JP3492696B2 - モノ不飽和脂肪酸を基体としたセラミド３誘導体 - Google Patents

モノ不飽和脂肪酸を基体としたセラミド３誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な生理活性セラミド誘導体に関し、特
にモノ不飽和脂肪酸を基体とした新規なセラミド３誘導
体に関する。このセラミド３誘導体は、普通使用されて
いるセラミド溶剤に可溶であり、高酸化安定性を有す
る。生体利用性が増大し、セラミドは、皮膚の表皮の水
浸透性バリヤーを維持するのに使用される。
発明の背景 細胞間脂質ラメラ内に存在するセラミドは、皮膚の水
浸透性バリヤーにおいて重要な構造機能を有する、と一
般に考えられている。セラミドは、バリヤーの構造及び
維持には必須のものと考えられている。乾燥皮膚の原因
の１つは、これら細胞間脂質ラメラ内のセラミド量の減
少と考えられる。それ故に、局所的径路を経て、これら
の枯渇した脂質を有利に置き換える事が出来る事が望ま
しい。
ダウニング等（Downing et al.）（Arch.Dermatol.Re
s.277,284−287,1985;J.Invest.Derm.84,410−412,198
5;J.LiPid Res.24,759−765,1983）は、組織角質層中
に、セラミドの６つの主な存在型を同定した。界面活性
剤で誘発された乾燥皮膚では、主鎖としてのフィトスフ
ィンゴシンを持つセラミドが相対的に不足する事が観察
される（A.W.Fulmer et al.,J.Invest.Derm.86,598−60
2,1985）。このセラミドは、セラミド３として、ダウニ
ングにより同定された。セラミド３は、異なる分子の混
合物で、一般名Ｎ−アシルフィトスフィンゴシンで特徴
付けられるもので、アシル基は飽和され、14〜30の炭素
原子鎖長を有する。
セラミドは、浸透性バリヤーの脂質ラメラに到達する
為に、組織角質層を浸透する事が出来なければならな
い。皮膚用製品の局所応用で未解決の問題の１つは、そ
の生物学的活性を発揮しなければならない場所へ十分な
量の活性成分を送達する為の適当な手段を見出す事であ
る。皮膚でのセラミドの浸透は、化粧品組成物中におけ
るそれらの溶解性に大いに依存する。
KAOは、欧州特許出願EP227994号及びEP282816号で、
グリセリルエーテルの様な界面活性剤は、組織角質層中
へのセラミドの浸透を助けるという事を開示する。然し
ながら、この種の界面活性剤は、組織角質層を永久的に
崩壊し、後で浸透したセラミドが、再び組織角質層から
浸出する。
良く知られた界面活性剤の性質を持つ化合物には、ア
シル化を経て、アミノアルコールジエタノールアミンと
カップリングした脂肪酸がある。これらの化合物の界面
活性剤の性質は、脂肪族アシル基の不飽和度の増加で改
善する事が観察される（H.S.Vedanayagam et al.,J.Oil
Technol.Assoc.India,15,68−71,1984）。
セラミド３では、飽和脂肪酸（C14−C30）は、アシル
化を経て、フィトスフィンゴシンとカップリングされ
る。フィトスフィンゴシンは、またアミノアルコールで
あるが、ジエタノールアミンとは構造的に非常に異なっ
ている。ジエタノールアミンとは反対に、フィトスフィ
ンゴシンは、アルキル鎖（セラミド３において14の炭素
原子の長さを有している）を既に含んでいる。セラミド
３のアシル基の変性で、このフィトスフィンゴシンアル
キル鎖の存在の影響は予測出来ない。
発明の要約 本発明は、次の構造を有する新規な化合物を提供す
る。
但し、Ｒは、１つの二重結合を含み、炭素原子を55ま
で、好ましくは10〜50の炭素原子、更に好ましくは14〜
48の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、Ｘは11
〜21の整数で、好ましくは13である。
本発明の好適な化合物は、Ｎ−オレオイルフィトスフ
ィンゴシンである。
本発明は、更に、モノ不飽和脂肪酸でのフィトスフィ
ンゴシンのアシル化で、セラミド３のモノ不飽和誘導体
を製造する方法を提供する。
本発明の化合物は、溶剤を含む脂肪族アルコールに可
溶で、それらの溶解度は、飽和アシル基を含むセラミド
３誘導体の溶解度より大きい。
更に、本発明の化合物は、飽和セラミド３誘導体の安
定性に比較しうる安定性を有する事を開示する。
本発明の化合物は、治療用として、或いは化粧品とし
て使用される。
新規化合物を含む組成物は、皮膚の表皮の水浸透性バ
リヤーの完全性を回復及び／又は維持するのに使用され
る。
本発明は、本発明の化合物を含む組成物が、局所的に
適用される事を特徴とする、皮膚の水浸透性特性を回復
及び／又は維持する為の方法を開示する。
図面の簡単な説明 図１は、Ｎ−ステアロイルフィトスフィンゴシン（サ
ンプルIII）、Ｎ−オレオイルフィトスフィンゴシン
（サンプルIII B）、及びＮ−リノレイルフィトスフィ
ンゴシン（サンプルIII A）のTGスキャンである。
図２は、角質計（corneometry）で測定した健康な皮
膚でのセラミドIII B組成物の効果を示す。
図３は、角質計で測定したSDS損傷皮膚でのセラミドI
II B組成物の効果を示す。
図４は、図３と同様に、TEWLで測定したSDS損傷皮膚
でのセラミドIII B組成物の効果を示す。
図５は、TEWLで測定したSDSチャレンジに対するセラ
ミドIII B組成物の保護効果を示す。
図６は、図５と同様に、クロマメトリー（chromametr
y）で測定したSDSチャレンジに対するセラミドIII B組
成物の保護効果を示す。
発明の詳細な説明 本発明は、次の式を有する新規な化合物を提供する。
但し、Ｒは、１つの二重結合を含み、炭素原子を55ま
で、好ましくは10〜50の炭素原子、更に好ましくは14〜
48の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、Ｘは11
〜21の整数で、好ましくは13である。
本発明の化合物は、フィトスフィンゴシンがモノ不飽
和脂肪酸でアシル化されるセラミド３誘導体である（所
謂、モノ不飽和セラミド３誘導体）。
本発明の好適な化合物は、Ｎ−オレオイルフィトスフ
ィンゴシンである。
天然のセラミド３は、フィトスフィンゴシン主鎖を有
する。然しながら、この分子中では、フィトスフィンゴ
シンは、飽和脂肪酸でアシル化される（所謂、飽和セラ
ミド３化合物）。
本発明は、更に、モノ不飽和セラミド３誘導体の製造
方法を提供する。これらの誘導体は、当業者に公知の種
々の合成法で製造しても良く、合成法の選択は、本発明
にとって臨界的なものではない。
モノ不飽和脂肪酸とフィトスフィンゴシン又はその塩
との間のカップリングは、酵素的に、又は化学的に行う
事が出来、モノ不飽和脂肪酸の選択は、そのアシル基
が、モノ不飽和セラミド３誘導体において望ましいアシ
ル鎖のタイプに相当する様に行う。化学的には、適当な
脂肪酸は、カップリング剤、例えばEEDQ（Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリ
ン）、HOBT（ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はカル
ボジイミド、或いは活性化酸（activated acid）、例え
ば混合無水物又は酸ハロゲニドとカップリング出来る。
化学的合成法の１例は、Mori及びNishio（1991）、Li
ebigs Ann.Chem.,253−257、に類似の方法である。
フィトスフィンゴシンは、テトラアセチルフィトスフ
ィンゴシン（TAPS）の脱アセチル化で効率良く得る事が
出来、微生物発酵、特にピチア・シフェリ（Pichia cif
erri）の発酵により大量に得られる。
本発明の他の目的として、本発明の新規な化合物は、
脂肪族アルコール、エステル、トリグリセリド及び脂肪
酸を含む溶媒に良く溶け、皮膚の軟化剤として、そして
人間の皮膚での使用が容認される事を開示するものであ
る。溶剤の例としては、ラウリルアルコール、セチルア
ルコール、イソセチルアルコール、オレイルアルコー
ル、ステアロイルアルコール、イソステアロイルアルコ
ール、イソプロピルミリステート、イソプロピルステア
レート、セチルパルミテート、糖エステル及びグリコー
ルエステル、植物誘導油の様なトリグリセリド及びカプ
リン酸／カプリル酸トリグリセリド、及びパルミチン
酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸の様な脂肪酸が
挙げられる。
18炭素原子のアシル基を有する飽和セラミド３化合物
は、イソセチルアルコール、イソステアリン酸及び種々
の油に、0.2％（w/v）より少ない量で溶解出来ることが
示される。反対に、本発明のモノ不飽和セラミド３誘導
体は、上記溶剤に、極めて広範囲に溶解する事が示され
る。
更に、本発明のモノ不飽和セラミド３誘導体の安定性
は、その飽和対応物のそれに比較しうるものであるが、
モノ不飽和セラミド３誘導体は、その相当するジ不飽和
セラミド３誘導体より高い安定性を有する事が示され
る。
本発明の化合物は、治療用に、或いは化粧品として使
用される。特に、本発明のセラミド３誘導体は、皮膚の
表皮の水浸透性バリヤーの完全性を回復及び／又は維持
するのに使用される。又、これらセラミド３誘導体は、
一般のセラミド同様に、細胞分化及び細胞増殖の重要な
調節剤として使用できる（R.Kolesnick and Z.Fuks,J.E
xp.Med.181,1949−1952,1995）。
特定の化粧組成物は、通常の成分を含む。組成物は、
活性成分を皮膚へ運ぶことのできるビヒクルを含む。ビ
ヒクルは、水、固体及び液体を含む。これらは軟化剤、
推進剤、溶剤、湿潤剤、濃縮剤及び粉体に分けられる。
軟化剤としては、アルキル高級脂肪酸、オイル及び高
級アルコールが挙げられる。
推進剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジ
メチルエーテル、クロロフルオロアルカン、二酸化炭
素、亜酸化窒素が挙げられる。
溶剤としては、エチルアルコール、メチレンクロライ
ド、イソプロパノール、エチルエーテル、DMSO、プロピ
レングリコール、ブチレングリコールが挙げられる。
湿潤剤としては、ゼラチン、グリセリンの様なポリオ
ール、ソルビトールが挙げられる。
粉体としては、白墨、タルク、澱粉、ゴムが挙げられ
る。
ビヒクルは、その生来の抵抗を変更する為に組織角質
層と相互反応する事のできる特定の薬剤、所謂浸透増強
剤を更に含む。
本発明は、皮膚の適当な場所、即ち組織角質層にセラ
ミドを目標として設定できる特定の組成物を開示する。
この皮膚浸透増強剤は、適切な目標設定、従ってセラミ
ドの高い効力を確実ならしめる為に、組成物に存在しな
ければならない。種々の化合物、例えば、溶剤及び両親
媒性（表面活性）化合物が、浸透増強剤としての機能を
発揮できる。
浸透増強剤としては、セテアレス−６（Ceteareth−
６）又はセテアレス−25（Ceteareth−25）の様なエト
キシ化乳化剤が挙げられる。
皮膚浸透増強剤は、更に、植物油の様なオイルと組合
せて使用してもよい。この成分の組合せは、組成物の10
〜99％の割合を占める。
本発明のモノ不飽和セラミド３誘導体を含む組成物
は、局所的使用に適している。局所的適用に適当なセラ
ミドの量は、組成物の0.0001重量％〜25重量％、好まし
くは0.005重量％〜５重量％、最も好ましくは0.01重量
％〜２重量％の範囲である。
本発明は、モノ不飽和セラミド３誘導体を含む組成物
が、局所的に適用される事を特徴とする皮膚の水浸透性
の特性を回復及び／又は維持する方法を開示する。
界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム又はSD
S）で前処理された皮膚でのモノ不飽和セラミド３誘導
体、例えばＮ−オレオイルフィトスフィンゴシンの局所
的適用で、このセラミドは、減少した水分保持性の回
復、換言すれば、皮膚の損傷を受けた脂質バリヤーの回
復に高い能力を有する事が示される。更に、モノ不飽和
セラミド３誘導体を含む組成物での皮膚の前処理は、SD
S誘発皮膚損傷に対して皮膚を保護する事が示される。
これらのセラミドは、更に、健康な皮膚において、明ら
かな湿潤保持効果を有する。
本発明は、幾つかの実施例で例示されるが、これによ
って本発明の範囲を限定するものではない。
実験 測定装置 皮膚湿度 角質計CM 820 PC（Courage and Khazaka,Cologne,Ger
many）は、皮膚表面の電気容量を記録するもので、皮膚
表面の湿分度の測定である。電気容量は、任意単位（a.
u.）で数字で表示される。３つの測定を各試験域で行
い、この平均を組織角質層の水和状態の定義をするのに
使用した。
角質計は、コンソールとそのセンサーから成る。セン
サーは、特別のプラグと螺旋ケーブルでコンソールに接
続される。測定は、３桁の数でコンソール上の40x18mm
のディスプレースクリーンに示される。ディスプレー
は、又その他の情報機能を満足させる。
センサーは、矩形のものである。その特殊なガラス被
覆した活性フロント面は、軸方向に移動ができ、少なく
とも3mmのストロークを有する。測定原理は、センサー
表面が、一定の圧力で試験体上に水平に置かれる事であ
る。出来るだけこの再現性を確保する為に、測定ヘッド
のフロント面は非常に小さく（7x7mm）設計されてい
る。内部可動部分（活性フロント面）は、3.5Nの力を使
ってスプリングで皮膚に押し付けられる。
角質計は、完全に自動操作である。測定を行う為に、
測定ヘッドは測定される皮膚域に押し付けられる。測定
値は、１秒後に表示される。
経表皮水分損失（Trans−epidermal water loss） 経表皮水分損失（TEWL）の測定は、テワメーター（Te
wameter）（Courage ＆ Khazaka,Cologne,Germany）で
行った。テワメーターは、1885年にフィック（A.Fick）
によって発見された拡散原理に基づく皮膚表面での水分
蒸発の測定装置である。
皮膚の色 皮膚の色は、CIEシステム（Commission Internationa
l de l'eclairage）に従って、ミノルタクロマメーター
CR300（Minolta,Ahrensburg,Germany）で、クロマメト
リー（Chromametry）で測定された。色の登録は、人間
の目の非線形色調感覚（non−linear colour sensitivi
ty）に合わせた。色は、緑−赤（ａ＊）、黄色−青（ｂ
＊）及びＬ＊軸の三次元調整システムで表示される（輝
度）。皮膚表面は、キセノンフラッシュライトで照らさ
れ、登録された光が送られ、光受容機で分析される。ク
ロマメトリーは、皮膚刺激の赤色度の特徴に対して敏感
であり且つ正確である。炎症を起こした皮膚では、ａ＊
軸での陽性変化が、赤に対して観察される。それぞれの
値は、３つの記録の平均である。
統計 簡単な統計手法（Statgraphics Plus Version 6,Manugi
stics U.S.A.）は、データの中心、拡がり及び形状を決
めるのに使用した。このシステムは、次の計算を行う：
平均値、中央値、分散値、標準偏差値、標準誤差、最少
値及び最大値。
実施例１ Ｎ−オレオイルフィトスフィンゴシンの製造方法。
40℃で攪拌されているｐ−トルエンスルホニルクロラ
イド（54.43g;286ミリモル）とエチルアセテート（425m
l）の混合物に、オレイン酸（86.1g;純度99％、305ミリ
モル）の溶液を、30分で添加した。攪拌を43℃で更に30
分間続けた後、オレイン酸の混合無水物を含むこの反応
混合物を、フィトスフィンゴシン硫酸塩（84.03g）、ト
リエチルアミン（40ml）及びエチルアセテート（275m
l）の攪拌混合物に、43℃で30分間で添加した。
混合無水物を含むフラスコを、50mlのエチルアセテー
トで洗浄した。43℃で約１時間攪拌後、400mlの水を、
反応混合物に添加し、pHを、塩酸溶液（37％）の18mlで
6.8に調整した。層を分離し、有機層を400mlの水で再度
洗浄し、pHを、塩酸溶液（37％）の2mlで6.4に調整し
た。150mlの塩化ナトリウム溶液（10％水溶液）でエチ
ルアセテート層を洗浄後、500mlのエチルアセテート
を、蒸留によって除去した。更にエチルアセテート（50
0ml）を添加し、200mlのエチルアセテートを、蒸留によ
って除去した。エチルアセテート溶液を20℃まで冷却
後、結晶生成物を濾過し、エチルアセテートで洗浄し
（2x200ml）、真空中で乾燥し、87.99gのＮ−オレオイ
ルフィトスフィンゴシンを得た。
PMR−スペクトル（360MHz）;CDCL3/CD3OD v/v 1:1）;
ppm値；δCH3OH 3.3）。
δ:0.84（t,3H,）;1.1−1.7（m,48H）;1.97（m,4H）;2.
18（t,2H）;3.52（m,2H）;3.71（dABq,2H）;4.06（m,1
H）;5.30（m,2H）。
実施例２ Ｎ−オレオイルフィトスフィンゴシンの溶解度 実施例１で製造した化合物、Ｎ−オレオイルフィトス
フィンゴシン（又はセラミドIII Bと呼ぶ）を、イソセ
チルアルコール（Eutanol G16、Henkel）、イソステア
リン酸（Emersol、Henkel）、トリグリセリド（Myritol
318、J.Dekker）、ウオルナッツオイル（J.Dekker）、
アボガド油（J.Dekker）での溶解によって試験した。
化合物の量を増やしながら溶媒に添加し、窒素雰囲気
下で、30分間、45℃で攪拌した。室温（22±２℃）まで
冷却後、溶液を暗所に保管した。１時間、24時間及び48
時間後に溶液を視覚的に検査した。最大濃度は、溶液が
曇り、不溶性結晶の存在を示す前に決定した。
飽和セラミド３誘導体、Ｎ−ステアロイルフィトスフ
ィンゴシンの溶解度を、又決定した。結果を表１に示
す。Ｎ−オレオイルフィトスフィンゴシンは、その飽和
類似体より一層良く溶解する事が分かる。
溶解度は、５〜50％エタノール、プロピレングリコー
ル又はブチレングルコールの添加によって更に高める事
が出来る。
実施例３ セラミドの熱重量分析 熱重量分析（TG）及び示差熱重量分析（DTA）を、TG/
DTA炉付きのセイコウのSSC5200システムを使用して行っ
た。公知の方法を、必要とするデータを得るのに使用し
た。
TG/DTAセット条件： 温度条件 25〜180℃ 加熱速度 ５℃／分 サンプリング 0.5秒 雰囲気 酸素（100ml/分） 対照物 開放白金パン、空 サンプル寸法 ±5mg粉 サンプル容器 開放白金パン 分析は、飽和セラミド３（Ｎ−ステアロイルフィトス
フィンゴシン、サンプルIII）は、重量変化無しで示さ
れる様に、最も安定した化合物である事を示す（図１参
照）。モノ不飽和Ｎ−オレオイルフィトスフィンゴシン
（サンプルIII B）は、多分水和に依る、緩慢に増加す
る基線を示すが、セラミド３に類似の挙動を有する。然
しながら、続く分解による重量の突然の増加は観察され
ない。Ｎ−リノレイルフィトスフィンゴシン（サンプル
III A）は、続く分解による重量の増加を示し、これら
の現象は、非常に顕著であり、約80℃で既に開始する。
実施例４ 健康な皮膚でのセラミドIII Bの長期間効果 評価の時間 −処理前 −７日、14日、28日での最後の適用後２時間 −適用を停止した後２日及び４日 試験方法 試験には、健康な皮膚を持つ28〜40才の５人の女性被
験者が参加した。
測定は、温度22±１℃、湿度60±10％で行った。対象
物を、測定前に20分間周囲温度になじませた。試験は、
手のひらと同じ側にある前腕で行った。最初に未処理の
皮膚が、基準値を見付ける為に３つの領域全てで測定さ
れた。測定後、３つの試験品が適用され、１領域で未処
理で残した。適用量は約2mg/cm2であった。続く28日間
に、朝晩、家庭での適用を行った。
測定は、７日、14日及び28日で、毎日最後の適用後２
時間の処理期間中に評価した。適用は28日で止め、測定
は更に30日及び32日で評価した。他の化粧品の使用は、
全体の研究を通して試験領域に限定した。
結果 図２は、棒グラフでの皮膚湿潤測定＋標準偏差の平均
結果を示す。セラミドを含むクリーム（0.2％、0.5％）
は、プラシーボに比較して明らかな効果を与えた。２つ
の日々の適用で、最大効果は、凡そ14日後に達成され、
その後の適用期間を通して略一定で推移した。最後の適
用後２日及び４日で、皮膚の湿度は、プラシーボ及び未
処理領域に比較して顕著に増加した。
結論 セラミド含有製品は、プラシーボに比べて明らかな湿
潤効果を与えた。
この様に、その水分保持機能に関して組織角質層の性
質を高める点で、調製品を含むセラミドの効果は、この
実施例で証明される。
実施例５ SDS損傷皮膚でのセラミドIII Bの効果 試験した組成物 実施例４参照。
評価の時間 −SDSで皮膚を損傷直後 −３日、７日、14日での最後の適用後１時間 試験方法 試験には、健康な皮膚を持つ22〜43才の５人の女性被
験者が参加した。
測定は、温度温度22±１℃、湿度60±10％で行った。
対象物を、測定前に20分間周囲温度になじませた。試験
は、手のひらと同じ側にある前腕で行った。前腕の皮膚
を、ナトリウムラウリル硫酸塩（SDS）の５％水溶液で
処理し、閉鎖性の包帯をした。包帯を２時間後に取り除
き、この領域を優しく水で洗浄し、空気乾燥した。30分
後に測定を行った。次いで、３つの試験品を適用し、１
領域を未処理で残した。適用量は約2mg/cm2であった。
続く14日間に、朝晩、家庭での適用を行った。
測定は、３日、７日及び14日で、最後の毎日の適用後
１時間の処理期間中に評価した。他の化粧品の使用は、
全体の研究を通して試験領域に限定した。
結果 皮膚湿度測定及びTEWLの結果は、図３及び４（棒グラ
フで、平均＋標準偏差）で示される。
皮膚湿度：セラミドを含むクリーム（0.2％、0.5％）
は、プラシーボに比較して明らかな効果を与えた。２つ
の日々の適用で、最大効果は、凡そ７日後に達成され
た。
TEWL:セラミド含有製品は、プラシーボ製品（略14日）
より短時間（僅か３日）でTEWLを正常化した。未処理領
域でのTEWLは、正常に戻るまでに14日以上かかった。ま
た、明らかな投与応答効果が、0.2及び0.5％セラミドII
I Bそれぞれで観察出来る。
結論 セラミド含有クリームでの14日の処理期間は、プラシ
ーボに比べて損傷皮膚の皮膚湿度の増加と共に、TEWLの
減少となった。
この様に、セラミド含有調製品は、プラシーボ製品よ
りもSDS損傷皮膚のバリヤー層の迅速な回復をもたら
す。
実施例６ 皮膚の界面活性剤誘発刺激の防止におけるセラミドIII
Bの役割 試験した組成物 実施例４参照。
評価の時間 −処理開始前 −７日の最後の適用後２時間 −SDSで刺激後２時間（閉塞下２時間） 試験方法 試験には、健康な皮膚を持つ19〜55才の５人の女性被
験者の２つのパネルが参加した。
測定は、温度22±１℃、湿度60±10％で行った。対象
物を、測定前に20分間周囲温度になじませた。試験は、
手のひらと同じ側にある前腕で行った。最初に未処理の
皮膚が、基準値を見付ける為に４つの領域全てで測定さ
れた。次いで、３つの試験品が適用され、１領域を未処
理で残した。適用量は約2mg/cm2であった。続く７日間
に、朝晩、家庭での適用を行った。測定は、７日の処理
期間中、毎日最後の適用後２時間の間に評価した。次い
で、両前腕の試験領域を、ナトリウムラウリル硫酸塩
（SDS）の５％水溶液で処理し、誘発された皮膚刺激の
場所に閉鎖性の包帯をした。包帯を２時間後に取り除
き、この領域を優しく水で洗浄し、空気乾燥した。１時
間後に、レベルが安定した段階で測定を行った。他の化
粧品の使用は、全体の研究を通して試験領域に限定し
た。
結果 TEWL及び皮膚色調測定の結果は、それぞれ図５及び６
に示される。値は、（値day7−値day0/値day0 x 100％
で表される。
SDSで刺激後、７日間、セラミドIII B組成物で前処理
された領域でのTEWLの増加は対照物及びプラシーボ前処
理に比較して少なかった。効果は投与依存性であった。
類似の現象は、パラメーターとして皮膚色調を使用して
観察出来た。これは、セラミドIII Bでの前処理は、SDS
誘発損傷から皮膚を保護する事を示す。
フロントページの続き (72)発明者 ヴェルウェーエイ ヤン オランダ エヌエル−2313エーエス レ イデン ペー イェー ブロックストラ ート 13 (56)参考文献 特表 平９−505065（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 233/00 A61K 7/00 A61K 47/00 C07C 231/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式を有する化合物。 但し、Ｒは、１つの二重結合を含み、炭素原子を55まで
    有する直鎖又は分岐アルキル基であり、Ｘは11〜21の整
    数である。
  2. 【請求項２】Ｎ−オレオイルフィトスフィンゴシンであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】相当するモノ不飽和脂肪酸を、適当な溶媒
    中で、フィトスフィンゴシンと反応させる事を特徴とす
    る、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】モノ不飽和脂肪酸が、活性化酸としてフィ
    トスフィンゴシンに結合する事を特徴とする、請求項１
    に記載の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】オレイン酸を、適当な溶媒中で、フィトス
    フィンゴシンに結合させる事を特徴とする、請求項２に
    記載の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】オレイン酸を、活性化酸としてフィトスフ
    ィンゴシンに結合させる事を特徴とする、請求項２に記
    載の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】局所適用の薬理組成物であって、前記組成
    物の0.0001重量％〜25重量％の量で、請求項１又は２に
    記載の化合物を含む事を特徴とする組成物。
  8. 【請求項８】局所適用の化粧品組成物であって、前記組
    成物の0.0001重量％〜25重量％の量で、請求項１又は２
    に記載の化合物を含む事を特徴とする組成物。
  9. 【請求項９】薬剤としての、請求項１又は２に記載の化
    合物の使用。
  10. 【請求項１０】化粧品としての、請求項１又は２に記載
    の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】哺乳動物の皮膚の水分浸透性の特性を回
    復及び／又は維持する為の、請求項１に記載の化合物を
    含む組成物。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5667770A (en) * 1996-03-25 1997-09-16 Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. Long wearing lipstick
WO1998049999A2 (en) * 1997-05-02 1998-11-12 Gist-Brocades B.V. Antimicrobial compositions for topical use
KR100639531B1 (ko) * 1997-12-05 2006-10-27 코스모페름 베.파우 유리 스핑고이드 염기 및 세라미드의 조합으로 이루어지는 조성물 및 그것의 제조방법
DE19820376A1 (de) * 1998-05-07 1999-11-11 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Ceramiden
DE69914560T2 (de) * 1998-05-14 2004-12-23 Cosmoferm B.V. Verfahren zur acylierung von aminoalcoholen
US6110450A (en) * 1998-09-15 2000-08-29 Helene Curtis, Inc. Hair care compositions comprising ceramide
KR100305915B1 (ko) * 1999-07-22 2001-09-24 서경배 피부 외용제 조성물
US9445975B2 (en) 2008-10-03 2016-09-20 Access Business Group International, Llc Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension
KR102388005B1 (ko) 2017-03-27 2022-04-18 에보닉 오퍼레이션스 게엠베하 세라마이드를 함유하는 제형을 제조하기 위한 방법 및 제품
EP4417598A1 (en) * 2023-02-16 2024-08-21 Roelmi HPC S.r.l A process for the preparation of ceramides

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY100343A (en) * 1985-12-20 1990-08-28 Kao Corp Amide derivative and external medicament comprising same
ES2077948T3 (es) * 1987-03-06 1995-12-01 Kao Corp Preparacion para el cuidado externo de la piel.
FR2673179B1 (fr) * 1991-02-21 1993-06-11 Oreal Ceramides, leur procede de preparation et leurs applications en cosmetique et en dermopharmacie.
JPH0515370A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Kao Corp 新規セラミダーゼ
DE69307131T2 (de) * 1992-04-03 1997-04-24 Gist Brocades Nv Selektive n-acylation von aminoalkoholen
JPH07115190A (ja) * 1992-11-30 1995-05-02 Texas Instr Inc <Ti> ゲート画定トランジスタ
KR100386222B1 (ko) * 1993-10-28 2003-11-28 코스모페름 베.파우 피토스핑고신-기제세라미드i유사체
US5368857A (en) * 1993-11-15 1994-11-29 Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. Ceramide cosmetic compositions
FR2714829B1 (fr) * 1994-01-10 1996-02-02 Oreal Composition cosmétique et/ou dermatologique pour le traitement du vieillissement contenant des céramides, son utilisation.
AU2135095A (en) * 1994-03-18 1995-10-09 Gist-Brocades B.V. Linoleoylamide based ceramide derivative and its use in cosmetic preparations for the treatment of dry skin

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