JP2013060381A - Ｎ−アシルアミノトリオールの製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】アミノトリオールを選択的にＮ−アシル化し、工業的に有利な手法にて、効率良くＮ−アシル化アミノトリオールを製造する方法の提供。
【解決手段】式（２）で表されるアミノトリオールと式（３）で表される脂肪酸エステルを、エタノール及び／又はメタノール中、塩基性触媒の存在下に反応させる式（１）で表されるＮ−アシルアミノトリオールの製造法。
〔Ｒ1は炭素数８〜２０の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水酸基を有していてもよい炭素数７〜２９の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を示す。〕
【選択図】なし
【解決手段】式（２）で表されるアミノトリオールと式（３）で表される脂肪酸エステルを、エタノール及び／又はメタノール中、塩基性触媒の存在下に反応させる式（１）で表されるＮ−アシルアミノトリオールの製造法。
〔Ｒ1は炭素数８〜２０の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水酸基を有していてもよい炭素数７〜２９の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を示す。〕
【選択図】なし
Description
本発明は、アミノトリオールからＮ−アシルアミノトリオールを製造する方法に関する。
Ｎ−アシルアミノトリオール骨格を有する代表的な成分であるセラミドは、皮膚の角質層に存在し、水分保持に必要な脂質バリアを構築し、水分を維持していくために重要な役割を果たしている。近年、セラミドやそれと同様の機能を有するセラミド機能物質を化粧品等に配合し、外部から水分保持機能を付与することが行われている。
アミド化合物の製造は、一般的に、アミン化合物を塩基性触媒の存在下に、酸無水物、酸ハロゲン化物、脂肪酸エステル、脂肪酸などを用いてＮ−アシル化することにより行われる。しかしながら、分子内にアルコール性水酸基を複数有するアミノアルコールのアシル化は、水酸基のアシル化による過アシル化体が副次的に生成され易く、より選択的なＮ−アシル化方法が求められる。
斯かる観点から、１）アミノアルコールを特定の混合酸無水物を用いてＮ−アシル化する方法（特許文献１）、２）アミノアルコールを含水有機溶媒中、酸ハロゲン化物を用いてＮ−アシル化する方法（特許文献２）が報告されている。
１）の方法では副生成物が多い等の問題があり、２）の方法では、酸ハロゲン化物の反応性が非常に高く、水分と反応して有害な塩化水素等を発生するなど取り扱いに注意が必要であり装置への負荷も高いこと、反応のｐＨ制御システムが必要であること等の問題がある。
また、脂肪酸エステルと塩基を用いたアミノアルコールのＮ−アシル化反応としては、３）水酸化カリウム等の塩基触媒の存在下、溶媒を使用すること無く、生成する低級アルコールを留去しつつ反応させる方法（特許文献３）、４）アミノジオールと脂肪酸エステルを炭素数３〜８のアルコール中で、生成する低級アルコールを留去しつつ反応させる方法（特許文献４）が報告されている。
しかしながら、３）の方法は、例えばセラミド３（Ｎ−アシル化フィトスフィンゴシン）のように融点が高い化合物の製造には適さず過アシル化体が副生され易いという問題がある。また、４）の方法は、アミノジオールを原料とする方法であり、アミノトリオールのＮ−アシル化に関しては記載がない。
しかしながら、３）の方法は、例えばセラミド３（Ｎ−アシル化フィトスフィンゴシン）のように融点が高い化合物の製造には適さず過アシル化体が副生され易いという問題がある。また、４）の方法は、アミノジオールを原料とする方法であり、アミノトリオールのＮ−アシル化に関しては記載がない。
本発明は、アミノトリオールを選択的にＮ−アシル化し、工業的に有利な手法にて、効率良くＮ−アシル化アミノトリオールを製造する方法に関する。
本発明者らは、簡易且つ効率の良い、アミノトリオールの選択的なＮ−アシル化について検討したところ、アミノトリオールと脂肪酸エステルを塩基性触媒の存在下、エタノール及び／又はメタノール中で反応させるという方法により、煩雑な操作を必要とせず、且つ高収率、高純度でＮ−アシルアミノトリオールを製造できることを見出した。
すなわち、本発明は以下の１）〜５）に係るものである。
１）下記式（２）：
１）下記式（２）：
〔式中、Ｒ1は炭素数８〜２０の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示す。〕
で表されるアミノトリオールと下記式（３）：
で表されるアミノトリオールと下記式（３）：
〔式中、Ｒ2は水酸基を有していてもよい炭素数７〜２７の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を示す。〕
で表される脂肪酸エステルを、エタノール及び／又はメタノール中、塩基性触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記式（１）：
で表される脂肪酸エステルを、エタノール及び／又はメタノール中、塩基性触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記式（１）：
〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一のものを示す。〕
で表されるＮ−アシルアミノトリオールの製造法。
２）２０〜７９℃で、反応を行う、上記１）の方法。
３）目的物を析出させながら反応を行なう、上記１）又は２）の方法
４）Ｒ3がメチル基、エチル基である上記１）〜３）の方法。
５）塩基性触媒が、金属エチラート又はメチラートである上記１）〜４）の方法。
６）Ｒ1がテトラデシル基である上記１）〜５）の方法。
で表されるＮ−アシルアミノトリオールの製造法。
２）２０〜７９℃で、反応を行う、上記１）の方法。
３）目的物を析出させながら反応を行なう、上記１）又は２）の方法
４）Ｒ3がメチル基、エチル基である上記１）〜３）の方法。
５）塩基性触媒が、金属エチラート又はメチラートである上記１）〜４）の方法。
６）Ｒ1がテトラデシル基である上記１）〜５）の方法。
本発明の製造法は、１）用いる試薬が安全で取り扱いが容易で、穏和な条件で反応が進行する、２）過アシル化体等の生成が殆どない、３）精製がろ過だけでよく、再結晶等の更なる精製を必要としない、４）系内に目的物が析出した懸濁系でも反応が進行する、という効果を有する。すなわち、本発明の方法によれば、セラミド３に代表されるＮ−アシルアミノトリオールを工業的有利に製造可能である。
本発明のＮ−アシルアミノトリオール製造法は、下記反応式で示されるように、アミノトリオール（２）と脂肪酸エステル（３）を、塩基性触媒の存在下、エタノール及び／又はメタノール中で反応させ、Ｎ−アシルアミノトリオール（１）を製造するものである。
〔式中、Ｒ1は炭素数８〜２０の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ2は水酸基を有していてもよい炭素数７〜２７の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を示す。〕
式（１）及び（２）におけるＲ1の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基としては、直鎖又は分岐の何れでもよいが、炭素数１０〜１８の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基が好ましい。また、不飽和の脂肪族炭化水素基としてはアルケニル基が好ましく、二重結合を１〜２個有するアルケニル基がより好ましい。
Ｒ1としてより好適には、炭素数１０〜１８の直鎖のアルキル基が挙げられ、例えば、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基が挙げられ、テトラデシル基がより好ましい。
式（１）におけるＲ2の水酸基を有していてもよい炭素数７〜２７の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基としては、直鎖又は分岐の何れでもよいが、炭素数９〜２３の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基が好ましい。また、不飽和の脂肪族炭化水素基としてはアルケニル基が好ましく、二重結合を１〜２個有するアルケニル基がより好ましい。飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基の水素原子と置換し得る水酸基としては、１〜２個が好ましい。
Ｒ2としてより好適には、炭素数９〜２３の直鎖の水酸基を１個有していてもよいアルキル基が挙げられ、例えばノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、１１−ヒドロキシ−ペプタデシル基、１−ヒドロキシ−ウンデシル基、１−ヒドロキシ−トリデシル基、１−ヒドロキシ−ペンタデシル基、１−ヒドロキシ−ヘプタデシル基、ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、ｃｉｓ，ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカンジエニル基等が挙げられ、ウンデシル基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基、ヘンイコシル基、１１−ヒドロキシ−ペプタデシル基、１−ヒドロキシ−ペンタデシル基がより好ましい。
式（３）におけるＲ3の炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖又は分岐の何れでもよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、このうち炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基がより好ましい。
式（３）で示される脂肪酸エステルの好適な具体例としては、例えば、ノナン酸メチル、ノナン酸エチル、デカン酸メチル、デカン酸エチル、ウンデカン酸メチル、ウンデカン酸エチル、ドデカン酸メチル、ドデカン酸エチル、ドデカン酸イソプロピル、トリデカン酸メチル、トリデカン酸エチル、テトラデカン酸メチル、テトラデカン酸エチル、ペンタデカン酸メチル、ペンタデカン酸エチル、ヘキサデカン酸メチル、ヘキサデカン酸エチル、ヘキサデカン酸イソプロピル、ヘプタデカン酸メチル、ヘプタデカン酸エチル、オクタデカン酸メチル、オクタデカン酸エチル、オクタデカン酸イソプロピル、ノナデカン酸メチル、ノナデカン酸エチル、エイコサン酸メチル、エイコサン酸エチル、ドコサン酸メチル、ドコサン酸エチル、ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸メチル、ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸エチル、ｃｉｓ−９−オクタデセン酸メチル、ｃｉｓ−９−オクタデセン酸エチル、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸メチル、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸エチル、２−ヒドロキシドデカン酸メチル、２−ヒドロキシドデカン酸エチル、２−ヒドロキシテトラデカン酸メチル、２−ヒドロキシテトラデカン酸エチル、２−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル、２−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル、２−ヒドロキシヘキサデカン酸イソプロピル、１２−ヒドロキシオクタデカン酸メチル、１２−ヒドロキシオクタデカン酸エチル、１２−ヒドロキシオクタデカン酸イソプロピル、等が挙げられる。
尚、上記式（１）〜（３）で示される化合物は、其々単一化合物である他、Ｒ1及び／又はＲ2の複数種が混在する混合物であってもよい。
本発明の方法において、出発原料として使用されるアミノトリオール（２）は、例えば、Liebigs Annalen (1995), (5), 755、Tetrahedron Letters (2003), 44(28), 5281に記載された方法に準じて合成することができる。すなわち、糖質の構造を利用するなどによって、合成することができる。また、国際公開第1995／012683号パンフレット、米国特許第5958742号明細書に記載の微生物菌株を用いた発酵法により製造することもできる。
本発明におけるアシル化反応は、反応溶媒としてエタノール及び／又はメタノールが用いられるが、化粧品原料としての使用を考慮した場合、安全性の点からエタノールを用いるのが好ましい。また、エタノール及びメタノールは、それぞれ単独で使用することができるが、適宜組み合わせて使用することもできる。
斯かるアルコール溶媒の使用量は、目的物であるＮ−アシルアミノトリオール、原料のアミノトリオール（２）、脂肪酸エステル（３）の溶解性や反応性等を考慮して適宜調節すればよいが、目的物であるＮ−アシルアミノトリオール（１）の理論収量に対して２〜１５倍量（重量）とするのが好ましく、５〜１０倍量とするのがより好ましい。
本反応において用いられる塩基としては、特に限定はされず、ナトリウム、カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムiso−プロポキシド、ナトリウムｎ-プロポキシド、ナトリウムｎ-ブトキシド、ナトリウムiso−ブトキシド、カリウムiso−プロポキシド、カリウムｎ-ブトキシド、カリウムiso−ブトキシド、カリウムｔ-ブトキシド等の金属アルコラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ハライド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム（トリメチルシリル）アミド等の有機金属塩基が使用できるが、金属アルコラートを使用するのが好ましく、金属エチラート又はメチラートを使用するのがより好ましく、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドを使用するのが特に好ましい。尚、反応溶媒がエタノールの場合は金属エチラート、メタノールの場合は金属メチラートを使用するのが好ましく、粉末品、溶液品のいずれを用いてもよい。
斯かる塩基の使用量は、用いる塩基の種類によっても異なるが、通常触媒量でよい。すなわち、アミノトリオール（２）に対して、０．００１〜０．５モル、好ましくは０．０１〜０．３モル量程度使用される。例えば、ナトリウムアルコキシド等の金属アルコラートを用いた場合、０．０５〜０．２モル量程度使用すれば足りる。
斯かる塩基の使用量は、用いる塩基の種類によっても異なるが、通常触媒量でよい。すなわち、アミノトリオール（２）に対して、０．００１〜０．５モル、好ましくは０．０１〜０．３モル量程度使用される。例えば、ナトリウムアルコキシド等の金属アルコラートを用いた場合、０．０５〜０．２モル量程度使用すれば足りる。
脂肪酸エステル（３）の使用量は、アミノトリオール（２）１モルに対して、通常１〜３モルであればよく、１．１〜２．０モルが好ましい。
斯かるアミノトリオール（２）、脂肪酸エステル（３）、及び塩基の反応系への投入順序等は特に制限はないが、例えば、アミノトリオール（２）と脂肪酸エステル（３）をアルコール溶媒に予め溶解させた後、塩基を添加するのが好ましい。
反応は、２０℃〜７９℃、このましくは４０℃〜７０℃で行うことができ、反応時間は６〜４８時間、好ましくは１２〜３６時間である。
また、反応を低温で行なうなどして、目的物であるＮ−アシルアミノトリオール（１）が析出し、反応系内が懸濁系（不均一系）となる場合でも、反応系が均一系となる場合と比較して、低温であるにも関わらず反応は良好に進行する（実施例参照）。さらに、過アシル体生成の懸念も低減でき、装置への負荷も小さくて済む。
また、反応を低温で行なうなどして、目的物であるＮ−アシルアミノトリオール（１）が析出し、反応系内が懸濁系（不均一系）となる場合でも、反応系が均一系となる場合と比較して、低温であるにも関わらず反応は良好に進行する（実施例参照）。さらに、過アシル体生成の懸念も低減でき、装置への負荷も小さくて済む。
本反応は、必要であればアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応させることができる。本発明において、脂肪酸エステル（３）として、メチルエステル或いはエチルエステルを用い、また塩基として金属エチラート又はメチラートを用いた場合には、アシル化反応の際に生成する副生成物は、溶媒と同じエタノール又はメタノールであることから、これらを反応系外に留去する必要はない。したがって、本発明においては、斯かる副生成物を反応系外に出すために、反応を減圧下で或いは不活性ガスを導入することにより行う必要はない。
尚、本発明において、目的物であるＮアシルアミノトリオール（１）の単離は、必要に応じて溶媒を加え、必要に応じて反応溶液を冷却し、ろ過、洗浄、乾燥を行なえばよい。上述したように副生成物が殆ど生成しないことから、有機合成化学で常用される再結晶や各種クロマトグラフィー等による精製を必要とすることなく、高純度品が取得可能である。
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
以下の実施例において、各種データは、以下の分析機器又は条件にて測定した。
１）融点：融点測定器 535 （ビュッヒ社製）
２）赤外吸収スペクトル：SPECTRUM ONE(B) （PERKIN ELMER社製）
３）核磁器共鳴スペクトル：Avace500 （BRUKER社製）
４）純度算出：TLCバンド強度をLane & spot analyzer 6.0（アトー社製）で解析。
１）融点：融点測定器 535 （ビュッヒ社製）
２）赤外吸収スペクトル：SPECTRUM ONE(B) （PERKIN ELMER社製）
３）核磁器共鳴スペクトル：Avace500 （BRUKER社製）
４）純度算出：TLCバンド強度をLane & spot analyzer 6.0（アトー社製）で解析。
実施例１ N-ドコサノイル-フィトスフィンゴシンの合成
ベヘン酸メチル（シグマアルドリッチ社製） 1.68g、フィトスフィンゴシン（Cosmoferm社製） 1.00g エタノール（関東化学社製）16mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液（シグマアルドリッチ社製） 124μl を加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-ドコサノイル-フィトスフィンゴシン 1.90gを収率94.1%（純度>98%）で得た。
ベヘン酸メチル（シグマアルドリッチ社製） 1.68g、フィトスフィンゴシン（Cosmoferm社製） 1.00g エタノール（関東化学社製）16mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液（シグマアルドリッチ社製） 124μl を加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-ドコサノイル-フィトスフィンゴシン 1.90gを収率94.1%（純度>98%）で得た。
融点120-122℃
IR (ATR, cm-1) 3326, 2913, 2849, 1613, 1556, 1467, 1075, 720
MS(positive):[M+H]+=640.8, [M+Na]+=662.7
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.1Hz), 0.85(3H, t, J =7.1H), 1.16-1.48(58H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.4Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =6.2, 6.2, 5.2Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.9Hz), 6.53(1H, d, J =6.9Hz), 6.62(1H, t, J =5.0Hz), 8.51(1H, d, J =8.3Hz)
IR (ATR, cm-1) 3326, 2913, 2849, 1613, 1556, 1467, 1075, 720
MS(positive):[M+H]+=640.8, [M+Na]+=662.7
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.1Hz), 0.85(3H, t, J =7.1H), 1.16-1.48(58H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.4Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =6.2, 6.2, 5.2Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.9Hz), 6.53(1H, d, J =6.9Hz), 6.62(1H, t, J =5.0Hz), 8.51(1H, d, J =8.3Hz)
実施例２ N-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンの合成
ステアリン酸エチル（関東化学社製） 1.47g、フィトスフィンゴシン1.00g 、エタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 123μlを加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.61gを収率87.5%（純度>98%）で得た。
ステアリン酸エチル（関東化学社製） 1.47g、フィトスフィンゴシン1.00g 、エタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 123μlを加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.61gを収率87.5%（純度>98%）で得た。
融点125-126℃
IR (ATR, cm-1) 3338, 2954, 2915, 2950, 1611, 1541, 1472, 1075, 716
MS(positive):[M+H] +=584.6, [M+Na]+=606.5
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 1.16-1.49(50H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.5Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.8Hz), 6.53(1H, d, J =6.6Hz), 6.62(1H, t, J =5.0Hz), 8.51(1H, d, J =8.3Hz)
IR (ATR, cm-1) 3338, 2954, 2915, 2950, 1611, 1541, 1472, 1075, 716
MS(positive):[M+H] +=584.6, [M+Na]+=606.5
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 1.16-1.49(50H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.5Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.8Hz), 6.53(1H, d, J =6.6Hz), 6.62(1H, t, J =5.0Hz), 8.51(1H, d, J =8.3Hz)
実施例３ N-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンの合成
ステアリン酸エチル（関東化学社製） 1.47g、フィトスフィンゴシン1.00g 、エタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、75℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 123μlを加え、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.57gを収率86.3%（純度>98%）で得た。
ステアリン酸エチル（関東化学社製） 1.47g、フィトスフィンゴシン1.00g 、エタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、75℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 123μlを加え、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.57gを収率86.3%（純度>98%）で得た。
融点125-126℃
IR (ATR, cm-1) 3338, 2954, 2915, 2950, 1611, 1541, 1472, 1075, 716
MS(positive):[M+H]+=584.6, [M+Na]+=606.5
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 1.16-1.49(50H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.5Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.8Hz), 6.53(1H, d, J =6.6Hz), 6.62(1H, t, J =5.0Hz), 8.51(1H, d, J =8.3Hz)
IR (ATR, cm-1) 3338, 2954, 2915, 2950, 1611, 1541, 1472, 1075, 716
MS(positive):[M+H]+=584.6, [M+Na]+=606.5
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 0.85(3H, t, J =6.9Hz), 1.16-1.49(50H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.5Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.8Hz), 6.53(1H, d, J =6.6Hz), 6.62(1H, t, J =5.0Hz), 8.51(1H, d, J =8.3Hz)
実施例４ N-ヘキサデカノイル-フィトスフィンゴシンの合成
パルミチン酸メチル（関東化学社製） 1.11g、フィトスフィンゴシン1.00g 、メタノール（関東化学社製）14mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、1mol/lｌナトリウムメトキシド-メタノール溶液（関東化学社製）315μlを加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-ヘキサデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.55gを収率88.6%（純度>98%）で得た。
パルミチン酸メチル（関東化学社製） 1.11g、フィトスフィンゴシン1.00g 、メタノール（関東化学社製）14mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、1mol/lｌナトリウムメトキシド-メタノール溶液（関東化学社製）315μlを加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-ヘキサデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.55gを収率88.6%（純度>98%）で得た。
融点114-117℃
IR (ATR, cm-1) 3336, 2917, 2849, 1611, 1542, 1468, 1076, 717
MS(positive):[M+H]+=556.7, [M+Na]+=584.7
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 1.16-1.49(46H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.6Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.7Hz), 6.53(1H, d, J =6.2Hz), 6.62(1H, t, J =5.4Hz), 8.52(1H, d, J =8.5Hz)
IR (ATR, cm-1) 3336, 2917, 2849, 1611, 1542, 1468, 1076, 717
MS(positive):[M+H]+=556.7, [M+Na]+=584.7
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 1.16-1.49(46H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.6Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.7Hz), 6.53(1H, d, J =6.2Hz), 6.62(1H, t, J =5.4Hz), 8.52(1H, d, J =8.5Hz)
実施例５ N-ヘキサデカノイル-フィトスフィンゴシンの合成
パルミチン酸イソプロピル（和光純薬社製） 1.41g、フィトスフィンゴシン1.00g 、エタノール14mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、水酸化カリウム（関東化学社製）17.7mgを加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-ヘキサデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.45gを収率82.9%（純度95%）で得た。
パルミチン酸イソプロピル（和光純薬社製） 1.41g、フィトスフィンゴシン1.00g 、エタノール14mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、水酸化カリウム（関東化学社製）17.7mgを加えた。2時間後に析出物を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-ヘキサデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.45gを収率82.9%（純度95%）で得た。
融点114-117℃
IR (ATR, cm-1) 3336, 2917, 2849, 1611, 1542, 1468, 1076, 717
MS(positive):[M+H]+ =556.7, [M+Na]+=584.7
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 1.16-1.49(46H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.6Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.7Hz), 6.53(1H, d, J =6.2Hz), 6.62(1H, t, J =5.4Hz), 8.52(1H, d, J =8.5Hz)
IR (ATR, cm-1) 3336, 2917, 2849, 1611, 1542, 1468, 1076, 717
MS(positive):[M+H]+ =556.7, [M+Na]+=584.7
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 1.16-1.49(46H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.6Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.9, 5.9, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.7Hz), 6.53(1H, d, J =6.2Hz), 6.62(1H, t, J =5.4Hz), 8.52(1H, d, J =8.5Hz)
実施例６ N-ドデカノイル-フィトスフィンゴシンの合成
ドデカン酸メチル（和光純薬社製）1.31g、フィトスフィンゴシン1.50g、エタノール16mlを30mlナスフラスコに加え、75℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 123μlを加え、一昼夜攪拌し続けた。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.96gを収率83.5%（純度>98%）で得た。
ドデカン酸メチル（和光純薬社製）1.31g、フィトスフィンゴシン1.50g、エタノール16mlを30mlナスフラスコに加え、75℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、21％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 123μlを加え、一昼夜攪拌し続けた。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、白色固体のN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシン 1.96gを収率83.5%（純度>98%）で得た。
融点112-114℃
IR (ATR, cm-1) 3325, 2917, 2850, 1612, 1556, 1467, 1076, 721
MS(positive):[M+H]+=500.9, [M+Na]+=522.6
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 1.16-1.49(46H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.4Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.6, 5.6, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.6Hz), 6.53(1H, d, J =6.2Hz), 6.62(1H, t, J =5.2Hz), 8.52(1H, d, J =8.5Hz)
IR (ATR, cm-1) 3325, 2917, 2850, 1612, 1556, 1467, 1076, 721
MS(positive):[M+H]+=500.9, [M+Na]+=522.6
1H-NMR (重ピリジン, 500MHz, δ) 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 0.85(3H, t, J =7.0Hz), 1.16-1.49(46H, br), 1.69(1H, m), 1.82(2H, m), 1.94(2H, m), 2.24(1H, m), 2.45(2H, t, J =7.4Hz), 4.29(1H, m), 4.40(1H, ddd, J =5.6, 5.6, 5.5Hz), 4.49(2H, m), 5.10(1H, m), 6.19(1H, d, J =6.6Hz), 6.53(1H, d, J =6.2Hz), 6.62(1H, t, J =5.2Hz), 8.52(1H, d, J =8.5Hz)
実施例７ N-（12-ヒドロキシオクタデカノイル）-フィトスフィンゴシンの合成
12-ヒドロキシオクタデカン酸メチル（シグマアルドリッチ社製）1.39g、フィトスフィンゴシン1.00g、メタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、1mol/lナトリウムメトキシド-メタノール溶液315μlを加えた。3時間後に沈殿を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、ジアステレオ混合物として白色固体のN-（12-ヒドロキシオクタデカノイル）-フィトスフィンゴシン 1.68gを収率89.2%（純度96%）で得た。
12-ヒドロキシオクタデカン酸メチル（シグマアルドリッチ社製）1.39g、フィトスフィンゴシン1.00g、メタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、1mol/lナトリウムメトキシド-メタノール溶液315μlを加えた。3時間後に沈殿を確認し、一昼夜攪拌し続けた。30℃まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、ジアステレオ混合物として白色固体のN-（12-ヒドロキシオクタデカノイル）-フィトスフィンゴシン 1.68gを収率89.2%（純度96%）で得た。
融点137-139℃
IR (ATR, cm-1) 3359, 2917, 2850, 1618, 1553, 1469, 1076, 1041, 722
MS(positive):[M+H]+=600.7, [M+Na]+=622.6
IR (ATR, cm-1) 3359, 2917, 2850, 1618, 1553, 1469, 1076, 1041, 722
MS(positive):[M+H]+=600.7, [M+Na]+=622.6
実施例８ N-（2ヒドロキシヘキサデカノイル）-フィトスフィンゴシンの合成
2-ヒドロキシパルミチン酸メチル（TCI社製）1.26g、フィトスフィンゴシン1.00g、メタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、1mol/lナトリウムメトキシド-メタノール溶液315μlを加え、一昼夜攪拌し続けた。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、ジアステレオ混合物として白色固体のN-（2-ヒドロキシオクタデカノイル）-フィトスフィンゴシン 1.60gを収率88.8%（純度98%）で得た。
2-ヒドロキシパルミチン酸メチル（TCI社製）1.26g、フィトスフィンゴシン1.00g、メタノール13.2mlを30mlナスフラスコに加え、55℃の湯浴にて15分間攪拌した。反応系中が均一になったのを確認した後、1mol/lナトリウムメトキシド-メタノール溶液315μlを加え、一昼夜攪拌し続けた。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過、洗浄し、ジアステレオ混合物として白色固体のN-（2-ヒドロキシオクタデカノイル）-フィトスフィンゴシン 1.60gを収率88.8%（純度98%）で得た。
融点124-129℃
IR (ATR, cm-1) 3306, 2917, 2849, 1632, 1620, 1537, 1467, 1072, 720
MS(positive):[M+H]+=572.7, [M+Na]+=594.7
IR (ATR, cm-1) 3306, 2917, 2849, 1632, 1620, 1537, 1467, 1072, 720
MS(positive):[M+H]+=572.7, [M+Na]+=594.7
比較例１ N-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンの合成
特開昭６３−２１６８５２号公報（前記特許文献３）に記載の方法に従い、下記のとおりN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンを合成した。
フィトスフィンゴシン5.00g を100ml2口ナスフラスコにいれ、窒素雰囲気下、攪拌しながら加熱融解した。完全に融解するまでに、145℃まで加熱する必要があった。水酸化カリウム88mgを加え、10kpaにて減圧攪拌したところ、析出物が生成し、攪拌が止まったため、さらに155℃まで加熱して融解させた。ステアリン酸メチル（関東化学社製） 4.98gを滴下ロートを用いて滴下し、10kpaにて1.5時間減圧攪拌した。TLC上では煩雑な生成物が確認された。アセトン、エタノールで2回晶析をしたが、目的物を高純度で得ることはできなかった。収量4.01g、収率43.7％（純度67%）
特開昭６３−２１６８５２号公報（前記特許文献３）に記載の方法に従い、下記のとおりN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンを合成した。
フィトスフィンゴシン5.00g を100ml2口ナスフラスコにいれ、窒素雰囲気下、攪拌しながら加熱融解した。完全に融解するまでに、145℃まで加熱する必要があった。水酸化カリウム88mgを加え、10kpaにて減圧攪拌したところ、析出物が生成し、攪拌が止まったため、さらに155℃まで加熱して融解させた。ステアリン酸メチル（関東化学社製） 4.98gを滴下ロートを用いて滴下し、10kpaにて1.5時間減圧攪拌した。TLC上では煩雑な生成物が確認された。アセトン、エタノールで2回晶析をしたが、目的物を高純度で得ることはできなかった。収量4.01g、収率43.7％（純度67%）
比較例２ N-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンの合成
特許第４１０１３２０号公報（前記特許文献４）に記載の方法に従い、下記のとおりN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンを合成した。
フィトスフィンゴシン1.59g、水酸化カリウム50mg 、ブタノール（関東化学社製）15ｍｌを100ml2口ナスフラスコにいれ、90℃にて30分攪拌した。窒素を導入しながら、ステアリン酸メチル2.24gのブタノール5ｍｌ溶液を滴下ロートを用いて滴下し、90℃で2時間攪拌した。TLC上で原料が残存していたが、目的物以外の生成物も確認された。-10℃まで冷却し、沈殿物をろ過、洗浄したが、目的物を高純度で得ることはできなかった。収量2.00g、収率68.5％（純度80%）。
特許第４１０１３２０号公報（前記特許文献４）に記載の方法に従い、下記のとおりN-オクタデカノイル-フィトスフィンゴシンを合成した。
フィトスフィンゴシン1.59g、水酸化カリウム50mg 、ブタノール（関東化学社製）15ｍｌを100ml2口ナスフラスコにいれ、90℃にて30分攪拌した。窒素を導入しながら、ステアリン酸メチル2.24gのブタノール5ｍｌ溶液を滴下ロートを用いて滴下し、90℃で2時間攪拌した。TLC上で原料が残存していたが、目的物以外の生成物も確認された。-10℃まで冷却し、沈殿物をろ過、洗浄したが、目的物を高純度で得ることはできなかった。収量2.00g、収率68.5％（純度80%）。
Claims (6)
- 下記式（２）：
で表されるアミノトリオールと下記式（３）：
で表される脂肪酸エステルを、エタノール及び／又はメタノール中、塩基性触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記式（１）：
で表されるＮ−アシルアミノトリオールの製造法。 - ２０〜７９℃で反応を行う、請求項１記載の方法。
- 目的物を析出させながら反応を行なう、請求項１又は２記載の方法。
- Ｒ3がメチル基又はエチル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
- 塩基性触媒が、金属エチラート又はメチラートである請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
- Ｒ1がテトラデシル基である請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
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