CN103951537A

CN103951537A - 一种常压下铜催化合成二芳甲酮的方法

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Publication number: CN103951537A
Application number: CN201410201156.6A
Authority: CN
Inventors: 韩维; 程来劲; 荣琪
Original assignee: Nanjing Normal University
Current assignee: Nanjing Normal University
Priority date: 2014-05-14
Filing date: 2014-05-14
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2034-05-14
Also published as: CN103951537B

Abstract

本发明公开了一种常压下铜催化合成二芳甲酮类化合物的方法，在溶剂醇或醇的水溶液中，在碱和酸的作用下，加入铜催化剂，常压下芳基碘代物、芳基硼酸与一氧化碳直接交叉偶联反应制备二芳甲酮类化合物。本发明的羰基化Suzuki偶联反应制备二芳甲酮类化合物的方法，具有催化剂来源广泛、廉价和毒性小；反应无需配体且活性好；反应常压进行且选择性高；底物来源广泛且稳定；官能团相容性好且底物的适用范围广；反应介质绿色且可以循环回收等优点。在优化的反应条件之下，目标产品分离收率高达95%。

Description

一种常压下铜催化合成二芳甲酮的方法

技术领域

本发明涉及一种合成二芳甲酮的方法，是一种常压下利用铜催化芳硼酸、芳基碘代物与一氧化碳直接交叉偶联来制备二芳甲酮的方法。

背景技术

二芳甲酮的骨架结构广泛存在于天然产品、医药、光敏剂和有机材料的分子结构中，其合成方法已经引起了广泛的关注。付-克酰基化反应是合成二芳甲酮常用的方法之一，但是该方法需要使用大大过量的路易斯酸如三氯化铝，导致底物上官能团的相容性问题和形成废物多。另该方法形成的产物主要是邻位和对位取代产物，会使产品纯化困难，而且间位取代产品无法通过此法获得。为了克服这些问题，过渡金属催化的芳亲电试剂、芳金属试剂如有机镁试剂、有机铝试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、有机硅试剂和有机铟试剂，与一氧化碳的三组分偶联反应提供了一个直接和方便的合成二芳甲酮的方法，但这些方法存在形成大量非羰基化副产的问题。

羰基化的Suzuki反应具有反应选择性好、产率高、底物来源广泛和稳定性好、底物适用范围广和官能团相容性好的优点，能用于合成各类二芳甲酮的结构。目前，催化羰基化的Suzuki反应的催化体系一般都要用到膦配体，然而膦配体有毒、对空气和水不稳定，且价格昂贵。虽然稳定的氮卡宾配体和氮配体也用于此反应，但是配体的引入给反应的后处理造成困难，而且也增加了生产成本。此外，羰基化的Suzuki反应一般需要较大压力下才能顺利进行，限制了该反应的广泛应用。如此同时，该反应所用到的介质绝大部分是有毒的有机溶剂。最为不利的一点是：羰基化的Suzuki反应用到贵金属钯，不仅该金属在地壳中的含量仅为一亿分之一，而且该金属还有毒性，在制药工艺中，解决钯的残留也是一个工艺难题。不难看出，探索一种无配体的、经济的、环境友好和高效的方法来合成二芳甲酮具有重要的研究意义和应用价值。

发明内容

本发明的主要目的在于，克服现有的二芳甲酮合成方法存在的缺陷，提供一种新的合成二芳甲酮类化合物的方法，在铜催化剂作用下，常压下芳基硼酸、碘代芳基化合物与一氧化碳直接偶联合成二芳甲酮，该方法具有催化剂来源广泛、廉价和毒性小；反应无需配体且活性好；反应常压进行且选择性高；底物来源广泛且稳定；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；反应介质绿色且可以循环回收等优势。

为实现上述目的及解决其技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，在溶剂醇或醇的水溶液中，在碱和酸的作用下，加入铜催化剂，常压下芳基硼酸、芳基碘代物与一氧化碳直接交叉偶联反应，制得二芳甲酮化合物，反应通式表示如下：

式中，Ar-B(OH) ₂表示芳基或杂芳基的硼酸；Ar’-I表示芳基或杂芳基的碘代物。

表示取代或非取代的苯基、萘基或呋喃基；Ar’-表示取代或非取代的苯基、萘基或异恶唑基。

以R表示芳环或杂芳环Ar上的取代基，可以是单取代或多取代芳环上的氢；以R’表示芳环或杂芳环Ar’上的取代基，可以是单取代或多取代芳环上的氢。

进一步地，R任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、C3～C12的环烷基、苯基、氟、氯、氰基、羰基、醛基或硝基；R’任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、C3～C12的环烷基、氟、氯、氰基、醛基、羰基或硝基。

所述的铜催化剂包括但不限于纳米铜、铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜。最优选纳米铜作为催化剂。

所述的碱包括但不限于磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯、甲醇钠、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、四丁基氟化铵、四丁基氢氧化铵、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、氮取代的苯胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯。且上述各碱可以组合使用。最优选的碱为磷酸钾-氟化钾的组合。

所述的酸包括但不限于特戊酸、2-甲基丙酸、1-金刚烷羧酸、乙酸、2-硝基苯甲酸、三氟乙酸、対甲苯磺酸。最优选的酸为特戊酸。

所述的醇包括但不限于异丙醇，正丁醇，叔丁醇，甘油，或平均分子量为100～6000的聚乙二醇。所述的醇的水溶液中醇与水的体积比为1:0.01～100。最优选PEG-400为反应溶剂。

所述的方法中，交叉偶联反应温度优选20～200℃，反应时间优选0.5～72小时。最优选的反应温度100℃，最优选的反应时间为0.5～48小时。

所述的方法中，芳基硼酸、芳基碘代物、催化剂、碱和酸的摩尔比优选为1～2：1：0.005～1：1～10：0.1～5。最优选摩尔比为1.5：1：0.2：1.5：0.5。

本发明的合成二芳甲酮类化合物的方法至少具有下列优点：本发明提供了一种在醇或醇的水溶液中铜催化的芳硼酸、芳基碘代物与常压一氧化碳的直接交叉偶联反应来制备二芳甲酮化合物的新方法。该方法具有催化剂来源广泛、廉价和毒性小；反应无需配体且活性好；反应常压进行且选择性高；底物来源广泛且稳定；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；反应介质绿色且可以循环回收的优势。所述的方法简单易行，常压下一步法直接得到二芳甲酮，在优化的反应条件之下，目标产品分离后收率高达95%，是一种高效、经济、环境友好的合成二芳甲酮的方法。

本发明方法制备的二芳甲酮可用来制备具有独特的生物、药理活性和功能的杂环化合物，在药物中间体、生物活性分子和荧光材料等方面有着广泛的用途。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。

具体实施方式

实施例1

25mL反应瓶中依次加入铜纳米(0.1 mmol)，取代或非取代的芳基碘代物（如表1）(0.5 mmol)，苯硼酸(0.75 mmol)，磷酸钾（0.5 mmol），氟化钾（0.25 mmol），特戊酸（0.25 mmol）和聚乙二醇-400(2.0 g)，并引入一个大气压的一氧化碳。反应混合物在100 ℃下反应至原料反应完全，并冷却到室温，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产品。

反应式表示如下：

实验结果列于表1。

实施例2

25mL反应瓶中依次加入铜纳米(0.1 mmol)，芳基二碘代物(0.5 mmol)，苯硼酸(1.5 mmol)，磷酸钾（1.0 mmol），氟化钾（0.5 mmol），特戊酸（0.5 mmol）和聚乙二醇-400(2.0 g)，并引入一个大气压的一氧化碳。反应混合物在100 ℃下反应至原料反应完全，并冷却到室温，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产品。

实验结果列于表1。

表1铜催化的二芳甲酮的合成反应^[a]

序号	芳基碘代物	产物	时间(h)	收率(%)^b
					1	5	90
2			9	75
					2	12	89
4			12	91
					5	12	90
6			4	91
					7	9	80
8			5	95
					9	24	93
10			9	81
					11	9	91
12			9	92
					13	12	83
14			12	87
					15	9	90
16			24	75
					17	24	87

[a]反应条件见实施例1和2；[b]柱分离收率。

实施例3

25mL反应瓶中依次加入铜纳米(0.1 mmol)，R²取代的芳基碘代物（如表2）(0.5 mmol)，R³取代的芳基硼酸(0.75 mmol)，磷酸钾（0.5 mmol），氟化钾（0.25 mmol），特戊酸（0.25 mmol）和聚乙二醇-400(2.0 g)，并引入一个大气压的一氧化碳。反应混合物在100 ℃下反应至原料反应完全，并冷却到室温，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产品。

反应式表示如下：

实验结果列于表2。

表2铜催化的二芳甲酮的合成反应^[a]

序号	R²-	R³-	产物	时间 (h)	收率(%)^b
						1	4-NO₂	2-F	24	71
2	4-NO₂	2-CH₃		6	73
						3	4-NO₂	3-CH₃	12	91
4	4-NO₂	4-CH₃		9	92
						5	4-Cl	3-CHO	10	92
6	4-Cl	4-CN		6	89
						7	4-Cl	4-OCH₃	12	71
8	4-CN	4-CN		12	80
						9	4-CN	4-OCH₃	9	90
10	2-CH₃	4-CN		9	91
						11	2-CH₃	2-Cl	24	90
12	2-CH₃	4-F		24	87
						13	2-CH₃	4-CH₃	24	85
14	2-CH₃	4-OCH₃		24	84
						15	4-CH₃	4-CN	9	88
16	4-CH₃	2-Cl		12	85
						17	4-CH₃	4-F	12	81
18	4-CH₃	3-CHO		10	95
						19	4-CH₃	4-CH₃	12	86
20	4-CH₃	4-OCH₃		12	77
						21	1- naphthyl	2- naphthyl	12	82

[a]反应条件见实施例3；[b]柱分离收率。

Claims

1.一种常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，以醇或醇的水溶液为溶剂，在碱和酸的作用下，加入铜催化剂，常压下芳基硼酸、芳基碘代物与一氧化碳直接交叉偶联反应，制得二芳甲酮化合物，反应通式表示如下：

式中，Ar-B(OH) ₂表示芳基或杂芳基的硼酸；Ar’-I表示芳基或杂芳基的碘代物，其中Ar-表示取代或非取代的苯基、萘基或呋喃基；Ar’-表示取代或非取代的苯基、萘基或异恶唑基。

2.根据权利要求1所述的常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，以R表示芳环或杂芳环Ar上的取代基，R单取代或多取代芳环上的氢；以R’是芳环或杂芳环Ar’上的取代基，R’单取代或多取代芳环上的氢；其中

R任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、C3～C12的环烷基、苯基、氟、氯、氰基、羰基、醛基或硝基；

R’任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、C3～C12的环烷基、氟、氯、氰基、醛基、羰基或硝基。

3.根据权利要求1或2所述的常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的芳基硼酸、芳基碘代物、铜催化剂、碱和酸的摩尔比为1～2：1：0.005～1：1～10：0.1～5。

4.根据权利要求1或2所述的常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的铜催化剂为纳米铜、铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜。

5.根据权利要求1或2所述的常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的碱为磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯、甲醇钠、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、四丁基氟化铵、四丁基氢氧化铵、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、氮取代的苯胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的酸为特戊酸、2-甲基丙酸、1-金刚烷羧酸、乙酸、2-硝基苯甲酸、三氟乙酸或対甲苯磺酸。

7.根据权利要求1或2所述的常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的醇为异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甘油，或平均分子量为100～6000的聚乙二醇。

8.根据权利要求1或2所述的常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的醇的水溶液中醇与水的体积比为1:0.01～100。

9.根据权利要求1或2所述的常压下铜催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的方法中，交叉偶联反应温度为20～200℃，反应时间为0.5～72小时。