CN113698400A - 钆和基于pcta的螯合配体的非对映异构体富集的络合物和合成方法 - Google Patents

钆和基于pcta的螯合配体的非对映异构体富集的络合物和合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由至少80％的非对映异构体过量构成的具有式(II)的络合物，所述非对映异构体过量包含具有下式的异构体II‑RRR和II‑SSS的混合物：
Figure DDA0003252913350000011
本发明还涉及一种用于制备所述具有式(II)的络合物的方法，并且还涉及两种合成中间体。

Description

钆和基于PCTA的螯合配体的非对映异构体富集的络合物和合 成方法
相关申请
本发明是申请日为2020年1月17日、申请号为202080009659.7、发明名称为“钆和基于PCTA的螯合配体的非对映异构体富集的络合物和合成方法”专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于合成钆和基于PCTA的螯合配体的络合物的新方法，该方法使得能够优选地获得所述络合物的立体异构体，这些立体异构体具有在医学成像领域，尤其是在磁共振成像领域中作为造影剂应用的特别有利的物理化学性质。本发明还涉及非对映异构体富集的络合物本身，并且还涉及两种视需要含有钆的合成中间体。
背景技术
已知许多基于镧系元素(顺磁性金属)，尤其是钆(Gd)的螯合物的造影剂，例如在US 4647447中所述。这些产品通常在术语GBCA(基于钆的造影剂)下归为一组。有几种产品上市，其中有大环螯合物，例如基于DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N",N'"-四乙酸)的葡甲胺钆酸盐、基于DO3A-butrol的钆布醇、基于HPDO3A的钆特醇，以及还有线性螯合物，尤其是基于DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)或DTPA-BMA(钆二酰胺配体)的线性螯合物。
其他产品，其中一些正在开发中，代表了新一代的GBCA。它们基本上是大环螯合物的络合物，例如双环多氮杂大环羧酸络合物(EP 0 438 206)或PCTA衍生物(即，最少包含3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸化学结构的衍生物)，如EP 1 931 673中所述。
EP 1 931 673中描述的基于PCTA的螯合配体的络合物特别地具有以下优势：化学合成相对容易，并且还具有优于当前市场上的其他GBCA的弛豫率的弛豫率(弛豫率r1在水中最高可达11-12mM-1.s-1)，这种弛豫率对应于这些产品的效率，并且因此对应于它们的对比能力。
在生物体中，镧系元素(并且尤其是钆)的螯合物(或络合物)处于化学平衡状态(通过其热力学常数Ktherm表征)，这可能导致所述镧系元素的不希望的释放(参见下面的反应式1)：
Figure BDA0003252913330000021
螯合物或配体(Ch)与镧系元素(Ln)之间的络合化学平衡产生络合物Ch-Ln。
自2006年以来，一种被称为NSF(肾源性系统性纤维化或纤维源性皮肤病)的疾病至少部分与体内游离钆的释放有关。这种疾病已经导致卫生当局针对某些类别患者销售基于钆的造影剂发出警报。
因此，已采取一些策略以完全安全的方式解决患者耐受性的复杂问题，并限制或甚至消除施用后镧系元素不希望的释放的风险。由于无论在诊断检查期间还是在剂量调整和监测治疗效果的过程中都经常重复施用造影剂，因此使该问题更加难以解决。
此外，自2014年以来，人们曾提到在重复施用基于钆的产品(尤其是线性钆螯合物)后钆可能在大脑中沉积，特别是钆大环螯合物(例如
Figure BDA0003252913330000022
)的这种沉积很少或根本没有被报导过。因此，鉴于稳定性不足，各国决定从市场上撤出大部分线性螯合剂，或大幅度限制其使用指示。
因此，限制镧系元素释放到体内的风险的策略是选择以尽可能高的热力学和/或动力学稳定性为特征的络合物。其原因是，络合物越稳定，随着时间推移镧系元素的释放量将越受限制。
然而，包含EP 1 931 673中所述的pyclene型结构的基于PCTA的螯合配体的络合物虽然具有良好的动力学稳定性，但其热力学常数通常低于其他基于环烯的大环的络合物的热力学常数。
对于具有以下表示的式(II)的络合物特别地是这种情况：
Figure BDA0003252913330000031
具体地，如在WO 2014/174120中特别地描述的，对应于用于形成具有式(II)的络合物的反应的热力学平衡常数(也称为稳定常数)为1014.9(即log(Ktherm)＝14.9)。出于比较目的，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA-Gd)的钆络合物的稳定常数为1025.6(即log(Ktherm)＝25.6)。
然而，应当注意，具有式(II)的络合物对应于几种立体异构体，特别地由于相对于侧链接枝到其上的大环的氮原子在该络合物的侧链上存在位于α位的三个不对称碳原子。这三个不对称碳在上面表示的式(II)中标有星号(*)。
因此，如EP 1 931 673中所述的具有式(II)的络合物的合成导致立体异构体混合物的产生。
具有式(II)的络合物的侧链的氨基丙二醇基团还包括不对称碳。因此，具有式(II)的络合物总共包含六个不对称碳，并且因此以64种构型立体异构体的形式存在。然而，在本说明书的其余部分中，为简单起见，针对给定侧链考虑的立体异构体的唯一来源将是对应于带有羧酸酯基团的不对称碳的来源，该不对称碳在上式(II)中标有星号(*)。
由于这三个不对称碳中的每个均可以具有R或S绝对构型，因此具有式(II)的络合物以八个立体异构体家族的形式存在，以下称为II-RRR、II-SSS、II-RRS、II-SSR、II-RSS、II-SRR、II-RSR和II-SRS。更准确地，根据立体化学中通常的命名法，具有式(II)的络合物以八个非对映异构体家族的形式存在。
如前提及的，使用术语“家族”是合理的，因为这些家族中的每一种都将几种立体异构体组合在一起，特别地由于氨基丙二醇基团中不对称碳的存在。
然而，由于在本说明书的其余部分中将不考虑与给定的氨基丙二醇基团的不对称碳相关的立体异构体，因此将不加区别地使用术语异构体、立体异构体或非对映异构体II-RRR、II-SSS、II-RRS、II-SSR、II-RSS、II-SRR、II-RSR和II-SRS，而无需说明每个对应于一个立体异构体家族。
发明人已经成功地通过高效液相层析法(HPLC)和超高效液相层析法(UHPLC)分离和鉴定了根据现有技术的方法获得的具有式(II)的络合物的四个未分辨的峰或异构体组，其对应于四个不同的通过它们在层析图上的保留时间表征的洗脱峰，在本说明书的其余部分中将被称为iso1、iso2、iso3和iso4。通过进行EP 1 931 673中描述的方法，所得混合物中iso1、iso2、iso3和iso4组的各自含量如下：20％、20％、40％和20％。
然后，他们发现这些不同的异构体组具有不同的物理化学性质，并确定了包含具有以下表示的式(II-RRR)和(II-SSS)的异构体II-RRR和II-SSS的混合物、被称为iso4的异构体组被证明是最有利的医学成像造影剂。
Figure BDA0003252913330000041
Figure BDA0003252913330000051
因此，令人惊讶地，iso4的特征在于其热力学稳定性显著优于非对映异构体混合物的热力学稳定性，该非对映异构体混合物呈通过进行EP 1 931673中描述的方法获得具有式(II)的络合物的形式。具体地，其平衡热力学常数Ktherm iso4等于1018.7(即log(Kthermiso4)＝18.7)，该值已经通过进行Pierrard等人,Contrast Media Mol.Imaging,2008,3,243-252和Moreau等人,Dalton Trans.,2007,1611-1620中描述的方法确定。
而且，iso4是由发明人分离的四组中具有最佳动力学惯性(也称为动力学稳定性)的异构体组。具体地，发明人通过研究四组异构体在37℃下在酸性水溶液(pH＝1.2)中的解络合动力学来评估其动力学惯性。在下表1中列出了针对各组异构体确定的半衰期时间值(T1/2)，该半衰期时间对应于根据以下解络合反应(反应式2)初始存在的络合物量的50％解离的时间：
Figure BDA0003252913330000052
(反应式2)
异构体组 T<sub>1/2</sub>(pH 1.2-37℃)
Iso1 18小时
Iso2 6小时
Iso3 8天
Iso4 27天
[表1]：异构体iso1至iso4的解络合动力学
出于比较的目的，作为大环钆络合物的钆布醇或钆酸盐在相同条件下分别具有18小时和4天的动力学惯性，而线性钆络合物(例如钆二胺或钆喷酸盐)会瞬间解离。
此外，特别地iso4在化学上比iso3更稳定。其原因是，具有式(II)的络合物的酰胺官能团易于水解。酰胺官能团(反应式3)的水解反应导致形成双偶合杂质，其伴随着3-氨基-1,2-丙二醇的释放。发明人研究了具有式(II)的络合物在pH为13的水溶液中的水解反应动力学，并观察到iso4的酰胺官能团相对于iso3的酰胺官能团在水解方面更稳定。
Figure BDA0003252913330000061
关于各组异构体的弛豫率(即它们作为造影剂的效率)，所进行的测量表明，iso1、iso2和iso4组的对比能力相对相当，而iso3的效率降低(见表2)。
Figure BDA0003252913330000062
[表2]：异构体组iso1至iso4在37℃下的弛豫率
本发明人已经成功地开发了一种用于制备和纯化具有式(II)的络合物的新方法，其使得能够优选地获得具有特别有利的物理化学性质的所述络合物的非对映异构体II-RRR和II-SSS。根据本发明的方法包括通过将最不稳定的立体异构体转化为最稳定的立体异构体以富集异构体的步骤，令人惊讶的是，当在六酸中间体络合物上而不是在最终络合物上进行时，其使得在绝大多数情况下获得具有式(II)的络合物的最稳定的异构体成为可能。
与制备立体异构体的混合物的替代方案相比，实施一种使得在大多数情况下获得目标非对映异构体成为可能的方法无疑是有利的，以便随后根据常规技术尝试分离非对映异构体，从而分离目标异构体。具体而言，除了在工业规模上更容易进行不涉及非对映异构体分离步骤的方法之外，不进行分离一方面可以节省大量时间，另一方面使得能够通过尽可能地限制最终将被消除的不需要的非对映异构体的产生来提高方法的总产率。此外，常规的分离技术通常涉及大量使用溶剂，这超出了财务成本，出于环境原因，这是不可取的。此外，考虑到职业接触二氧化硅固有的健康风险，因此应特别避免使用二氧化硅层析法，国际癌症研究机构将其归类为对人类致癌(第1组)。
如前所述，由发明人开发的制备具有式(II)的络合物的方法是基于具有以下表示的式(I)的中间体六酸钆络合物的异构体富集的步骤：
Figure BDA0003252913330000071
具有式(I)的络合物对应于几种立体异构体，这是由于相对于侧链接枝到其上的大环的氮原子在该络合物的侧链上存在位于α位的三个不对称碳原子。这三个不对称碳在上面表示的式(I)中标有星号(*)。
由于带有羧酸酯官能团的三个不对称碳中的每个均可以具有R或S绝对构型，因此具有式(I)的络合物以八种立体异构体的形式存在，以下称为I-RRR、I-SSS、I-RRS、I-SSR、I-RSS、I-SRR、I-RSR和I-SRS。更准确地，根据立体化学中通常的命名法，具有式(I)的络合物以四对作为相互非对映异构体的对映体(enantiomer)的形式存在。
发明人已经成功地通过高效液相层析法(HPLC)和超高效液相层析法(UHPLC)分离和鉴定了根据EP 1 931 673中所述的方法获得的具有式(I)的络合物的四个未分辨的峰或异构体组，其对应于四个不同的通过它们在层析图上的保留时间表征的洗脱峰，在本说明书的其余部分中将被称为isoA、isoB、isoC和isoD。
IsoD在水中结晶。X射线衍射分析使发明人能够确定这组异构体的晶体结构，并因此发现其包含具有式(I)的络合物的具有以下表示的式(I-RRR)和(I-SSS)的非对映异构体I-RRR和I-SSS。
Figure BDA0003252913330000081
应当注意，具有式(I)的络合物的非对映异构体I-RRR和I-SSS是彼此的对映体。
本发明方法的异构体富集步骤涉及在isoD中富集具有式(I)的中间体六酸钆络合物。
具有式(II)的络合物的合成特别地涉及将具有式(I)的中间六酸络合物的羧酸官能团转化为酰胺官能团。此酰胺化反应不会改变具有式(I)的络合物的三个不对称碳原子的绝对构型。
因此，当对先前获得的isoD中富集的具有式(I)的六酸络合物进行酰胺化反应时，能够获得iso4中富集的具有式(II)的络合物。
发明内容
具有式(I)的六酸钆络合物
因此，本发明首先涉及一种具有式(I)的六酸钆络合物：
Figure BDA0003252913330000082
其由至少80％的非对映异构体过量构成，该非对映异构体过量包含具有下式的异构体I-RRR和I-SSS的混合物：
Figure BDA0003252913330000091
在本发明的上下文中，术语“非对映异构体过量”旨在代表关于具有式(I)的六酸钆络合物的以下事实，即所述络合物主要以选自以下的非对映异构体的异构体或异构体组的形式存在：I-RRR、I-SSS、I-RRS、I-SSR、I-RSS、I-SRR、I-RSR和I-SRS。所述非对映异构体过量表示为百分比，并对应于由相对于具有式(I)的六酸钆络合物总量的由主要异构体或异构体组表示的量。应当理解，该百分比可以基于摩尔或基于质量，因为根据定义，异构体具有相同的摩尔质量。
在一个具体实施方式中，根据本发明的具有式(I)的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量。
优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体I-RRR和I-SSS的混合物构成。
有利地，所述非对映异构体过量由异构体I-RRR和I-SSS的混合物组成。
经过引申，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是I-RRR还是I-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。
在一个优选的实施方式中，异构体I-RRR和I-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体I-RRR/I-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。
更具体地，如前所定义的非对映异构体过量对应于HPLC图中的峰4(即，按洗脱顺序排列的第四个峰，并对应于isoD)，其通过保留时间为33.9与37.5分钟之间，典型地为约35.7分钟的保留时间来表征，所述图是使用下述HPLC方法获得的。
在本发明的含义内，术语“HPLC图”是指对于给定的组成和给定的洗脱液流速，在固定相上化合物(在这种情况下为化合物的异构体)的混合物通过和分离后，检测器测得的浓度随时间变化的曲线。HPLC图由所分析化合物或化合物混合物的各种峰或未分辨的峰特征构成。
HPLC方法：
Waters
Figure BDA0003252913330000101
C18-250x4.6mm-5μm柱。
这是一种含有球形二氧化硅颗粒的反相UPLC柱，这些颗粒具有C18(十八烷基)接枝和已用封端剂(端部封端)处理的硅烷醇。它的特征还在于250mm的长度、4.6mm的内径、5μm的粒径、
Figure BDA0003252913330000102
的孔隙率和19％的碳含量。
优选地，所使用的固定相应与水性流动相兼容。
分析条件：
Figure BDA0003252913330000103
-流动相梯度(按体积计)：
Figure BDA0003252913330000104
Figure BDA0003252913330000111
具有式(II)的络合物
其次，本发明涉及一种具有式(II)的络合物：
Figure BDA0003252913330000112
其由至少80％的非对映异构体过量构成，该非对映异构体过量包含具有下式的异构体II-RRR和II-SSS的混合物：
Figure BDA0003252913330000113
Figure BDA0003252913330000121
在本发明的上下文中，术语“非对映异构体过量”旨在代表关于具有式(II)的络合物的以下事实，即所述络合物主要以选自以下非对映异构体的异构体或异构体组的形式存在：II-RRR、II-SSS、II-RRS、II-SSR、II-RSS、II-SRR、II-RSR和II-SRS。所述非对映异构体过量表示为百分比，并对应于由相对于具有式(II)的络合物总量的主要异构体或异构体组表示的量。应当理解，该百分比可以基于摩尔或基于质量，因为根据定义，异构体具有相同的摩尔质量。
在一个具体实施方式中，根据本发明的具有式(II)的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少92％、优选地至少94％、有利地至少97％、更有利地至少99％的包含异构体II-RRR和II-SSS的混合物的非对映异构体过量。
优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体II-RRR和II-SSS的混合物构成。
有利地，所述非对映异构体过量由异构体II-RRR和II-SSS的混合物组成。
经过引申，术语“异构体II-RRR和II-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是II-RRR还是II-SSS。然而，术语“异构体II-RRR和II-SSS的混合物”优选地代表异构体II-RRR和II-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。
在一个优选的实施方式中，异构体II-RRR和II-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体II-RRR和II-SSS以50/50的比率存在于混合物中。
更具体地，如前所定义的非对映异构体过量对应于UHPLC图中的峰4(即，按洗脱顺序排列异构体的第四个未分辨的峰，并对应于iso4)，其通过保留时间为6.0与6.6分钟之间，典型地为约6.3分钟的保留时间来表征，所述图是使用下述UHPLC方法获得的。
在本发明的含义内，术语“UHPLC图”是指对于给定的组成和给定的洗脱液流速，在固定相上化合物(在这种情况下为化合物的异构体)的混合物通过和分离后，检测器测得的浓度随时间变化的曲线。UHPLC图由所分析化合物或化合物混合物的各种峰或未分辨的峰特征构成。
UHPLC方法：
Waters
Figure BDA0003252913330000131
UPLC T3 150x2.1mm-1.6μm柱。
这是一种含有球形颗粒的反相UPLC柱，这些颗粒由优选地非常坚硬的核心构成，核心由二氧化硅制成，并被三官能C18(十八烷基)接枝的多孔二氧化硅包围，并且硅烷醇已用封端剂(端部封端)处理。它的特征还在于150mm的长度、2.1mm的内径、1.6μm的粒径、
Figure BDA0003252913330000132
的孔隙率和4.7％的碳含量。
优选地，所使用的固定相应与水性流动相兼容。
分析条件：
Figure BDA0003252913330000133
流动相梯度(％v/v)：
Figure BDA0003252913330000134
在一个优选的实施方式中，根据本发明的具有式(II)的络合物通过以下获得：从如上定义的根据本发明的具有式(I)的络合物开始，与呈外消旋或对映体纯形式，优选地呈外消旋形式的3-氨基-1,2-丙二醇进行酰胺化。
在本发明的含义内，术语“酰胺化”是指用于通过与胺官能团反应来将羧酸官能团转化为酰胺官能团的反应。
这种反应可以特别地在羧酸官能团活化之后进行，如说明书的下文中详述的。
用于制备具有式(II)的络合物的方法
本发明还涉及一种用于制备具有式(II)的络合物的方法，其包括以下连续步骤：
a)将具有下式(III)的六酸：
Figure BDA0003252913330000141
与钆络合以获得具有如前所定义的式(I)的六酸钆络合物，
b)通过加热pH为2与4之间的水溶液中的具有式(I)的六酸钆络合物进行异构化，以获得由至少80％的非对映异构体过量构成的非对映异构体富集的络合物，该非对映异构体过量包含所述具有式(I)的六酸钆络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物，以及
c)从步骤b)中获得的该非对映异构体富集的络合物开始，通过与3-氨基-1,2-丙二醇反应，形成具有式(II)的络合物。
在本说明书中，除非另有说明，否则不加区别地使用术语“Gd”、“钆”和“Gd3+”来代表Gd3+离子。经过引申，它也可能是游离钆的来源，例如氯化钆(GdCl3)或氧化钆(Gd2O3)。
在本发明中，术语“游离Gd”代表钆的非络合形式，其优选地可用于络合。典型地是溶解在水中的Gd3+离子。经过引申，它也可能是游离钆的来源，例如氯化钆(GdCl3)或氧化钆。
■步骤a)
在该步骤的过程中，具有式(III)的六酸与钆之间发生络合反应，这使得能够获得具有如前所定义的式(I)的六酸钆络合物。
根据一个具体实施方式，步骤a)包括具有式(III)的六酸与水中的游离Gd的来源之间的反应。
在一个优选的实施方式中，游离Gd的来源是GdCl3或Gd2O3，优选地Gd2O3。
优选地，步骤a)中使用的试剂，即钆(典型地为氧化钆)的来源、具有式(III)的六酸和水尽可能地纯，特别地关于金属杂质。
因此，钆的来源将有利地是氧化钆，其纯度优选地大于99.99％，甚至更优选地大于99.999％。
在该方法中使用的水优选地包含小于50ppm的钙、更优选地小于20ppm并且最优选地小于15ppm的钙。通常，该方法中使用的水是去离子水、注射用水(注射级水)或纯净水。
有利地，在该步骤a)中使用的试剂(具有式(III)的六酸和钆)的量对应于或接近于化学计量比例，如在该步骤中发生的络合反应的平衡方程式所决定的。
术语“接近化学计量比例”是指引入试剂的摩尔比例与化学计量比例之间的差小于15％、特别地小于10％、优选地小于8％。
值得注意的是，相对于化学计量比例，钆的引入可能会稍微过量。然后，作为钆引入的材料量与作为具有式(III)的六酸引入的材料量的比率大于1，但典型地小于1.15、特别地小于1.10、有利地小于1.08。换句话说，相对于引入的具有式(III)的六酸的量(其本身对应于1当量)，引入的钆的量大于1当量(eq.)，但典型地小于1.15eq.、特别地小于1.10eq.、有利地小于1.08eq.。在其中游离钆的来源为Gd2O3的优选的实施方式中，相对于引入的具有式(III)的六酸的量(1eq.)，引入的Gd2O3的量典型地大于0.5eq.，但小于0.575eq.、特别地小于0.55eq.、有利地小于0.54eq.。
根据一个具体实施方式，步骤a)包括以下连续步骤：
a1)制备具有式(III)的六酸的水溶液，并且
a2)向步骤a1)获得的水溶液中添加游离钆的来源。
在该实施方式中，在步骤a1)中制备的水溶液中具有式(III)的六酸的含量相对于水溶液的总重量典型地按重量计在10％与60％之间、特别地在15％与45％之间、优选地在20％与35％之间、有利地在25％与35％之间并且甚至更有利地在25％与30％之间。
优选地，步骤a)和b)系根据一锅法实施方式进行的，即在相同的反应器中进行，而没有分离或纯化的中间步骤。
因此，在该优选的实施方式中，将步骤a)中形成的具有式(I)的六酸钆络合物不经分离或纯化而直接进行异构化步骤b)，并且在与步骤a)所用的反应器相同的反应器中进行。
■步骤b)
通过步骤a)中具有式(III)的六酸与钆之间的络合反应形成的具有式(I)的六酸钆络合物首先以非对映异构体的混合物形式获得。
步骤b)涉及富集异构体I-RRR和I-SSS中的非对映异构体的混合物，以获得非对映异构体富集的具有式(I)的六酸钆络合物，其由至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量构成。
优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体I-RRR和I-SSS的混合物构成。
有利地，所述非对映异构体过量由异构体I-RRR和I-SSS的混合物组成。
实际上，发明人发现，在步骤a)结束时获得的具有式(I)的六酸钆络合物的溶液的例如pH和温度等的因素对存在于非对映异构体的混合物中的具有式(I)的络合物的各种异构体的比率具有影响。随着时间推移，混合物趋于富集一组异构体，其包含令人惊讶地在热力学上最稳定但在化学上也最稳定的异构体，在这种情况下为异构体I-RRR和I-SSS。
经过引申，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是I-RRR还是I-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。
在一个优选的实施方式中，异构体I-RRR和I-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体I-RRR/I-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。
水溶液中具有式(I)的六酸钆络合物的异构化的步骤b)典型地在2与4之间、特别地2与3之间、有利地在2.2与2.8之间的pH下进行。
优选地用酸，优选地无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，例如用盐酸调节pH。
完全令人惊讶的是，在这种pH条件下，发生了混合物，具体地异构体的富集，在这种情况下是异构体I-RRR和I-SSS，因为本领域已知钆螯合物的特征在于酸性介质中的低动力学惯性。具体地，介质中H+离子的浓度越高，质子转移到配体的一个供体原子之一上的可能性就越大，从而导致络合物解离。因此，本领域技术人员将期望将具有式(I)的六酸钆络合物置于pH为2与4之间的水溶液中导致所述络合物解离，而不是异构化为I-RRR和I-SSS。
应当注意，EP 1 931 673针对具有式(III)的六酸的络合推荐的pH范围，即5.0-6.5，不能获得富集其异构体I-RRR和I-SSS的具有式(I)的络合物。
步骤b)典型地在80℃与130℃之间、特别地在90℃与125℃之间、优选地在98℃与122℃之间、有利地在100℃与120℃之间的温度下进行，典型地进行10小时与72小时、特别地10小时与60小时、有利地12小时与48小时之间的时间。
与所有预期相反，与上述pH条件结合使用的此类温度条件应有利于钆螯合物的不稳定性，不会导致其解络合或形成任何其他杂质，而是使其异构化为I-RRR和I-SSS。
在一个具体实施方式中，步骤b)的水溶液包含乙酸。步骤b)然后有利地在100℃与120℃之间、特别地在110℃与118℃之间的温度下进行，典型地进行12小时与48小时之间、特别地20小时与30小时之间、具体地24小时与26小时之间的时间。
优选地在加热步骤a)中获得的具有式(I)的六酸钆络合物的溶液之前加入一定量的乙酸，使得乙酸的含量相对于步骤a)中使用的具有式(III)的六酸的质量按质量计在25％与75％之间、特别地在40％与50％之间。
当将水溶液加热到有利地在100℃与120℃之间，典型地在110℃与118℃之间的温度时，随着水的蒸发逐渐添加乙酸，以保持恒定体积的溶液。
根据一个优选的实施方式，在步骤b)结束时，通过结晶，优选地通过晶种进行的结晶来分离非对映异构体富集的络合物。
在该实施方式中，步骤b)包括以下连续步骤：
b1)通过加热pH为2与4之间的水溶液中的具有式(I)的六酸钆络合物以进行异构化，以获得由至少80％的非对映异构体过量构成的非对映异构体富集的络合物，该非对映异构体过量包含所述具有式(I)的六酸钆络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物，以及
b2)通过结晶分离所述非对映异构体富集的络合物，优选地通过晶种进行的结晶分离。
结晶步骤b2)首先涉及除去水溶液中存在的任何杂质，这些杂质可能是由先前的步骤导致的，从而以晶体的形式获得了较高纯度的脱色产物，其次涉及继续进行具有式(I)的六酸钆络合物的非对映异构体富集，以获得包含所述络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量，其比在步骤b1)结束时获得的高。
具体地，具有式(I)的六酸络合物的异构体I-RRR和I-SSS从水中结晶。另一方面，未富集所述异构体的具有式(I)的六酸钆络合物不会结晶。
其中在步骤b)(并且与所有预期相反，根据进行其的条件)的过程中络合物趋于富集的异构体I-RRR和I-SSS是从水中结晶的络合物的唯一异构体这一事实是完全出乎意料的结果。因此，异构化和结晶协同作用有助于异构体I-RRR和I-SSS的富集，并因此有助于根据本发明的方法的总效率。
此外，应当注意，具有式(I)的六酸钆络合物的目标异构体在水中的结晶使得能够避免如EP 1 931 673的实例7中所述的溶剂添加，其涉及从乙醇中沈淀出所述络合物的三钠盐的步骤。
步骤b2)有利地在10℃与70℃之间、特别地在30℃与65℃之间、具体地在35℃与60℃之间的温度下进行。
根据一种变型，在降低水溶液的温度，这样使得其在上述范围内之后，通过晶种诱导结晶过程。“通过晶种进行结晶”，也称为“通过引晶进行结晶”，包括将已知量的晶体(被称为“种子”或“引物”)引入其中进行结晶的反应器(也称为结晶容器)中。这使得能够减少结晶时间。通过晶种进行结晶是本领域技术人员熟知的。在根据本发明的方法中，使用引物，在当前情况下为添加到预先降低了温度的非对映异构体富集的络合物的水溶液中的非对映异构体富集的具有式(I)的六酸钆络合物的晶体，进行结晶使得能够获得成核作用，从而引发结晶。通过晶种进行结晶的持续时间有利地在2小时与20小时之间，并且优选地在6小时与18小时之间；典型地是16个小时。
然后典型地借助于本领域技术人员熟知的任何技术，通过过滤和干燥来分离具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物的晶体。
有利地，在步骤b2)结束时分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物的纯度大于95％、特别地大于98％、有利地大于99％，所述纯度表示为具有式(I)的络合物相对于步骤b2)结束时获得的总质量的质量百分比。
在一个具体实施方式中，将通过结晶分离的来自步骤b)的非对映异构体富集的络合物再次通过重结晶纯化，以获得非对映异构体富集且纯化的络合物。
在该实施方式中，除了先前所述的连续步骤b1)和b2)之外，步骤b)还包括通过重结晶分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物进行纯化的步骤b3)。
重结晶步骤b3)与结晶步骤b2)一样，首先涉及获得更高纯度的产物，其次涉及继续进行具有式(I)的六酸钆络合物的非对映异构体富集，以获得包含所述络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量，其比在步骤b2)结束时获得的高。
步骤b3)典型地包括以下连续的子步骤：
●将步骤b2)中分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物悬浮在水溶液中，优选地在水中，
●通过加热至有利地在80℃与120℃之间的温度，例如至100℃的温度，来溶解所述络合物，
●重结晶，优选地通过晶种进行重结晶，有利地在10℃与90℃之间、特别地在20℃与87℃之间、具体地在55℃与85℃之间的温度下进行，典型地持续2小时与20小时之间、特别地在6小时与18小时之间的时间，并且
●分离非对映异构体富集且纯化的具有式(I)的六酸钆络合物的晶体，例如通过过滤和干燥。
在步骤b3)结束时分离的具有式(I)的纯化的非对映异构体富集的六酸钆络合物的纯度典型地大于98％、特别地大于99％、有利地大于99.5％，所述纯度表示为具有式(I)的络合物相对于步骤b2)结束时获得的总质量的质量百分比。
在另一个实施方式中，通过除非对映异构体I-RRR和I-SSS以外的具有式(I)的络合物的非对映异构体的选择性解络合，即通过非对映异构体I-RSS、I-SRR、I-RSR、I-SRS、I-RRS和I-SSR的选择性解络合，进一步富集来自步骤b)的非对映异构体富集的络合物。
在该实施方式中，除了先前所述的连续步骤b1)和b2)之外，步骤b)还包括除非对映异构体I-RRR和I-SSS以外的具有式(I)的络合物的非对映异构体的选择性解络合的步骤b4)。在该变型中，步骤b)还可以包括先前所述的步骤b3)，所述步骤b3)在步骤b2)与b4)之间或在b4)之后进行。
选择性解络合步骤b4)涉及继续进行具有式(I)的六酸钆络合物的非对映异构体富集，从而获得非对映异构体过量，其包含所述络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物，当所述步骤在步骤b4)之前进行时，该非对映异构体过量高于在步骤b2)结束时或在步骤b3)结束时获得的非对映异构体过量。
步骤b4)典型地包括以下连续的子步骤：
●将步骤b2)或步骤b3)中分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物悬浮在水中，
●添加碱，例如氢氧化钠，
●加热至有利地在30℃与60℃之间、特别地在35℃与55℃之间的温度，例如40℃，典型地持续2小时与20小时之间、特别地10小时与18小时之间的时间，
●冷却至有利地在10℃与30℃之间的温度，例如至30℃，并且
●分离非对映异构体富集且纯化的具有式(I)的六酸钆络合物，例如通过过滤和干燥。
异构体I-RRR和I-SSS在碱性介质中最稳定的事实使得步骤b4)成为可能。此类碱性条件促进了氢氧化钆的形成，因此促进了最不稳定的异构体的解络合。
因此，应当注意，令人惊讶的是，异构体I-RRR和I-SSS在允许进行异构化步骤b1)的酸性介质和在允许进行选择性解络合步骤b4)的碱性介质中都更稳定。
在一个优选的实施方式中，根据上述任一变型在步骤b)结束时获得的非对映异构体富集的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量。
优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体I-RRR和I-SSS的混合物构成。
有利地，所述非对映异构体过量由异构体I-RRR和I-SSS的混合物组成。
经过引申，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是I-RRR还是I-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。
在一个优选的实施方式中，异构体I-RRR和I-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体I-RRR/I-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。
■步骤c)
步骤c)涉及从其前体，即在步骤b)中获得的非对映异构体富集的具有式(I)的六酸钆络合物形成具有式(II)的络合物。
在该步骤中，相对于在其上接枝有侧链的大环的氮原子，位于络合物侧链上γ位置的碳原子携带的具有式(I)的六酸络合物的三个羧酸官能团，通过与外消旋或对映体纯形式、优选地外消旋形式的3-氨基-1,2-丙二醇的酰胺化反应，转化为酰胺官能团。
该酰胺化反应不会改变相对于接枝有侧链的大环的氮原子位于所述侧链上α位的三个不对称碳原子的绝对构型。因此，步骤c)使得能够获得具有非对映异构体过量的具有式(II)的络合物，该非对映异构体过量包含异构体II-RRR和II-SSS的混合物，其与包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量相同，用至少80％的该包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量获得在步骤b)结束时获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物。
在一个优选的实施方式中，在步骤c)结束时获得的具有式(II)的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少92％、优选地至少94％、有利地至少97％、更有利地至少99％的包含异构体II-RRR和II-SSS的混合物的非对映异构体过量。
优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体II-RRR和II-SSS的混合物构成。
有利地，所述非对映异构体过量由异构体II-RRR和II-SSS的混合物组成。
经过引申，术语“异构体II-RRR和II-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是II-RRR还是II-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。
在一个优选的实施方式中，异构体II-RRR和II-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体II-RRR和II-SSS以50/50的比率存在于混合物中。
酰胺化反应可以根据本领域技术人员熟知的任何方法进行，特别地在存在用于活化羧酸官能团的试剂和/或通过酸催化的情况下。
可以特别地根据EP 1 931 673中描述的方法来进行，特别地在所述专利的第[0027]段中。
在一个具体实施方式中，步骤c)包括活化相对于在其上接枝有侧链的大环的氮原子，位于具有式(I)的六酸络合物的所述侧链上γ位置的碳原子携带的羧酸(-COOH)官能团，其呈衍生官能团的形式，包括羰基(C＝O)基团，使得该羰基基团的碳原子比羧酸官能团的羰基基团的碳原子更具亲电性。因此，根据该具体实施方式，所述羧酸官能团特别地可以酯、酰氯或酸酐官能团的形式、或者以可以产生酰胺键的任何活化形式被活化。可以产生酰胺键的活化形式是本领域技术人员熟知的，并且可以例如通过肽化学中已知的用于形成肽键的一组方法获得。此类方法的实例在出版物Synthesis of peptides andpeptidomimetics第E22a卷,第425-588页,Houben-Weyl等人,Goodman编辑,Thieme-Stuttgart-纽约(2004)中给出，并且在这些实例中可以特别地提及通过迭氮化物(酰基迭氮化物)活化羧酸的方法，例如通过试剂(例如二苯基磷酰基迭氮化物(通常缩写为DPPA))的作用、单独或在催化剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺及其衍生物)存在下使用碳二亚胺、使用羰基二咪唑(1,1’-羰基二咪唑，CDI)、使用鏻盐(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(通常缩写为BOP))、或其他脲鎓，例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(通常缩写为HBTU)。
优选地，步骤c)包括以酯、酰氯或酸酐官能团的形式活化上述羧酸(-COOH)官能团。
该实施方式比EP 1 931 673中所述的使用偶合剂(例如EDCI/HOBT)通过活化羧酸官能团以进行肽偶合更优选的。具体地，这种偶合导致形成一当量的1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲，必须将其除去，特别地通过硅胶层析法或通过添加溶剂进行液/液萃取来除去。如先前所讨论的，独立于由这样的附加步骤导致的方法的复杂性增加，不期望使用此类纯化方法。此外，HOBT的使用本身是有问题的，因为其为易爆产品。
在本发明的含义内，术语“酯官能团”旨在代表-C(O)O-基团。它具体地可以是基团-C(O)O-R1，其中R1对应于(C1-C6)烷基基团。
在本发明的含义内，术语“(C1-C6)烷基基团”是指含有1至6个，优选地1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基链。可以提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基基团。
在本发明的含义内，术语“酰氯官能团(acyl chloride function)”，也称为“酰氯官能团(acid chloride function)”旨在代表-CO-Cl基团。
在本发明的含义内，术语“酸酐官能团”旨在代表-CO-O-CO-基团。它具体地可以是基团-CO-O-CO-R2，其中R2对应于(C1-C6)烷基基团。
用于将羧酸官能团转化成酯、酰氯或酸酐官能团的反应是本领域技术人员熟知的，他们将能够根据他熟悉的任何常规方法来进行反应。
然后，通过以酯、酰氯或酸酐官能团，特别地酯或酸酐、优选地酯形式的活化的羧酸官能团，通过与外消旋或对映体纯形式、优选地外消旋形式的3-氨基-1,2-丙二醇反应进行的胺解获得具有式(II)的络合物。
优选地，根据一锅法实施方式进行活化羧酸官能团和胺解的步骤，该一锅法实施方式即在同一反应器中，没有分离或纯化的中间体的中间步骤，该中间体包括以酯、酰氯或酸酐官能团，特别地酯或酸酐，优选地酯的形式活化的羧酸官能团。
根据一个具体实施方式，步骤c)包括以下连续步骤：
c1)形成具有式(VII)的活化络合物，
Figure BDA0003252913330000241
其中Y表示氯原子、-OR1或-O-C(O)-R2基团；优选地，Y表示-OR1或-O-C(O)-R2基团，其中R1和R2彼此独立地对应于(C1-C6)烷基基团，以及
c2)具有式(VII)的活化络合物与3-氨基-1,2-丙二醇进行的胺解。
对于本领域技术人员而言非常明显的是，形成具有式(VII)的活化络合物的反应不会改变相对于接枝有侧链的大环的氮原子位于所述侧链上α位的三个不对称碳原子的绝对构型。因此，步骤c1)使得能够获得具有非对映异构体过量的具有式(VII)的活化的络合物，该非对映异构体过量包含具有以下表示的式(VII-RRR)和(VII-SSS)的异构体VII-RRR和VII-SSS的混合物，其与包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量相同，在步骤b)结束时获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物具有至少80％的该包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量。
Figure BDA0003252913330000242
Figure BDA0003252913330000251
在Y表示氯原子的情况下，步骤c1)典型地通过步骤b)中获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物与亚硫酰氯(SOCl2)之间的反应来进行。
在Y表示-O-C(O)-CH3基团的情况下，步骤c1)典型地通过步骤b)中获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物与乙酰氯之间的反应来进行。
在有利的实施方式中，步骤c)包括以酯官能团的形式活化上述羧酸(-COOH)官能团。
根据该实施方式，步骤c)可以更具体地包括以下连续步骤：
c1)形成具有式(VIII)的三酯，
Figure BDA0003252913330000252
其中R1表示(C1-C6)烷基基团，以及
c2)具有式(VIII)的三酯与3-氨基-1,2-丙二醇进行的胺解。
步骤c1)典型地在酸(例如盐酸)的存在下，在充当溶剂和试剂两者的具有式R1OH的醇中进行。
在第一阶段，将具有式(I)的六酸钆络合物和醇R1OH放入反应器中。然后将反应介质冷却至低于10℃、特别地低于5℃、典型地至0℃的温度，然后逐渐加入醇R1OH的酸性溶液，典型地为盐酸在R1OH中的溶液。将反应介质在室温下(即在20℃与25℃之间的温度)保持搅拌典型地大于5小时，优选地在10小时与20小时之间的时间。在步骤c2)之前，将反应介质冷却至低于10℃，特别地在0℃与5℃之间的温度。
步骤c2)还典型地在酸(例如盐酸)的存在下，在具有式R1OH的醇中进行。
因此，根据一锅法实施方式，可以容易地进行步骤c1)和c2)。有利地，在步骤c1)与c2)之间不分离具有式(VII)的三酯。
然而，为了促进胺解反应，在步骤c2)中，优选地通过真空蒸馏除去具有式R1OH的醇。
在本发明的含义内，术语“真空蒸馏”是指在10与500毫巴之间、特别地在10与350毫巴之间、优选地在10与150毫巴之间、特别是在50与100毫巴之间的压力下进行的混合物的蒸馏。
类似地，为了促进胺解反应，在步骤c2)中，大量引入3-氨基-1,2-丙二醇。典型地，相对于步骤c)中最初引入的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物的材料量(其本身对应于1当量)，引入的3-氨基-1,2-丙二醇的材料量大于4eq.、特别地大于7eq.、有利地大于10eq.。
令人惊讶地，尽管步骤c1)和c2)中典型地采用的酸性条件会增加钆络合物的动力学不稳定性，但未观察到具有式(VIII)的三酯的解络合或异构化。获得具有非常良好的转化度的所需三酰胺，并且相对于大环的氮原子，位于侧链上α位的三个不对称碳原子的绝对构型得以保留。
此外，应当注意，通常在文献中很少描述通过酯与胺之间直接反应进行的酰胺化反应(关于该主题参见，K.C.Nadimpally等人,Tetrahedron Letters,2011,52,2579-2582)。
在一个优选的实施方式中，步骤c)包括以下连续步骤：
c1)形成具有式(IV)的甲基三酯，
Figure BDA0003252913330000261
尤其是在酸(例如盐酸)存在下，在甲醇中进行反应，以及
c2)具有式(IV)的甲基三酯与3-氨基-1,2-丙二醇的胺解，尤其是在酸(例如盐酸)的存在下，在甲醇中进行胺解。
有利地，在步骤c1)与c2)之间不分离具有式(IV)之甲基三酯。
在一个优选的实施方式中，在步骤c2)中，通过真空蒸馏除去甲醇，直至达到典型地高于55℃，特别地在60℃与65℃之间的温度，并且将反应介质在真空下保持在该温度下典型地大于5小时，尤其是在10与20小时之间的时间，之后冷却至室温并用水稀释。
本发明包括与该方法的每个步骤相关的上述特定的、有利的或优选的实施方式的所有组合。
本发明还关于一种具有式(VIII)的三酯钆络合物：
Figure BDA0003252913330000271
其由至少80％的非对映异构体过量构成，该非对映异构体过量包含具有下式的异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物：
Figure BDA0003252913330000272
在本发明的上下文中，术语“非对映异构体过量”旨在代表关于具有式(VIII)的三酯钆络合物的以下事实，即所述络合物主要以选自以下非对映异构体的异构体或异构体组的形式存在：VIII-RRR、VIII-SSS、VIII-RRS、VIII-SSR、VIII-RSS、VIII-SRR、VIII-RSR和VIII-SRS。所述非对映异构体过量表示为百分比，并对应于由相对于具有式(VIII)的三酯络合物总量的主要异构体或异构体组表示的量。应当理解，该百分比可以基于摩尔或基于质量，因为根据定义，异构体具有相同的摩尔质量。
在一个具体实施方式中，根据本发明的具有式(VIII)的三酯钆络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物的非对映异构体过量。
优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物构成。
有利地，所述非对映异构体过量由异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物组成。
术语“异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是VIII-RRR还是VIII-SSS。然而，术语“异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物”优选地代表异构体VIII-RRR和VIII-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。
在一个优选的实施方式中，异构体VIII-RRR和VIII-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体VIII-RRR/VIII-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的具有式(VIII)的三酯钆络合物是三甲基钆络合物，即其中R1是甲基基团(CH3)的具有式(VIII)的三酯钆络合物。
■制备具有式(III)的六酸
可以根据已知的任何方法，特别地根据EP 1 931 673中所述的方法来制备具有式(III)的六酸，其参与制备根据本发明的具有式(II)的络合物的方法的步骤a)。
然而，根据一个优选的实施方式，具有式(III)的六酸通过以下获得：具有式(V)的pyclene：
Figure BDA0003252913330000291
与具有式R3OOC-CHGp-(CH2)2-COOR4(IX)的化合物烷基化，
其中：
-R3和R4彼此独立地表示(C3-C6)烷基基团，尤其是(C4-C6)烷基基团，例如丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基基团，并且
-Gp表示脱离基，例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团、或卤素原子，优选地为溴原子，
以获得具有式(X)的六酯
Figure BDA0003252913330000292
然后进行水解步骤，得到所述具有式(III)的六酸。
在一个优选的实施方式中，R3和R4是相同的。
根据一个有利的实施方式，具有式(III)的六酸通过以下获得：具有式(V)的pyclene：
Figure BDA0003252913330000293
与2-溴戊二酸二丁酯烷基化以得到具有式(VI)的丁基六酯：
Figure BDA0003252913330000301
然后进行水解步骤，得到所述具有式(III)的六酸。
所用的2-溴戊二酸二丁酯为外消旋或对映体纯形式，优选地为外消旋形式。
与使用EP 1 931 673中所述的2-溴戊二酸乙酯相比，使用2-溴戊二酸二丁酯特别有利。具体地，商购的2-溴戊二酸二乙酯是一种相对不稳定的化合物，它会随着时间的推移并在温度的作用下降解。更精确地，该酯具有被水解或环化并因此失去其溴原子的趋势。纯化商购的2-溴戊二酸二乙酯、或开发新的合成途径以得到纯度更高的该酯并且因此防止其降解的尝试均未成功。
烷基化反应典型地在极性溶剂中、优选地在水中、具体地在去离子水中、有利地在碱例如碳酸钾或碳酸钠的存在下进行。
出于明显的原因，优选地使用水，特别地优选地使用乙腈，如EP 1 931 673中所述。
该反应有利地在40℃与80℃之间，典型地在50℃与70℃之间并且特别地在55℃与60℃之间的温度下进行，持续5小时与20小时之间，具体地8小时与15小时之间的时间。
水解步骤有利地在酸或碱，有利地在碱(例如氢氧化钠)的存在下进行。水解溶剂可以是水、醇(例如乙醇)或水/醇混合物。该步骤有利地在40℃与80℃之间，典型地在40℃与70℃之间并且特别地在50℃与60℃之间的温度下进行，典型地持续10小时与30小时之间，具体地15小时与25小时之间的时间。
此外，本发明关于具有式(VI)的丁基六酯：
Figure BDA0003252913330000311
具体地，该六酯通过相对于具有较短烷基链的酯，特别地相对于EP 1 931 673中所述的乙基六酯明显改善的稳定性来区分。
附图说明
图1：在碱性条件下，具有式(II)的络合物的异构体组iso1至iso4的降解，表示为给定异构体组随时间推移的面积百分比。
具体实施方式
以下给出的实例作为本发明的非限制性说明呈现。
通过HPLC分离具有式(I)的六酸钆络合物的异构体组isoA、isoB、isoC和isoD
使用由泵系统、进样器、层析柱、UV分光亮度检测器和数据处理和控制站组成的HPLC机器。使用的层析柱为C18-250×4.6mm-5μm柱(来自Waters的
Figure BDA0003252913330000312
范围)。
-流动相：
途径A：100％乙腈和途径B：0.1％v/v的H2SO4(96％)水溶液
-制备测试溶液：
10mg/mL的具有式(I)的六酸钆络合物在纯净水中的溶液
-分析条件：
Figure BDA0003252913330000313
Figure BDA0003252913330000321
-梯度：
时间 ％Acn ％H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 0.1％
0 1 99
10 5 95
40 10 90
50 25 75
55 1 99
60 1 99
％Acn：流动相中乙腈的％v/v
％H2SO4 0.1％：流动相中0.1％v/v的H2SO4溶液的％v/v
获得四个主峰。HPLC图的峰4(即isoD)对应于35.7分钟的保留时间。通过UHPLC分离具有式(I)的六酸钆络合物的异构体组isoA、isoB、isoC和isoD
使用由泵系统、进样器、层析柱、UV检测器和数据站组成的UHPLC机器。使用的层析柱为UHPLC 150×2.1mm-1.8μm柱(Waters Acquity UPLC HSS T3柱)。这是一种含有球形颗粒的反相UPLC柱，这些颗粒由具有三官能C18(十八烷基)接枝的二氧化硅和已用封端剂(端部封端)处理的硅烷醇构成。它的特征还在于150mm的长度、2.1mm的内径、1.8μm的粒径、
Figure BDA0003252913330000323
的孔隙率和11％的碳含量。
优选地，所使用的固定相应与水性流动相兼容。
-流动相：
途径A：100％乙腈和途径B：0.1％v/v的H2SO4(96％)水溶液
-制备测试溶液：
0.8mg/mL的具有式(I)的六酸钆络合物在纯净水中的溶液
-分析条件：
Figure BDA0003252913330000322
Figure BDA0003252913330000331
-梯度：
时间 ％Acn ％H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 0.1％
0 1 99
14 8 92
20 11 89
25 25 75
27 1 99
32 1 99
获得四个主峰。UHPLC图的峰4(即isoD)对应于17.4分钟的保留时间。通过UHPLC分离具有式(II)的络合物的异构体组iso1、iso2、iso3和iso4
使用由泵系统、进样器、层析柱、UV检测器和数据站组成的UHPLC机器。使用的层析柱为UHPLC 150×2.1mm-1.6μm柱(Waters
Figure BDA0003252913330000332
UPLC T3柱)。
-流动相：
途径A：100％乙腈和途径B：0.0005％v/v的H2SO4(96％)水溶液
-制备测试溶液：
2mg/mL的具有式(II)的络合物在纯净水中的溶液
-分析条件：
Figure BDA0003252913330000333
-梯度：
Figure BDA0003252913330000334
Figure BDA0003252913330000341
获得四个主峰。UHPLC图的峰4(即iso4)对应于6.3分钟的保留时间。
弛豫率测量
通过在20MHz(0.47T)下、在60MHz(1.41T)和37℃下在
Figure BDA0003252913330000342
mq20机器(Brüker)上通过标准程序确定弛豫时间T1和T2。使用恢复序列测量纵向弛豫时间T1，并且通过CPMG(Carr-Purcell-Meiboom-Gill)技术测量横向弛豫时间T2。
在37℃下，针对水溶液中不同浓度的总金属(范围是从0.5x10-3至5x10-3mol/L)计算弛豫速率R1(＝1/T1)和R2(＝1/T2)。随浓度变化的R1或R2之间的相关性是线性的，并且斜率表示弛豫率r1(R1/C)或r2(R2/C)，以(1/秒)x(1/mMol/L)，即(mM-1.s-1)表示。
酸性介质中具有式(II)的络合物的异构体组的动力学惯性的测量
在37℃，pH 1.2下，在拟一级动力学条件下在盐酸溶液中，在不控制离子强度的情况下，通过监测钆到溶液中的释放，研究异构体iso1至iso4的四个未分辨峰中存在的钆络合物的解离(C＝8×10-6M)。在添加偶氮胂III的溶液之后，在654nm下通过光谱法确定游离钆的量(C＝5.3×10-4M)。
针对异构体组中的每个确定的半衰期(T1/2)整理在下表中：
异构体组 T<sub>1/2</sub>(pH 1.2-37℃)
Iso1 18小时
Iso2 6小时
Iso3 8天
Iso4 27天
研究具有式(II)的络合物的异构体组在碱性条件下的降解
在该实例的剩余部分中将具有式(II)的络合物称为AP。
被称为通用术语isoX的异构体iso1至iso4的未分辨峰的降解动力学通过测量HPLC纯度并且通过监测异构体的每个未分辨峰随时间推移的面积来评估。因此，所测量的量级为：
-PHPLC(时间)，和
-[数学式1]
Figure BDA0003252913330000351
所选择的降解条件为以下：[AP]＝0.1N氢氧化钠中的1mM。在这些稀释条件下，AP降解对于实验介质的影响较低。降解产物不会改变介质的pH，该参数在降解动力学的研究中是关键的。这以实验的方式通过测量初始pH和降解结束时(72小时，37℃)的pH来确认：
Figure BDA0003252913330000352
以下描述用于制备溶液的方法：
-称重约0.05g每种产物，适量的10mL mQ水，以获得溶液A，使得[AP]A＝5mM，
-稀释：2mL溶液A，适量的10mL NaOH(0.1N)，以获得溶液B，使得[AP]B＝1mM并且[NaOH]＝0.08M，
-将溶液等分在HPLC烧瓶中，并且
-在研究温度(37℃)下，温育含有在NaOH中的AP溶液的HPLC烧瓶。
对于每个点，取等分试样并且在不稀释样品的情况下通过HPLC分析(乙酸铵方法)。
获得的结果在图1中给出。
制备具有式(VI)的丁基六酯
在反应器中将184kg(570mol)的2-溴戊二酸二丁酯和89kg(644mol)的碳酸钾混合，并加热到55-60℃。将在24kg水中的29.4kg(143mol)pyclene的水溶液添加到前述制剂中。将反应混合物保持在55-60℃，然后回流约10小时。反应后，将介质冷却，用155kg甲苯稀释，然后用300升水洗涤。用175kg(1340mol)磷酸(75％)将丁基六酯萃取到水相中。然后将其用150kg甲苯洗涤3次。通过用145kg甲苯和165kg水稀释，再将丁基六酯萃取到甲苯相中，然后用30％氢氧化钠(m/m)碱化以达到5-5.5的pH。除去下部水相。通过在60℃真空浓缩至干燥得到丁基六酯，产率约为85％。
制备具有式(III)的六酸
将113kg(121mol)的丁基六酯与8kg的乙醇一起放入反应器中。将介质升至55±5℃，然后在3小时内加入161kg(1207.5mol)的30％氢氧化钠(m/m)。将反应混合物在该温度下保持约20小时。然后通过倾析反应介质除去丁醇。用水稀释以钠盐形式获得的具有式(III)的六酸，以获得约10％(m/m)的水溶液。该溶液在酸性阳离子树脂上处理。以约90％的产率和95％的纯度获得水溶液中的具有式(III)的六酸。
制备具有式(I)的六酸钆络合物
■实验方案
●络合和异构化
-不含乙酸
将418kg(117kg具有式(III)的纯六酸/196mol)的按重量计28％的具有式(III)的六酸的水溶液置于反应器中。通过添加盐酸将溶液的pH调节至2.7，然后添加37kg(103.2mol)的氧化钆。将反应介质在100-102℃下加热48小时以实现具有式(III)的六酸的预期异构体分布。
-含有乙酸
将氧化钆(0.525摩尔当量)以按质量计28.1％悬浮在具有式(III)的六酸的溶液中。
在室温下将99-100％的乙酸(按质量计50％/纯的具有式(III)的六酸)倒入介质中。
将该介质加热至回流，随后通过在除去水时按质量计逐渐用乙酸重新填充该介质来将其蒸馏至高达113℃。一旦达到113℃的温度，就添加足够量的乙酸以达到起始体积。
将该介质在113℃下保持过夜。
●结晶，重结晶
-结晶
将溶液中的具有式(I)的六酸钆络合物冷却至40℃，添加引物，并使试剂接触至少2小时。然后通过在40℃过滤分离产物，并用渗透水洗涤。
-重结晶
将180kg先前获得的具有式(I)的六酸钆络合物(固体含量为约72％)悬浮在390kg水中。将介质加热至100℃以溶解产物，然后冷却至80℃以通过添加少量引物进行预处理。冷却至室温后，通过过滤和干燥分离具有式(I)的六酸钆络合物。
●选择性解络合
将干燥产物与20℃的渗透水一起放入反应器中。添加的水的质量等于具有式(I)的六酸钆络合物的理论质量的两倍。将30.5％的氢氧化钠(m/m)(6.5当量)倒入20℃的介质中。在添加NaOH结束时，将介质在50℃下保持接触16小时。将该介质冷却至25℃，并将产物在Clarcel垫上过滤。
■包含非对映异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量的含量
在非对映异构体的混合物中存在具有式(I)的络合物的各种异构体的比率取决于进行络合和异构化步骤的条件，如下表3中所见。
Figure BDA0003252913330000371
[表3]：随络合/异构化条件变化的I-RRR和I-SSS混合物的含量
重结晶和选择性解络合的额外步骤使得能够增加I-RRR和I-SSS混合物的非对映异构体过量(见表4)。
Figure BDA0003252913330000372
[表4]：结晶/重结晶/选择性解络合后包含I-RRR和I-SSS混合物的非对映异构体过量的含量
制备具有式(II)的络合物
将90kg(119mol)的具有式(I)的六酸络合物和650kg的甲醇置于反应器中。将混合物冷却至约0℃，然后倒入111kg(252mol)盐酸的甲醇溶液(在甲醇中的8.25％HCl)，同时保持温度在0℃。使反应介质达到室温，然后继续搅拌16小时。冷却至0-5℃后，添加120kg(1319mol)的3-氨基-1,2-丙二醇。然后加热反应介质，同时在真空下蒸馏出甲醇，直到达到60-65℃的温度。将浓缩物在该温度下真空保持16小时。接触结束时，将介质用607kg水稀释，同时冷却至室温。用20％盐酸(m/m)中和具有式(II)的粗络合物的溶液。由此获得978.6kg的溶液，其浓度为10.3％，表示101kg的材料。所获得的产率是86.5％。
从具有式(II)的络合物开始的异构体转化的测试
由通过制备型HPLC分离的具有式(I)的六酸络合物的异构体组isoA、isoB、isoC和isoD合成具有式(II)的络合物的异构体。分离四个异构体组，并且然后用R和S 3-氨基-1,2-丙二醇(APD)酰胺化。由此获得八种异构体：
isoA+APD(R)和isoA+APD(S)，
isoB+APD(R)和isoB+APD(S)，
isoC+APD(R)和isoC+APD(S)，以及
isoD+APD(R)和isoD+APD(S)。
将这些异构体中的每个置于允许具有式(I)的六酸钆络合物进行异构化的条件下。
因此，通过在1升水中稀释1mL的1N HCl来制备pH 3的HCl溶液。将1mM浓度的异构体添加到pH 3的HCl溶液中。将10mg粉末溶解在10mL的溶液中。将获得的八个溶液加热至100℃，并且然后在T0和T0+23小时处通过HPLC分析。
通过HPLC测量的纯度百分比在下表中给出。
Figure BDA0003252913330000381
纯度丧失的原因是产物由于异构化反应导致的条件而进行化学降解(酰胺官能团的水解)。
因为允许各种化合物进行异构化的条件导致产物通过酰胺官能团的水解而进行明显的化学降解，所以不能以干净且选择性的方式直接对根据EP 1 931 673中所述的方法获得的具有式(II)的络合物进行异构化。

Claims (15)

1.一种具有式(I)的六酸钆络合物：
Figure FDA0003252913320000011
具有至少95％的非对映异构体过量，包括下式的异构体I-RRR和I-SSS的混合物：
Figure FDA0003252913320000012
2.根据权利要求1所述的络合物，其特征在于，所述非对映异构体过量至少为97％。
3.根据权利要求1所述的络合物，其特征在于，异构体I-RRR和I-SSS以55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。
4.根据权利要求1所述的络合物，其特征在于，所述非对映异构体过量对应于HPLC图的峰4，通过约35.7分钟的保留时间来表征，所述图使用以下HPLC方法获得：
·Waters
Figure FDA0003252913320000021
RP18-250x4.6mm-5μm柱，
·分析条件：
-样品：10mg/mL的具有式(I)的络合物的水溶液，
-柱温：25℃，
-样品温度：室温(20℃-25℃)，
-流速：1.0mL/min，
-进样量：20μL
-UV检测：200nm，
·流动相梯度(按体积计)：
-在0min处，1％乙腈和99％0.1％v/v H2SO4水溶液，
-在10min处，5％乙腈和95％0.1％v/v H2SO4水溶液，
-在40min处，10％乙腈和90％0.1％v/v H2SO4水溶液。
5.一种具有式(II)的络合物：
Figure FDA0003252913320000022
具有至少92％的非对映异构体过量，包括下式的异构体II-RRR和II-SSS的混合物：
Figure FDA0003252913320000031
6.根据权利要求5所述的络合物，其特征在于，所述非对映异构体过量至少为94％。
7.根据权利要求5所述的络合物，其特征在于，所述非对映异构体过量至少为97％。
8.根据权利要求5所述的络合物，其特征在于，异构体II-RRR和II-SSS以55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。
9.根据权利要求5所述的络合物，其特征在于，所述非对映异构体过量对应于UHPLC图的峰4，通过约6.3分钟的保留时间来表征，所述图使用以下UHPLC方法获得：
·Waters
Figure FDA0003252913320000032
UPLC T3 150x2.1mm-1.6μm柱，
·分析条件：
-样品：2.0mg/mL的具有式(II)的络合物的水溶液，
-柱温：40℃，
-样品温度：室温(20℃-25℃)，
-流速：0.3mL/min，
-进样量：1μL
-UV检测：200nm，
·流动相梯度(按体积计)：
-在0min处，1％乙腈和99％0.0005％v/v H2SO4水溶液，
-在3min处，5％乙腈和95％0.0005％v/v H2SO4水溶液，
-在12min处，10％乙腈和90％0.0005％v/v H2SO4水溶液。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的络合物，其通过从根据权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的六酸钆络合物与3-氨基-1,2-丙二醇的酰胺化来获得。
11.一种具有式(VII)的络合物：
Figure FDA0003252913320000041
其中Y表示氯原子、-OR1或-O-C(O)-R2基团，其中R1和R2彼此独立地对应于(C1-C6)烷基基团，
具有至少80％的非对映异构体过量，包括下式的异构体VII-RRR和VII-SSS的混合物：
Figure FDA0003252913320000042
Figure FDA0003252913320000051
12.根据权利要求11所述的络合物，其特征在于，Y表示-OR1基团，所述络合物为具有式(VIII)的三酯钆络合物：
Figure FDA0003252913320000052
具有至少80％的非对映异构体过量，包括下式的异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物：
Figure FDA0003252913320000053
13.根据权利要求12所述的络合物，其特征在于，所述非对映异构体过量至少为85％。
14.根据权利要求12所述的络合物，其特征在于，所述非对映异构体过量至少为90％。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的络合物，其特征在于，R1是甲基基团。
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