CN105439884A

CN105439884A - 一种奥司他韦的制备方法

Info

Publication number: CN105439884A
Application number: CN201510708581.9A
Authority: CN
Inventors: 田永寿; 王矿磊; 李蕾
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2015-10-27
Filing date: 2015-10-27
Publication date: 2016-03-30

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新的奥司他韦的制备方法。本方法使用有机溶剂，在一定压力下，反应温度为室温，在含钯量为5%的Lindlar催化剂的作用下反应2-4h，得到奥司他韦。本发明不需要使用柱层析的方法纯化，简化了实验操作，减少了反应时间，节约了成本，且所得产率高。

Description

一种奥司他韦的制备方法

技术领域：

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新的奥司他韦的制备方法。

背景技术：

奥司他韦(OseltamivirPhosphate)，是一种有效的神经氨酸酶抑制剂，化学名为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：

磷酸奥司他韦是罗氏(Roche)制药公司研发的一种高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂类药物。于1999年被美国FDA批准上市，于2004年7月在我国上市，商品名为达菲。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等由神经氨酸酶引起的疾病。磷酸奥司他韦是世界各国争相储备的应对流感爆发的首选药物。

在合成奥司他韦的方法中，以还原叠氮基为氨基得到奥司他韦为最后一步反应的方法中，所需要的反应时间太长，后处理复杂，在工业生产中不利于节约成本。

目前对还原叠氮基为氨基得到奥司他韦的合成方法主要有以下几种路线：

(一)中国专利CN103833570A《一种奥司他韦的合成方法》中公开的奥司他韦合成方法如下：

将(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯用无水乙醇溶解，加入Lindlar催化剂，在氢气氛围下反应过夜，蒸干溶剂，硅胶柱层析分析，得到奥司他韦，产率为93％。该方法所需要的时间太长，后处理不简捷，不利于工业生产的成本节约。

(二)BoonsongKongkathip等人在Tetrahedron上发表的《Anewandefficientasymmetricsynthesisofoseltamivirphosphate(Tamiflu)fromD-glucose》中公开的奥司他韦的合成方法如下：

将(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯用无水乙醇溶解，加入Lindlar催化剂，在氢气氛围下搅拌反应10h。反应结束过滤反应液，蒸干溶剂，使用柱层析(CH₂Cl₂：MeOH＝4:1)的方法得到奥司他韦,产率为88％。该方法反应时间长，后处理复杂，产率不高。

(三)Liang-DengNie等人在Tetrahedron:Asymmetry上发表的《Anovelasymmetricsynthesisofoseltamivirphosphate(Tamiflu)from(—)-shikimicacid》上公开的奥司他伟的合成方法如下：

将(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯用无水乙醇溶解，加入Lindlar催化剂，用氢气冲洗反应器，在1atm的氢气环境下室温搅拌16h。反应结束后过滤。该方法的反应时间太长。

以上合成奥司他韦的方法，都是用了氢气还原，对环境不会造成危害，但反应时间相对较长(10h以上)，后处理复杂，使用柱层析不经济环保。

(四)Hong-SeOh等人在ThejournalofOrganicChemistry上发表的《Synthesisof(-)-OseltamivirPhosphate(Tamiflu)Startingfromcis-2,3-Bis(hydroxymethyl)aziridine》中公开的奥司他韦合成方法如下：

将(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯用无水乙醇溶解，加入Lindlar催化剂，在氢气环境下室温搅拌反应18h，反应结束之后过滤，浓缩。该方法反应时间过长，不经济。

发明内容:

本发明的目的是克服现有方法的不足之处，提供一种新的奥司他韦的合成方法。

本方法的反应路线如下：

本方法使用有机溶剂，在一定压力下，反应温度为室温，在含钯量为5％的Lindlar催化剂(品名：钯碳催化剂5％生产厂家：上海达瑞精细化学品有限公司CASNo：7440-05-3)的作用下反应2-4h，得到奥司他韦。

所选用的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种；优选为乙醇。

所述温度为室温，优选20℃。

所述反应时间为2-4h，优选为3h。

所述催化剂的用量为1％-200％，优选为5％的含钯量为5％的Lindlar催化剂。

所述反应压力为0.1-1atm，优选为0.5atm。

本发明所得奥司他韦的产率为97％-99％。

本发明不需要使用柱层析的方法纯化，简化了实验操作，减少了反应时间，节约了成本，且所得产率高。

具体实施方式

实施例1

在100mL反应瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯100mg，5mgLindlar催化剂，加入氢气，压力为0.5atm，室温下反应3h。反应结束后，过滤反应液，将滤液中的溶剂蒸干，得到90.74mg产品，产率为98％。

MS(m/z):[M+H]⁺313.1,[2M+H]⁺625.3

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ6.77(s,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.09–4.04(m,1H),3.69(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),3.42-3.34(m,1H),2.88(td,J＝10.4,5.4Hz,1H),2.78(dd,J＝17.7,5.2Hz,1H),2.20–2.09(m,1H),2.02(s,3H),1.57–1.46(m,4H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝6.1Hz,3H),0.89(t,J＝6.2Hz,3H)。核磁共振氢谱采用BrukerARX-400型核磁共振仪测定，液相质谱联用采用WatersQuattromicroAPI三重四级杆质谱仪(配备电喷雾(ESI)离子源)测定。所得数据与已报道奥司他韦实验数据进行比照。

实施例2

在100mL反应瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯100mg，5mgLindlar催化剂，加入氢气，压力为0.5atm，室温下反应3h。反应结束后，过滤反应液，将滤液中的溶剂蒸干，得到90.27mg产品，产率为97.8％。验证方法同实施例1。

实施例3

在100mL反应瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯150mg，7.5mgLindlar催化剂，加入氢气，压力为0.5atm，室温下反应3h。反应结束后，过滤反应液，将滤液中的溶剂蒸干，得到136.4mg产品，产率为98.5％。验证方法同实施例1。

实施例4

在100mL反应瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯300mg，15mgLindlar催化剂，加入氢气，压力为0.5atm，室温下反应3h。反应结束后，过滤反应液，将滤液中的溶剂蒸干，得到271.9mg产品，产率为98.2％。验证方法同实施例1。

实施例5

在100mL反应瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯500mg，25mgLindlar催化剂，加入氢气，压力为0.5atm，室温下反应3h。反应结束后，过滤反应液，将滤液中的溶剂蒸干，得到453.7mg产品，产率为98％。验证方法同实施例1。

Claims

1.一种奥司他韦制备方法，反应路线如下：

该反应使用有机溶剂，在室温，一定压力下，在Lindlar催化剂和氢气的作用下。

2.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于，所选用的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的有机溶剂为乙醇。

4.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于，反应时间为2-4小时。

5.根据权利要求4所述的反应时间3小时。

6.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于，所用的Lindlar催化剂的量为1%-200%。

7.根据权利要求6所述的Lindlar催化剂用量为5%的含钯量为5%的Lindlar催化剂。

8.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于，所用的压力为0.1atm-1atm。

9.根据权利要求8所述的反应压力为0.5atm。