período de entre 10 h y 72 h, especialmente entre 10 h y 60 h, ventajosamente entre 12 h y 48 h.
Contra todas las expectativas, tales condiciones de temperatura, que, junto con las condiciones de pH mencionadas anteriormente, deberían promover la inestabilidad del quelato de gadolinio, no conducen a su descomplejamiento ni a la formación de ninguna otra impureza, sino a su isomerización en I-RRR e I-SSS.
En una realización particular, la solución acuosa de la etapa b) comprende ácido acético. La etapa b) se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura entre 100°C y 120°C, en particular entre 110°C y 118°C, típicamente durante un período entre 12 h y 48 h, en particular entre 20 h y 30 h, en particular entre 24 h y 26 h.
El ácido acético se agrega preferiblemente antes del calentamiento de la solución del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) obtenida durante la etapa a) en una cantidad tal que el contenido de ácido acético esté entre 25% y 75%, en particular entre 40% y 50% en masa con respecto a la masa de hexaácido de fórmula (III) utilizada durante la etapa a).
Cuando la solución acuosa se calienta a una temperatura ventajosamente entre 100°C y 120°C, típicamente entre 110°C y 118°C, se agrega ácido acético a medida que el agua se evapora, para mantener un volumen constante de solución.
Según una realización preferida, al final de la etapa b), el complejo enriquecido diastereoisoméricamente se aísla por cristalización, preferiblemente por cristalización por siembra.
En esta realización, la etapa b) comprende las siguientes etapas sucesivas:
b1) Isomerización por calentamiento del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) en una solución acuosa a pH entre 2 y 4, para obtener un complejo enriquecido diastereoisoméricamente que consiste en al menos el 80% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS de dicho complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I), y
b2) Aislamiento por cristalización de dicho complejo enriquecido diastereoisoméricamente preferiblemente por cristalización por siembra.
La etapa b2) de cristalización apunta, por un lado, a eliminar las impurezas posiblemente presentes en la solución acuosa, que pueden resultar de las etapas anteriores, para obtener un producto de mayor pureza, decolorado, en forma de cristales, y por otro lado, para continuar el enriquecimiento diastereoisomérico del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I), para obtener un exceso diastereoisomérico que comprenda la mezcla de los isómeros I-RRR e I-SSS de dicho complejo mayor que la obtenida como resultado de la etapa b1).
De hecho, los isómeros I-RRR e I-SSS del complejo hexaácido de fórmula (I) cristalizan en agua. Por otro lado, el complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) no enriquecido en dichos isómeros no cristaliza.
El hecho de que los isómeros I-RRR e I-SSS, en los que el complejo tiende a enriquecerse durante la etapa b) (y esto contra toda expectativa, en vista de las condiciones en que se lleva a cabo), son los solos isómeros del complejo que se cristalizarán en agua constituyen un resultado completamente inesperado. La isomerización y la cristalización contribuyen así sinérgicamente al enriquecimiento en los isómeros I-RRR e I-SSS y, por lo tanto, a la eficiencia global del procedimiento de acuerdo con la invención.
Además, debe tenerse en cuenta que la cristalización en agua de los isómeros de interés del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) permite evitar la adición de disolvente como se describe en el Ejemplo 7 del documento EP 1.931.673, que implica un paso de precipitación en etanol de la sal trisódica de dicho complejo.
La etapa b2) se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura entre 10°C y 70°C, en particular entre 30°C y 65°C, en particular entre 35 ° y 60°C.
Alternativamente, después de bajar la temperatura de la solución acuosa, de modo que esté dentro de los rangos indicados anteriormente, el procedimiento de cristalización es inducido por inoculación. La "cristalización por inoculación”, también llamada "cristalización por iniciación", implica la introducción en el reactor en el que se lleva a cabo la cristalización (también llamado cristalizador) de una cantidad conocida de cristales, llamada "semilla" o "iniciador". Esto reduce el tiempo de cristalización. La cristalización por semilla es bien conocida por los expertos en la materia. En el método según la invención, la siembra mediante el uso de un iniciador, en este caso cristales de complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente añadido en la solución acuosa del complejo enriquecido diastereoisoméricamente cuya temperatura se ha reducido previamente, permite obtener la nucleación y, por lo tanto, iniciar la cristalización. La duración de la cristalización por siembra es ventajosamente entre 2 h y 20 h, preferiblemente entre 6 h y 18 h, típicamente, es 16 h.
Los cristales de complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecidos diastereoisoméricamente se aíslan típicamente por filtración y secado, usando cualquier técnica bien conocida por los expertos en la materia.
Ventajosamente, el grado de pureza del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente aislado al final de la etapa b2) es mayor que 95%, en particular mayor que 98%,
ventajosamente mayor que 99%, estando expresado el dicho grado de pureza como un porcentaje en masa del complejo de fórmula (I) en relación con la masa total obtenida al final de la etapa b2).
En una realización particular, el complejo enriquecido diastereoisoméricamente de la etapa b) aislado por cristalización se purifica nuevamente por recristalización, para obtener un complejo enriquecido y purificado diastereoisoméricamente.
En esta realización, la etapa b) comprende, además de las etapas sucesivas b1) y b2) descritas previamente, una etapa b3) de purificación por recristalización del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente aislado.
La etapa b3) de recristalización tiene como objetivo, como la etapa b2) de cristalización, por un lado, obtener un producto de mayor pureza y, por otro lado, continuar el enriquecimiento diastereoisomérico del complejo de gadolinio hexaácido de fórmula (I), para obtener un exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de los isómeros I-RRR y I-SSS de dicho complejo mayor que el obtenido al final de la etapa b2).
La etapa b3) generalmente incluye las siguientes subetapas sucesivas:
• suspensión del complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecida diastereoisoméricamente aislada durante la etapa b2) en solución acuosa, preferiblemente en agua,
• solubilización de dicho complejo calentando a una temperatura ventajosamente entre 80°C y 120°C, por ejemplo a 100°C,
• recristalización, preferiblemente mediante siembra, a una temperatura ventajosamente entre 10°C y 90°C, en particular entre 20°C y 87°C, en particular entre 55°C y 85°C, típicamente durante un período de entre 2 horas y 20 horas, especialmente entre 6 horas y 18 horas, y
• aislamiento de cristales de complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecidos y purificados diastereoisoméricamente, por ejemplo por filtración y secado.
El grado de pureza del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) purificado enriquecido diastereoisoméricamente aislado al final de la etapa b3) es típicamente mayor que 98%, en particular mayor que 99%, ventajosamente mayor que 99.5% , expresándose dicho grado de pureza como un porcentaje en masa del complejo de fórmula (I) en relación con la masa total obtenida al final de la etapa b2).
En otra realización, el complejo enriquecido diastereoisoméricamente de la etapa b) se enriquece adicionalmente por descomplejamiento selectivo de los diastereoisómeros del complejo de fórmula (I) distintos de los diastereoisómeros I-RRR e I-SSS, es decir, por descomplejamiento selectivo de los diastereoisómeros I-RSS, I-SRR, I-RSR, I-SRS, I-RRS y I-SSR.
En esta realización, la etapa b) comprende, además de las etapas sucesivas b1) y b2) descritas previamente, una etapa b4) de descomplejamiento selectivo de los diastereoisómeros del complejo de fórmula (I) distintos de los diastereoisómeros I-RRR e I SSS. En esta variante, la etapa b) también puede incluir la etapa b3) descrita previamente, implementando dicha etapa b3) entre las etapas b2) y b4), o después de la etapa b4).
La etapa b4) de descomplejamiento selectivo tiene como objetivo continuar el enriquecimiento diastereoisomérico del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I), para obtener un exceso diastereoisomérico que comprenda la mezcla de los isómeros I-RRR yI-SSS de dicho complejo, mayor que el obtenido al final de la etapa b2) o al final de la etapa b3), cuando esta última se implementa antes de la etapa b4).
La etapa b4) generalmente incluye las siguientes subetapas sucesivas:
• suspender el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente aislado durante la etapa b2) o durante la etapa b3) en agua,
• adicionar una base, por ejemplo sosa,
• calentar a una temperatura ventajosamente entre 30°C y 60°C, en particular entre 35°C y 55°C, por ejemplo a 40°C, típicamente durante un período entre 2 h y 20 h, especialmente entre 10 h y 18 h,
• enfriar a una temperatura ventajosamente entre 10°C y 30°C, por ejemplo a 30°C, y
• aislar del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido y purificado diastereoisoméricamente, por ejemplo por filtración y secado.
La etapa b4) es posible por el hecho de que los isómeros I-RRR e I-SSS son los más estables en el medio básico. Tales condiciones básicas favorecen la formación de hidróxido de gadolinio y, por lo tanto, la descomplejamiento de los isómeros menos estables.
Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que, sorprendentemente, los isómeros I-RRR e I-SSS son más estables tanto en un medio ácido, que permite la etapa b1) de isomerización, como en medio básico, que permite la etapa b4) de descomplejamiento selectivo.
En una realización preferida, el complejo enriquecido diastereoisoméricamente obtenido al final de la etapa b) de acuerdo con cualquiera de las variantes descritas anteriormente tiene al menos 85%, en particular al menos 90%, en particular al menos 95%, preferiblemente al menos 97%, ventajosamente al menos 98%, más ventajosamente al menos 99% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de los isómeros I-RRR e I-SSS.
Preferiblemente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en al menos 70%, en particular al menos 80%, ventajosamente al menos 90%, preferiblemente al menos 95% de la mezcla de isómeros I-RRR e I- SSS.
Ventajosamente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en la mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS.
El término "mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS" también cubre, por extensión, el caso en que solo uno de los isómeros, ya sea I-RRR o I-SSS, esté presente. Sin embargo, el término "mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS" designa preferiblemente todos los casos en los que cada uno de los isómeros I-RRR e I-SSS está presente en una cantidad variable pero no nula.
En una realización preferida, los isómeros I-RRR e I-SSS están presentes dentro de dicha mezcla en una relación de entre 65/35 y 35/65, en particular entre 60/40 y 40/60, en particular entre 55/45 y 45/55. Ventajosamente, la mezcla de isómeros I-RRR/I-SSS es una mezcla racémica (50/50).
■
Etapa c)
La etapa c) tiene como objetivo formar el complejo de fórmula (II) a partir de su precursor, el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente obtenido durante la etapa b).
Durante esta etapa, las tres funciones ácido carboxílico del complejo hexaácido de fórmula (I) transportado por los átomos de carbono ubicados en la posición y en las cadenas laterales del complejo, en relación con los átomos de nitrógeno del macrociclo en el que se injertan dichas cadenas laterales se convierten en funciones amida, por reacción de amidación con 3-amino-1,2-propanodiol, en forma racémica o enantioméricamente pura, preferiblemente en forma racémica.
Esta reacción de amidación no modifica la configuración absoluta de los tres átomos de carbono asimétricos ubicados en la posición a en las cadenas laterales, con respecto a los átomos de nitrógeno del macrociclo en el que se injertan dichas cadenas laterales. En consecuencia, la etapa c) hace posible obtener el complejo de fórmula (II) con un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de los isómeros II-RRR e II-SSS idénticos al exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de los isómeros I-RRR y I-SSS con el que se obtiene el complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente obtenido al final de la etapa b), que es al menos 80%.
En una realización preferida, el complejo de fórmula (II) obtenido al final de la etapa c) tiene al menos 85%, en particular al menos 90%, en particular al menos 92%, preferiblemente al menos 94% , ventajosamente al menos 97%, más ventajosamente al menos 99% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS. Preferiblemente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en al menos 70%, en particular al menos 80%, ventajosamente al menos 90%, preferiblemente al menos 95% de la mezcla de isómeros II-RRR e II- SSS.
Ventajosamente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en la mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS.
El término "mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS" también cubre, por extensión, el caso en el que solo uno de los isómeros, ya sea II-RRR o II-SSS, está presente. Sin embargo, el término "mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS" designa preferiblemente todos los casos en los que cada uno de los isómeros II-RRR e II-SSS está presente en una cantidad variable pero no nula.
En una realización preferida, los isómeros II-RRR e II-SSS están presentes dentro de dicha mezcla en una relación entre 65/35 y 35/65, en particular entre 60/40 y 40/60, en particular entre 55/45 y 45/55. Ventajosamente, los isómeros II-RRR e II-SSS están presentes en la mezcla en una relación 50/50.
La reacción de amidación se puede llevar a cabo de acuerdo con todos los métodos bien conocidos por los expertos en la materia, en particular en presencia de un agente que activa las funciones ácido carboxílico y/o en catálisis ácida.
En particular, puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos descritos en la patente EP 1.931.673, en particular en el párrafo [0027] de esta patente.
En una realización particular, la etapa c) comprende la activación de las funciones ácido carboxílico (-COOH) del complejo hexaácido de fórmula (I) transportado por los átomos de carbono ubicados en la posición y en las cadenas laterales del complejo, por relación con los átomos de nitrógeno del macrociclo en el que se injertan dichas cadenas laterales, en forma de funciones derivadas que comprenden un grupo carbonilo (C = O), que son tales que el átomo
de carbono del grupo carbonilo es más electrófilo que el átomo de carbono del grupo carbonilo de las funciones del ácido carboxílico. Por lo tanto, según esta realización particular, dichas funciones ácido carboxílico pueden activarse en particular en forma de funciones éster, cloruro de acilo, anhídrido de ácido, o en cualquier forma activada capaz de conducir a un enlace amida. Las formas activadas capaces de conducir a un enlace amida son bien conocidas por los expertos en la técnica y, por ejemplo, pueden obtenerse mediante todos los métodos conocidos en la química de péptidos para crear un enlace peptídico. Se dan ejemplos de tales métodos en la publicación Synthesis of peptides and peptidomimetics vol. E22a, p425-588, Houben-Weyl et al., Goodman Editor, Thieme-Stuttgart-New York (2004), y, entre estos ejemplos, se pueden mencionar en particular los métodos de activación de ácidos carboxílicos a través de una azida (acil azida ), por ejemplo, por la acción de un reactivo como la difenilfosforilazida (comúnmente conocido por el acrónimo DPPA), el uso de carbodiimidas solo o en presencia de catalizadores (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida y sus derivados), el uso de un carbonildiimidazol (1,1'-carbonildiimidazol, CDI), el uso de sales de fosfonio como el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (comúnmente conocido por el acrónimo BOP) o incluso los uronios como el hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (comúnmente conocido por el acrónimo HBTU).
Preferiblemente, la etapa c) comprende la activación de las funciones ácido carboxílico (-COOH) mencionadas anteriormente en forma de funciones éster, cloruros de acilo o anhídridos de ácido.
Se prefiere esta realización al acoplamiento de péptidos mediante la activación de la función ácido carboxílico usando un agente de acoplamiento tal como EDCI/HOBT como se describe en el documento EP 1931 673. De hecho, dicho acoplamiento da como resultado la formación de un equivalente de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]urea, que debe eliminarse, en particular por cromatografía sobre sílice, o por extracción líquido/líquido agregando un solvente. Independientemente de la complejidad del procedimiento causada por dicha etapa adicional, la implementación de tales métodos de purificación no es deseable, como se discutió anteriormente. Además, el uso de HOBT es en sí mismo problemático, ya que es un producto explosivo.
Por "función éster", se entiende para los fines de la presente invención un grupo -C(O)O-. En particular, puede ser un grupo -C(O)O-R1, en el que R1 corresponde a un grupo alquilo (C1-C6).
Por grupo "alquilo (C1-C6)" se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que comprende 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. A modo de ejemplo, se pueden mencionar grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o incluso hexilo.
Por "función cloruro de acilo", también llamada "función cloruro de ácido", se entiende en el sentido de la presente invención un grupo -CO-Cl.
Por "función anhídrido de ácido" se entiende en el sentido de la presente invención un grupo -CO-O-CO-. En particular, puede ser un grupo -CO-O-CO-R2 , en el que R2 corresponde a un grupo alquilo (C1-C6).
Las reacciones para convertir una función ácido carboxílico en una función éster, cloruro de acilo o anhídrido de ácido son bien conocidas por los expertos en la materia, que pueden implementarlas de acuerdo con cualquier método habitual con el que estén familiarizados.
El complejo de fórmula (II) se obtiene luego por aminólisis de las funciones ácido carboxílico activadas en forma de funciones éster, cloruros de acilo o anhídridos de ácido, en particular ésteres o anhídridos de ácido, preferiblemente ésteres, por reacción con el 3-amino-1,2-propanodiol, en forma racémica o enantioméricamente pura, preferiblemente en forma racémica.
Preferiblemente, las etapas de activación de las funciones ácido carboxílico y de aminólisis se llevan a cabo de acuerdo con una realización en un solo recipiente (o "one-pot" en inglés), es decir en el mismo reactor y sin etapa de aislamiento o purificación intermedia del intermedio que comprende las funciones ácido carboxílico activadas en forma de funciones éster, cloruros de acilo o anhídridos de ácido, en particular ésteres o anhídridos de ácido, preferiblemente ésteres.
Según una realización particular, la etapa c) comprende las siguientes etapas sucesivas:
c1) formación de un complejo activado de fórmula (VII),
(VII)
en el que Y representa un átomo de cloro, un grupo -ORi u -O-C(O)-R2 , preferiblemente Y representa un grupo -ORi u -O-C(O)-R2 , con R1 y R2 correspondientes, independientemente uno de el otro, a un grupo alquilo (C1-C6), y c2) aminólisis del complejo activado de fórmula (VII) con 3-amino-1,2-propanodiol.
Como quedará claro para un experto en la materia, la reacción para la formación del complejo activado de fórmula (VII) no modifica la configuración absoluta de los tres átomos de carbono asimétricos ubicados en la posición a en las cadenas laterales, en relación con los átomos de nitrógeno del macrociclo en el que se injertan dichas cadenas laterales. En consecuencia, la etapa c1) permite obtener el complejo activado de fórmula (VII) con un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de los isómeros VII-RRR y VII-SSS, de fórmulas (VII-RRR) y (VII-SSS) representado a continuación, idéntico al exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de los isómeros I-RRR e I-SSS con los que se obtiene el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente obtenido al final de la etapa b), que es al menos 80%.
(VII-RRR)
En el caso en que Y representa un átomo de cloro, la etapa c1) se lleva a cabo típicamente por reacción entre el complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente obtenido durante la etapa b) y cloruro de tionilo (SOCl2).
En el caso en que Y representa un grupo -O-C(O)-CH3, la etapa c1) se lleva a cabo típicamente por reacción entre el complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecido diastereoisoméricamente obtenido durante la etapa b) y cloruro de acetilo.
En una realización ventajosa, la etapa c) comprende la activación de las funciones ácido carboxílico (-COOH) mencionadas anteriormente en forma de funciones éster.
De acuerdo con esta realización, la etapa c) puede comprender más particularmente las siguientes etapas sucesivas: c1) formación de un triéster de fórmula (VIII),
en el que R1 representa un grupo alquilo (C1-C6), y
c2) aminólisis del triéster de fórmula (VIII) con 3-amino-1,2-propanodiol.
La etapa c1) se lleva a cabo típicamente en el alcohol de fórmula R1OH, que desempeña tanto el papel de disolvente como de reactivo, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Inicialmente, el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) y el alcohol R1OH se cargan en el reactor. El medio de reacción se enfría luego a una temperatura inferior a 10°C, en particular inferior a 5°C, típicamente a 0°C, y luego se agrega gradualmente una solución ácida del alcohol R1OH, típicamente de ácido clorhídrico en R1OH. El medio de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente (es decir, a una temperatura entre 20 y 25°C) durante un período típicamente mayor de 5 h, preferiblemente entre 10 h y 20 h. El medio de reacción se enfría a una temperatura inferior a 10°C, en particular entre 0°C y 5°C, antes de la etapa c2).
La etapa c2) también se lleva a cabo típicamente en el alcohol de fórmula R1OH, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Por lo tanto, las etapas c1) y c2) se pueden implementar fácilmente de acuerdo con una realización de un solo recipiente (o "one-pot" en inglés). Ventajosamente, el triéster de fórmula (VII) no está aislado entre las etapas c1) y c2).
Sin embargo, para promover la reacción de aminólisis, durante la etapa c2), el alcohol de fórmula R1OH se elimina preferiblemente por destilación al vacío.
Por "destilación al vacío" se entiende, en el sentido de la presente invención, la destilación de una mezcla llevada a cabo a una presión entre 10 y 500 mbar, en particular entre 10 y 350 mbar, preferiblemente entre 10 y 150 mbar, en especialmente entre 50 y 100 mbar.
De manera similar, para promover la reacción de aminólisis, durante la etapa c2), se introduce 3-amino-1,2-propanodiol en gran exceso. Típicamente, la cantidad de material de 3-amino-1,2-propanodiol introducido es mayor que 4 eq., en particular mayor que 7 eq., ventajosamente mayor que 10 eq., en relación con la cantidad de material complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) enriquecida diastereoisoméricamente introducida inicialmente durante la etapa c), que corresponde a 1 equivalente.
Sorprendentemente, a pesar de las condiciones ácidas típicamente empleadas durante las etapas c1) y c2), que deberían aumentar la inestabilidad cinética de los complejos de gadolinio, no se observa descomplejamiento o isomerización del triéster de fórmula (VIII). La triamida deseada se obtiene con una muy buena tasa de conversión y se preserva la configuración absoluta de los tres átomos de carbono asimétricos ubicados en la posición a en las cadenas laterales, en relación con los átomos de nitrógeno del macrociclo.
Además, debe señalarse que, en general, las reacciones de amidación por reacción directa entre un éster y una amina se describen muy poco en la literatura (véase sobre este tema KC Nadimpally et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 2579-2582).
En una realización preferida, la etapa c) comprende las siguientes etapas sucesivas:
c1) formación de un metil triéster de fórmula (IV),
en particular por reacción en metanol en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, y
c2) aminólisis del metil triéster de fórmula (IV) con 3-amino-1,2-propanodiol, en particular en metanol en presencia de un ácido como el ácido clorhídrico.
Ventajosamente, el metil triéster de fórmula (IV) no es aislado entre las etapas c1) y c2).
En una realización preferida, durante la etapa c2), el metanol se elimina por destilación al vacío, hasta que se alcanza una temperatura típicamente superior a 55°C, en particular entre 602C y 652C, y el medio de reacción se mantiene a esta temperatura al vacío durante una duración típicamente superior a 5 h, en particular entre 10 h y 20 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente y diluirse con agua.
La presente invención abarca todas las combinaciones de las realizaciones particulares, ventajosas o preferidas descritas anteriormente en relación con cada etapa del proceso.
En un modo de realizació preferido, el procedimiento según la invención implica por lo tanto un complejo de triéster de gadolinio de fórmula (VIII):
que consiste en al menos el 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de isómeros VIII-RRR y VIII-SSS de fórmulas:
Por "exceso diastereoisomérico" se pretende denotar, en el contexto de la presente invención, y con respecto al complejo triéster de gadolinio de fórmula (VIII), el hecho de que dicho complejo está predominantemente presente en forma de un isómero o grupo de isómeros elegidos entre los diastereoisómeros VIII-RRR, VIII-SSS, VIII-RRS, VIII-SSR, VIII-RSS, VIII-SRR, VIII-RSR y VIN-SRS. Dicho exceso diastereoisomérico se expresa como un porcentaje, y corresponde a la cantidad representada por la mayoría del isómero o grupo de isómeros con respecto a la cantidad total del complejo triéster de fórmula (VIII). Se entiende que este porcentaje puede ser tanto molar como masa, en la medida en que los isómeros tienen, por definición, la misma masa molar.
En una realización particular del procedimiento según la invención, el complejo de triéster de gadolinio de fórmula (VIII) según la invención tiene al menos 85%, en particular al menos 90%, en particular al menos 95%, preferiblemente al menos 97%, ventajosamente a al menos 98%, más ventajosamente al menos 99% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de isómeros VIII-RRR y VIII-SSS.
Preferiblemente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en al menos 70%, en particular al menos 80%, ventajosamente al menos 90%, preferiblemente al menos 95% de la mezcla de isómeros VIII-RRR y VIII-SSS.
Ventajosamente, dicho exceso diastereoisomérico consiste en la mezcla de isómeros VIII-RRR y VIII-SSS.
El término "mezcla de isómeros VIII-RRR y VIII-SSS" también cubre el caso en el que solo uno de los isómeros, ya sea VIII-RRR o VIII-SSS, está presente. Sin embargo, el término "mezcla de isómeros VIII-RRR y VIII-SSS" designa preferiblemente todos los casos en los que cada uno de los isómeros VIII-RRR y VIII-SSS está presente en una cantidad variable pero no nula.
En una realización preferida del procedimiento de la invención, los isómeros VIII-RRR y VIII-SSS están presentes dentro de dicha mezcla en una relación entre 65/35 y 35/65, en particular entre 60/40 y 40/60, en particular entre 55/45 y 45/55. Ventajosamente, la mezcla de isómeros VNI-RRR/VNI-SSS es una mezcla racémica (50/50).
En una realización preferida del procedimiento según la invención, el complejo de triéster de gadolinio de fórmula (VIII) es un complejo de trimetil gadolinio, es decir, el complejo de triéster de gadolinio de fórmula (VIII) en el que R1 es un grupo metilo (CH3).
■
Preparación del hexaácido de fórmula (III)
El hexaácido de fórmula (III), que se produce durante la etapa a) del procedimiento para preparar el complejo de fórmula (II) según la invención, puede prepararse según todos los métodos ya conocidos y en particular según los métodos descritos en la patente EP 1931 673.
Sin embargo, de acuerdo con una realización preferida, el hexaácido de fórmula (III) se obtiene por alquilación del picleno de fórmula (V):
Con un compuesto de fórmula
en la que :
- R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C3-C6), en particular un grupo alquilo (C4-C6) tal como un grupo butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o hexilo, y
- Gp representa un grupo saliente tal como un tosilato, un grupo triflato o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de bromo,
para obtener el hexaéster de fórmula (X)
seguido de una etapa de hidrólisis, que conduce a dicho hexaácido de fórmula (III).
En una realización preferida, R3 y R4 son idénticos.
Según una realización ventajosa, el hexaácido de fórmula (III) se obtiene por alquilación del picleno de fórmula (V):
con dibutil 2-bromoglutarato, para obtener el butil hexaéster de fórmula (VI):
seguido de una etapa de hidrólisis, que conduce a dicho hexaácido de fórmula (III).
El 2-bromoglutarato de dibutilo usado está en forma racémica o enantioméricamente pura, preferiblemente en forma racémica.
El uso de 2-bromoglutarato de dibutilo es particularmente ventajoso, en comparación con el del 2-bromoglutarato de etilo descrito en el documento EP 1931 673. De hecho, el 2-bromoglutarato de dietilo comercial es un compuesto relativamente inestable, que se degrada con el tiempo y bajo el efecto de la temperatura. Más específicamente, este éster tiende a hidrolizarse o ciclizarse y, por lo tanto, pierde su átomo de bromo. Los intentos de purificar el 2 bromoglutarato de dietilo comercial, o desarrollar nuevas rutas sintéticas para obtenerlo con una pureza mejorada, y así evitar su degradación, no han tenido éxito.
La reacción de alquilación se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar, preferiblemente en agua, en particular en agua desionizada, ventajosamente en presencia de una base tal como carbonato de potasio o de sodio.
Se prefiere el uso de agua en particular al de acetonitrilo, descrito en el documento EP 1931 673, por razones obvias. La reacción se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura entre 40°C y 80°C, típicamente entre 50°C y 70°C, en particular entre 55°C y 60°C, durante un período entre 5 h y 20 h, en particular entre 8 h y 15 h.
La etapa de hidrólisis se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un ácido o una base, ventajosamente una base tal como hidróxido de sodio. El disolvente de hidrólisis puede ser agua, un alcohol tal como etanol o una mezcla de agua/alcohol. Esta etapa se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura entre 40°C y 80°C, típicamente entre 40°C y 70°C, especialmente entre 50°C y 60°C, típicamente durante un período entre 10 h y 30 h, en particular entre 15 h y 25 h.
En un modo de realización preferido, el procedimiento según la invención implica por lo tanto el hexaéster de butilo de fórmula (VI):
En efecto, este hexaéster se distingue por una estabilidad netamente mejorada con respecto a los ésteres que tienen una cadena alquilo más corta, principalmente con respecto al hexaéster de etilo descrito en el documento EP 1931 673.
FIGURAS:
[Fig. 1] Figura 1: degradación en condiciones básicas de los grupos de isómeros isol a iso4 del complejo de fórmula (II), expresada como un porcentaje de área superficial de un grupo isómero dado a lo largo del tiempo.
EJEMPLOS
Los ejemplos dados a continuación se presentan a modo de ilustración y sin limitación de la invención.
Separación de los grupos de isómeros isoA, isoB, isoC e isoD del complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) por HPLC
Se utiliza un dispositivo de HPLC que consta de un sistema de bombeo, un inyector, una columna cromatográfica, un detector espectrofotométrico UV y una estación de control y procesamiento de datos. La columna cromatográfica utilizada es una columna C18 - 250 x 4.6 mm - 5 pm (rango Symmetry®, de Waters).
- Fase móvil:
Vía A: 100% de acetonitrilo y Vía B: solución acuosa de H2SO4 (96%) a 0.1% v/v
- Preparación de soluciones de prueba:
Solución del complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) a 10 mg/ml en agua purificada
- Condiciones de análisis:
- Gradiente :
%Acn :% v/v de acetonitrilo en la fase móvil
% H2SO40.1% :% v/v de la solución de H2SO4 a 0.1% v/v en la fase móvil Se obtienen 4 picos principales. El pico 4 de la gráfica de HPLC, es decir, isoD, corresponde a un tiempo de retención de 35.7 minutos.
Separación de los grupos de isómeros isoA, isoB, isoC e isoD del complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I) por UHPLC
Se utiliza un dispositivo UHPLC que consiste en un sistema de bombeo, un inyector, una columna cromatográfica, un detector UV y una estación de datos. La columna cromatográfica utilizada es una columna UHPLC de 150 x 2.1 mm -1.8 pm (columna ACQUITY UPLC HSS T3 de Waters). Es una columna UPLC de fase inversa con partículas esféricas hechas de sílice con un injerto trifuncional C18 (octadecilo), y en donde los silanoles han sido tratados con agentes de protección (con cubierta de extremo). Se caracteriza además por una longitud de 150 mm, un diámetro interno de 2,1 mm, un tamaño de partícula de 1,8 pm, una porosidad de 100 Á y un contenido de carbono del 11%.
Preferiblemente, la fase estacionaria utilizada debe ser compatible con las fases móviles acuosas.
- Fase móvil:
Vía A: 100% de acetonitrilo y Vía B: solución acuosa de H2SO4 (96%) a 0.1% v/v
- Preparación de soluciones de prueba:
Solución del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) a 0.8 mg/ml en agua purificada
- Condiciones de análisis:
- Gradiente:
Se obtienen 4 picos principales. El pico 4 de la gráfica de UHPLC, es decir, la isoD, corresponde a un tiempo de retención de 17.4 minutos.
Separación de los grupos de isómeros iso1, iso2, iso3 e iso4 del complejo de fórmula (II) por UHPLC Se utiliza un dispositivo UHPLC que consiste en un sistema de bombeo, un inyector, una columna cromatográfica, un detector UV y una estación de datos. La columna cromatográfica utilizada es una columna UHPLC de 150 x 2.1 mm -1.6 pm (columna CORTECS® UPLC T3 de Waters)
- Fase móvil:
Vía A: 100% de acetonitrilo y Vía B: solución acuosa de H2SO4 (96%) a 0.0005% v/v
- Preparación de soluciones de prueba:
Solución del complejo de fórmula (II) a 2 mg/ml en agua purificada.
- Condiciones de análisis:
- Gradiente:
Se obtienen 4 picos principales. El pico 4 de la gráfica de UHPLC, es decir iso4, corresponde a un tiempo de retención de 6.3 minutos.
Mediciones de capacidad de relajación
Los tiempos de capacidad de relajación T1 y T2 se determinaron mediante procesos estándar en un dispositivo Minispec® mq20 (Bruker) a 20 Mhz (0.47 T), 60 Mhz (1.41 T) y 37°C. El tiempo de capacidad de relajación longitudinal Ti se mide usando una secuencia de Inversión Recuperación y el tiempo de capacidad de relajación transversal T2 se mide mediante una técnica de CPMG (Carr-Purcell-Meiboom-Gill).
Las tasas de capacidad de relajación Ri (= 1/Ti) y R2 (= I/T 2) se calcularon para diferentes concentraciones de metal total (que varían de 0.5 x 10-3 a 5 x 10-3 moles/L) en solución acuosa a 37°C. La correlación entre Ri o R2 en función de la concentración es lineal, y la pendiente representa la capacidad de relajación ri (Ri/C) o r2 (R2/C) expresada en (1/segundo) x (i/mMol/L) es decir (mM-i.s-i ).
Medición de la inercia cinética de los grupos de isómeros del complejo de fórmula (II) en un medio ácido La disociación de los complejos de gadolinio presentes en las 4 masas de isómeros isoi a iso4 (C = 8.i0 -6 M) se estudia a 37°C, pH i .2, en una solución de ácido clorhídrico en condiciones cinéticas de pseudoprimer orden sin controlar la fuerza iónica siguiendo la liberación de gadolinio en la solución. La cantidad de gadolinio libre se determinó por espectrometría a 654 nm después de la adición de una solución de Arsenazo III(C = 5.3.i0-4 M).
Los tiempos de semivida (Ti/2) que se han determinado para cada uno de los grupos de isómeros se registran en la siguiente tabla:
Estudio de degradación en condiciones básicas de los grupos de isómeros del complejo de fórmula (II)
El complejo de fórmula (II) se llamará PA en el resto de este ejemplo.
La cinética de degradación de la masa de isómero isoi a iso4, designada por el término genérico isoX, se evalúa midiendo la pureza por HPLC y monitorizando el área de cada masa de isómero a lo largo del tiempo. Las cantidades medidas son las siguientes:
- P HPLC (tiempo), y
Área!soX(t)
ÁreaIsoX(t0)
Las condiciones de degradación elegidas son las siguientes: [PA] = 1 mM en solución de hidróxido de sodio 0.1 N. En estas condiciones de dilución, el impacto de la degradación de la PA en el medio experimental es bajo. Los productos de degradación no modifican el pH del medio, siendo este parámetro crítico en el estudio de la cinética de degradación. Esto se confirma experimentalmente mediante la medición de pH inicial y al final de la degradación (72 horas, 37°C):
El procedimiento de preparación de la solución se describe a continuación:
- pesar aproximadamente 0.05 g de cada producto qsp 10 ml de agua mQ para obtener una solución A tal que [PA]a = 5 mM,
- dilución: 2 ml de la solución A qsp 10 ml de NaOH (0.1 N) para obtener una solución B de manera que [PA]b = 1 mM [NaOH] = 0.08 M,
- soluciones alícuotas en viales de HPLC, y
- incubación de los matraces de HPLC que contienen las soluciones de PA en NaOH a la temperatura de estudio (37°C).
Para cada punto, una parte alícuota se retira y se analiza en HPLC sin dilución de la muestra (método de acetato de amonio).
Los resultados se muestran en la Figura 1.
Preparación del butilhexaéster de fórmula (VI)
En un reactor, 184 kg (570 moles) de 2-bromoglutarato de dibutilo y 89 kg (644 moles) de carbonato de potasio se mezclan y calientan a 55-60°C. Se agrega una solución acuosa de 29.4 kg (143 moles) de picleno en 24 kg de agua a la preparación previa. La mezcla de reacción se mantiene a 55-60°C y luego se calienta a reflujo durante diez horas. Después de la reacción, el medio se enfría, se diluye con 155 kg de tolueno y luego se lava con 300 litros de agua. El butilhexaéster se extrae en fase acuosa con 175 kg (1340 moles) de ácido fosfórico (75%). Luego se lava 3 veces con 150 kg de tolueno. El hexaéster de butilo se vuelve a extraer en la fase de tolueno mediante dilución con 145 kg de tolueno y 165 kg de agua, seguido de basificación con hidróxido de sodio al 30% (m/m) para alcanzar un pH de 5-5.5. Se elimina la fase acuosa inferior. El hexaéster de butilo se obtiene por concentración en seco al vacío a 60°C con un rendimiento de aproximadamente el 85%.
Preparación del hexaácido de fórmula (III)
En un reactor, se cargan 113 kg (121 moles) de butilhexaéster así como 8 kg de etanol. El medio se lleva a 55+/-5°C y luego se vierten 161 kg (1207.5 moles) de hidróxido de sodio al 30% (m/m) en 3 horas. La mezcla de reacción se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente veinte horas. El butanol se elimina luego por decantación del medio de reacción. El hexaácido de fórmula (III) obtenido en forma de sal de sodio se diluye con agua para obtener una solución acuosa de aproximadamente 10% (m/m). Esta solución se trata en una resina catiónica ácida. El hexaácido de fórmula (III) en solución acuosa se obtiene con un rendimiento de aproximadamente 90% y una pureza de 95%.
Preparación del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I)
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Protocolo experimental
• Complejación e isomerización
- Sin ácido acético
En un reactor, se cargan 418 kg (117 kg de hexaácido puro de fórmula (III)/196 moles) de una solución acuosa de hexaácido de fórmula (III) al 28% en peso. El pH de la solución se ajusta a 2.7 agregando ácido clorhídrico, luego se agregan 37 kg (103.2 moles) de óxido de gadolinio. El medio de reacción se calienta a 100-102°C durante 48 horas para alcanzar la distribución isomérica esperada del hexaácido de fórmula (III).
- Con ácido acético
El óxido de gadolinio (0.525 mol eq.) se suspende en una solución de hexaácido de fórmula (III) al 28.1% en masa. El ácido acético 99-100% (50% en masa/hexaácido de fórmula (III) puro) se vierte en el medio a temperatura ambiente.
El medio se calienta a reflujo y luego se destila a 113°C en masa, recargando el medio con ácido acético a medida que se elimina el agua. Llegado a 113°C, agregue la cantidad suficiente de ácido acético para llegar al volumen inicial. El medio se mantiene a 113°C durante la noche.
• Cristalización, recristalización
- Cristalización
El complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) en solución se enfría a 40°C, se agrega el cebador, se deja en contacto durante al menos 2 horas. Luego se aísla por filtración a 40°C y se lava con agua de ósmosis inversa. - recristalización
Se suspenden 180 kg del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) obtenido anteriormente (extracto seco a aproximadamente 72%) en 390 kg de agua. El medio se calienta a 100°C para disolver el producto, luego se enfría a 80°C para iniciarse agregando un poco de iniciador. Después de enfriar a temperatura ambiente, el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) se aísla por filtración y secado.
• Descomplejamiento selectivo
El producto seco se carga en el reactor con agua de ósmosis/a 20°C. La masa de agua añadida es igual al doble de la masa del complejo gadolinio de hexaácido de fórmula teórica (I). Se vierte soda al 30.5% (m/m) (6.5 eq) en el medio a 20°C. El medio se deja en contacto a 50°C al final de la adición de NaOH durante 16 horas. El medio se enfría a 25°C y el producto se filtra a través de un lecho de Clarcel.
■
Contenido en exceso diastereomérico que comprende una mezcla de diastereoisómeros I-RRR e I-SSS
La proporción en la que están presentes los diferentes isómeros del complejo de fórmula (I) dentro de la mezcla de diastereoisómeros depende de las condiciones bajo las cuales se llevan a cabo las etapas de complejación e isomerización, como se muestra en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3: contenido de la mezcla I-RRR e I-SSS en función de las condiciones de complejación/isomerización
Las etapas adicionales de recristalización y descomplejamiento selectivo permiten aumentar el exceso diastereoisomérico mediante la mezcla I-RRR e I-SSS (véase tabla 4).
Tabla 4: contenido de exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla I-RRR e I-SSS después de la cristalización/recristalización/descomplejamiento selectivo
Preparación del complejo de fórmula (II)
En un reactor, se cargan 90 kg (119 moles) del complejo hexaácido de fórmula (I) y 650 kg de metanol. La mezcla se enfría a aproximadamente 0°C y luego se vierten 111 kg (252 moles) de una solución de ácido clorhídrico metanólico
(HCl al 8.25% en metanol) mientras se mantiene la temperatura a 0°C. El medio de reacción se lleva a temperatura ambiente y luego se agita durante 16 horas. Después de enfriar a 0-5°C, se añaden 120 kg (1319 moles) de 3-amino-1,2-propanodiol. El medio de reacción se calienta destilando el metanol al vacío hasta que se alcanza una temperatura de 60-65°C. El concentrado se mantiene durante 16 horas a esta temperatura al vacío. Al final del contacto, el medio se diluye con 607 kg de agua mientras se enfría a temperatura ambiente. La solución del complejo bruto de fórmula (II) se neutraliza con ácido clorhídrico al 20% (m/m). De este modo se obtienen 978.6 kg de solución, con una concentración del 10.3%, que representa 101 kg de material. El rendimiento obtenido es del 86.5%.
Pruebas de conversión de isómeros de complejos de fórmula (II)
Los isómeros del complejo de fórmula (II) se sintetizaron a partir de los grupos isómeros isoA, isoB, isoC e isoD del complejo hexaácido de fórmula (I) aislado por HPLC preparativa. Los 4 grupos de isómeros se aislaron y luego se modificaron con 3-amino-1,2-propanodiol (APD) R y S. De este modo se obtuvieron 8 isómeros:
isoA APD(R) e isoA APD(S),
isoB APD(R) e isoB APD(S),
isoC APD(R) e isoC APD(S), y
isoD APD(R) e isoD APD(S).
Cada uno de estos isómeros se colocó en las condiciones que permiten la isomerización del complejo gadolinio de hexaácido de fórmula (I).
Por lo tanto, se prepara una solución de HCl a pH 3 diluyendo 1 ml de HCl 1 N en 1 litro de agua. Los isómeros se agregan a una concentración de 1 mM en la solución de HCl a pH 3. Se disuelven 10 mg de polvo en 10 ml de esta solución. Las 8 soluciones obtenidas se calientan a 100°C y luego se analizan a T0 y a T0 + 23 horas por HPLC. La siguiente tabla muestra el% de pureza medido por HPLC.
La pérdida de pureza se debe a la degradación química (hidrólisis de las funciones amida) del producto debido a las condiciones impuestas por la reacción de isomerización.
Como las condiciones que permiten la isomerización de los diversos compuestos inducen una fuerte degradación química de los productos mediante la hidrólisis de las funciones de la amida, la isomerización no puede llevarse a cabo de forma limpia y selectiva directamente en el complejo de fórmula (II) obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente EP 1,931,673.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Procedimiento de preparación del complejo de fórmula (II) siguiente:
que consiste en al menos el 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de isómeros II-RRR e II-SSS de fórmulas:
que comprende las etapas sucesivas siguientes:
a) complejación del hexaácido de fórmula (III) siguiente:
con gadolinio para obtener el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) siguiente:
b) isomeración por calentamiento del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) en una solución acuosa a pH comprendido entre 2 y 4, para obtener un complejo diastereoisoméricamente enriquecido constituido de al menos 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende una mezcla de los isómeros I-RRR e I-SSS de dicho complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I), de fórmulas:
y
c) formación, a partir del complejo diastereoisoméricamente enriquecido obtenido en la etapa b), del complejo de fórmula (II), por reacción con el 3-amino-1,2-propanodiol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que el complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) formado durante la etapa a) está directamente sometido a la etapa b) de isomerización sin ser aislado o purificado.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la solución acuosa de la etapa b) comprende ácido acético.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 100°C y 120°C, típicamente durante un tiempo comprendido entre 12h y 48h.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la etapa b) comprende las etapas sucesivas siguientes:
b1) Isomerización por calentamiento del complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I) en una solución acuosa a pH comprendido entre 2 y 4, para obtener un complejo diastereoisoméricamente enriquecido que consiste en al menos el 80% de un exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de isómeros I-RRR e I-SSS de dicho complejo de gadolinio de hexaácido de fórmula (I), y
b2) aislamiento por cristalización de dicho complejo diastereoisoméricamente enriquecido, preferiblemente por cristalizaición por inoculación.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que el complejo diastereoisoméricamente enriquecido de la etapa b) aislado por cristalización se purifica por recristalización, para obtener un complejo diastereoisoméricamente enriquecido y purificado.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 o 6, caracterizado por que el complejo diastereoisoméricamente enriquecido de la etapa b) está también enriquecido por descomplejamiento selectivo de los diastereoisómeros del complejo de fórmula (I) distintos de los diastereoisómeros I-RRR e I-SSS, es decir, por descomplejamiento selectivo de los diastereoisómeros I-RSS, I-SRR, I-RSR, I-SRS, I-RRS e I-SSR.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el complejo diastereoisoméricamente enriquecido obtenido al final de la etapa b) según una cualquiera de las variantes descritas anteriormente presenta al menos 85% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de los isómeros I-RRR e I-SSS.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el complejo diastereoisoméricamente enriquecido obtenido al final de la etapa b) según una cualquiera de las variantes descritas anteriormente presenta al menos 90% del exceso diastereoisomérico que comprende la mezcla de los isómeros I-RRR e I-SSS.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la etapa c) comprende las etapas sucesivas siguientes:
c1) formación de un triéster de fórmula (VIII),
en la que R1 representa un grupo alquilo (C1-C6), en particular por reacción en el alcohol de fórmula R1 OH en presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico, y
c2) aminolisis del triéster de fórmula (VIII) con el 3-amino-1,2-propanodiol, en particular en el alcohol de formula R1OH en presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por que el triéster de fórmula (VIII) no está aislado entre las etapas c1) y c2).
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado por que R1 representa un grupo metilo.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que la etapa c) comprende las etapas sucesivas siguientes:
c1) formación de un triéster de metilo de fórmula (IV),
en particular por reacción en metanol en presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico, y
c2) aminolisis del triéster de metilo de fórmula (IV) con el 3-amino-1,2-propanodiol, en metanol en presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico, durante la cual el metanol está eliminado por destilación a vacío, hasta alcanzar una temperatura mayor que 55°C, estando el medio de reacción mantenido a esta temperatura a vacío durante un tiempo típicamente superior a 5h antes de ser enfriado hasta temperatura ambiente y diluido con agua.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por que el hexaácido de fórmula (111) tal como se define en la reivindicación 1, se obtiene por alquilación del picleno de fórmula (V):
con el 2-bromoglutarato de dibutilo, para obtener el hexaéster de butilo de fórmula (VI)
seguida de una etapa de hidrólisis, que lleva a dicho hexaácido de fórmula (III).
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