CN104829527A - 一类喹咯酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类喹咯酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类喹咯酮衍生物及其制备方法和应用。喹咯酮衍生物，其结构式如式1所示，其中：R1为H或3,4-二甲基，R2为甲基、叔丁基或、一个或多个取代的Cl、Br、F、CF3基。本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的喹咯酮衍生物及其合成方法，该合成方法工艺简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大。

Description

一类喹咯酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一类喹咯酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
喹咯酮骨架是沙星类抗生素的基本骨架，同时也是常用于其它药物如抗肿瘤等开发的一个重要的中间体。目前合成这类骨架的方法比较多，其中最经典、最常见方法有Gould-Jacobs和Grohe-Heitzer等两种方法，但由于取代基的不同以及其它喹咯酮骨架类似物结构衍生物合成的需要，这两种方法并不能满足所有喹咯酮衍生物或类似物的合成，比如后来科学家们开发的Gerster-Hayakawa、Chu-Mitscher和Chu-Li方法等。这些方法有一个共同点是：在碱的催化下，用苯胺或卤代苯与丙二酸二酯衍生物缩合，再通过后处理而合成。近年来，随着金属催化C-C偶联方法的兴起，又发展了一系列用重金属如Pd等催化偶联用于合成喹咯酮衍生物的方法。在这些方法中，有些合成步骤简单，有些麻烦或者因原料价格较贵而不适合推广，因此寻找和开发合成步骤简单、合成价格低廉的方法显得非常必要。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一种具有良好的抗肿瘤活性的喹咯酮衍生物。
本发明的喹咯酮衍生物，其特征在于，其结构式如式1所示：
其中：R1为H或3,4-二甲基，R2为甲基、叔丁基或一个或多个取代的Cl，Br，F，CF3基等。
本发明的第二个目的是提供一种上述喹咯酮衍生物的制备方法，其合成过程如下：
其合成步骤如下：
苯并咪唑衍生物与邻氟苯甲醛在无水K2CO3或Cs2CO3存在的条件下，在DMF(二甲基甲酰胺)中反应，得到中间体中间体与苄溴或苄氯衍生物在甲苯中反应，然后去除甲苯，加入甲醇和DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，室温条件下反应，得到式1所示的喹咯酮衍生物，所述的R1为H或3,4-二甲基，R2为甲基、叔丁基、或一个或多个取代的Cl，Br，F，CF3基等。
在上述的制备过程中，所使用的苯并咪唑衍生物邻氟苯甲醛无水K2CO3或Cs2CO3的物质的量(mol)之比为1.0:1.0:1.5；中间体与苄溴或苄氯衍生物的物质的量之比为1:2.0，中间体与DBU的物质的量之比为1:1。
本发明的第三个目的是提供上述喹咯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选，当为化合物时，所述的抗肿瘤药物为抗前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌或胃腺癌药物。
优选，当为化合物时，所述的抗肿瘤药物为抗子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、胃腺癌或人急性淋巴母细胞白血病药物。
本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的喹咯酮衍生物及其合成方法，该合成方法工艺简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：化合物中间体的合成
将苯并咪唑100mg(0.85mmol,1.0eq.)、2-氟苯甲醛89μL(0.85mmol,1.0eq.)及Cs2CO3416mg或K2CO3196mg(1.28mmol,1.5eq.)于DMF(二甲基甲酰胺)中100℃反应过夜，待完成后冷却至室温，将得到的固体经硅胶柱层析(200～300目，淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝50:1～25:1)得140mg无色油状目标物(中间体)，产率：74％。
中间体的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.17(s,1H),8.14(d,J＝10Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝5Hz,1H),7.81(t,J＝5Hz,1H),7.68(t,J＝10Hz,1H),7.49(d,J＝5Hz,1H),7.37～7.30(m,2H),7.22(d,J＝10Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:188.63,143.53,143.56,138.12,136.04,135.74,131.93,129.90,129.87,128.21,124.69,123.57,121.01,110.22；MS-ESIm/z:223.1[M-H]-。
实施例2：化合物1的合成
将中间体100mg(0.45mmol,1.0eq.)、溴苄53μL(0.9mmol,2.0eq.)或氯苄104μL(0.9mmol,2.0eq.)于甲苯中回流过夜，待完成后旋转蒸发去除甲苯，冷却至室温，将得到的残余物加入到4mL甲醇中，并加入DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)67μL室温搅拌4h，旋去甲醇，残余物硅胶柱层析(200～300目，淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～6:1)得105mg目标物(化合物1)，产率：58％。
化合物1的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝5Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝5Hz,1H),7.54(t,J＝10Hz,1H),7.40(t,J＝10Hz,3H),7.36(d,J＝10Hz,1H),7.32(t,J＝10Hz,1H),7.29～7.24(m,3H),7.23(s,1H),7.20(t,J＝5Hz,3H),7.01(d,J＝10Hz,1H),6.87～6.82(m,2H),4.36(t,J＝5Hz,2H),4.26(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.06,143.82,142.03,140.04,138.39,135.00,132.04,130.95,128.66,128.63,128.61,128.21,127.31,127.23,127.16,127.03,126.81,126.14,124.20,122.93,117.64,116.88,112.59,47.19；MS-ESI m/z:403.1[M+H]+。
实施例3：化合物2的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为3,4-二氯溴苄，得到化合物2，产率：52％。
化合物2的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝5Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.51(t,J＝10Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝10Hz,1H),7.35(t,J＝10Hz,2H),7.29～7.27(m,1H),7.16(t,J＝10Hz,3H),6.97(d,J＝10Hz,1H),6.83(t,J＝10Hz,1H),6.72(d,J＝5Hz,1H),5.65(d,J＝35Hz,1H),4.54～4.43(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:175.98,143.88,142.76,140.22,140.08,135.16,133.08,132.58,132.24,131.53,131.32,131.02,130.91,129.98,129.05,127.42,127.02,126.91,126.66,126.22,124.93,119.88,117.84,117.37,112.71,46.12；MS-ESI m/z:539.1[M+H]+。
实施例4：化合物3的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为对三氟甲基溴苄，得到化合物3，产率：67％。
化合物3的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.26(d,J＝5Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝5Hz,2H),7.56(d,J＝10Hz,2H),7.52(t,J＝10Hz,3H),7.39(d,J＝10Hz,2H),7.35(t,J＝10Hz,1H),7.27(t,J＝10Hz,1H),7.21(d,J＝5Hz,1H),7.01(d,J＝10Hz,1H),6.86(t,J＝10Hz,1H),6.74(d,J＝5Hz,1H),5.08(t,J＝5Hz,1H),4.57～4.48(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.16,143.97,143.42,142.92,140.37,138.93,132.56,131.55,129.76(q,JFC＝182Hz),129.09,128.73,127.58(d,JFC＝51Hz),127.38,127.35,127.26,126.34,125.93,125.47,125.32,124.96,123.41(d,JFC＝22.5Hz),121.37,118.17,117.31,112.84,46.98；MS-ESI m/z:539.1[M+H]+。
实施例5：化合物4的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为间溴溴苄，得到化合物4，产率：60％。
化合物4的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.24(d,J＝10Hz,1H),7.79(s,1H),7.79(s,1H),7.56～7.52(m,2H),7.44(s,1H),7.38～7.32(m,3H),7.28～7.22(m,2H),7.20～7.13(m,3H),6.99(d,J＝10Hz,1H),6.83(t,J＝10Hz,1H),6.75(d,J＝5Hz,1H),5.20(s,1H),4.51～4.39(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.09,143.95,142.72,141.88,140.25,137.31,132.60,131.40,131.31,130.58,130.52,130.25,130.12,129.90,129.01,127.21,127.17,126.31,125.85,124.83,123.17,122.43,121.16,117.81,117.32,112.73,46.63；MS-ESI m/z:559.1[M+H]+,560.1[M+2H]+。
实施例6：化合物5的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为间氯溴苄，得到化合物5，产率：55％。
化合物5的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.48(d,J＝10Hz,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.58(t,J＝10Hz,2H),7.41～7.34(m,2H),7.32～7.26(m,2H),7.24～7.20(m,4H),7.10(d,J＝5Hz,1H),7.00(d,J＝10Hz,1H),6.85(t,J＝10Hz,1H)6.75(d,J＝5Hz,1H),4.41(d,J＝5Hz,1H),4.537(d,J＝5Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.16,143.79,142.50,141.09,140.32,137.10,135.01,134.39,132.77,131.51,131.25,130.33,129.79,129.09,128.77,127.90,127.58,127.36,127.19,127.05,126.45,125.26,124.93,121.88,118.36,117.27,112.28,110.31,46.89；MS-ESI m/z:471.1[M+H]+。
实施例7：化合物6的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为间邻氟溴苄，得化合物6，产率：53％。
化合物6的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.56(d,J＝5Hz,1H),7.80(s,1H),7.67(t,J＝10Hz,1H),7.54(t,J＝10Hz,1H),7.42(t,J＝5Hz,1H),7.35(t,J＝10Hz,1H),7.33～7.29(m,1H),7.24～7.19(m,3H),7.17～7.12(m,2H),7.30(d,J＝10Hz,1H),6.99(t,J＝10Hz,2H),6.86(t,J＝10Hz,1H),4.40(d,J＝5Hz,1H),4.13～4.08(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.09,161.7(d,JFC＝38.75Hz),159.76(d,JFC＝40.63Hz),143.90,140.57,132.59,131.41,129.89,129.25,129.40,129.34129.10,128.73,127.26,125.49,124.74,124.58,124.21,122.80,118.33,117.76,117.30,116.02(d,JFC＝11.25Hz),115.77(d,JFC＝10.63Hz),112.84,41.29；MS-ESI m/z:439.1[M+H]+。
实施例8：化合物7的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为对甲基溴苄，得化合物7，产率：50％。
化合物7的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝5Hz,1H),7.77(s,1H),7.59(d,J＝10Hz,1H),7.54～7.52(m,2H),7.41(t,J＝5Hz,1H),7.35(t,J＝10Hz,1H),7.23～7.21(m,3H),7.07～7.04(m,2H),7.02～6.98(m,3H),6.86～6.83(m,2H),4.29(s,2H),4.00(s,1H),2.38(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:175.49,143.87,143.57,134.6,134.2,132.59,131.71,129.86,129.65,129.45,129.40129.30,128.63,127.56,126.42,125.54,124.56,124.31,123.40,117.43,117.36,117.30,115.02,115.00,113.54,41.97,20.53,18.71；MS-ESI m/z:431.1[M+H]+。
实施例9：化合物8的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为对三氟甲基溴苄，苯并咪唑替换为5,6-二甲基苯并咪唑，得到化合物8，产率：67％。
化合物8的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.35(d,J＝10Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝5Hz,2H),7.56～7.51(m,6H),7.36(d,J＝10Hz,2H),7.30(t,J＝10Hz,1H),7.03(d,J＝10Hz,1H),6.98(s,1H),6.56(s,1H),5.55(s,1H),4.46(s,2H),2.26(s,3H)2.29(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:176.11,143.70,143.18,141.62,140.55,140.23,139.09,132.50,129.85(d,JFC＝32.5Hz),129.65,129.20(d,JFC＝32.5Hz),128.79,127.39,127.32,126.72,125.91(q,JFC＝7.5Hz),125.59(d,JFC＝11.25Hz),126.42,125.36(q,JFC＝7.5Hz),124.85,124.16,123.43(d,JFC＝22.5Hz),121.29,117.52,114.26,47.21,20.54,18..89；MS-ESI m/z:568.1[M+H]+。
实施例10：化合物9的合成
本实施例与实施例2基本相同，只是将溴苄替换为对叔丁基溴苄，苯并咪唑替换为5,6-二甲基苯并咪唑，得化合物9，产率：64％。
化合物9的核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.61(t,J＝10Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝10Hz,2H),7.56(t,J＝10Hz,1H),7.47(d,J＝10Hz,2H),7.42(t,J＝10Hz,1H),7.30(t,J＝10Hz,2H),7.13(d,J＝10Hz,2H),7.07(d,J＝10Hz,1H),7.01(s,1H),6.73(s,1H),4.30(s,2H),3.79(s,1H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),1.38(s,9H),1.32(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.51,150.57,150.31,142.53,142.07,140.54,139.82,135.89,132.54,132.20,129.57,128.57,127.54,127.34,127.07,126.28,125.88,125.54,124.34,124.29,123.03,117.42,114.28,47.60,34.83,34.75,31.66,31.61,20.50,18.89；MS-ESI m/z:543.1[M+H]+。
实施例11：化合物的细胞毒活性
正常培养条件下，人白血病细胞K562,子宫颈癌细胞Hela,前列腺癌细胞DU145,淋巴瘤细胞U937，人肺癌细胞NCI-H1975，胃腺癌细胞SGC-7901和人急性淋巴母细胞白血病细胞Molt-4在RPMI或DMEM的10％FBS和1％penicillin/streptomycin的条件下培养(5％CO2，37℃)。用CCK8(DOjinDo,Japan)方法计算细胞成活率。在384孔板中放置每孔中放置400-800个癌细胞及各浓度的化合物，空白液作为对照，计算72h后细胞增殖并计算化合物的IC50值。
具体结果如表1所示：
表1：化合物6和7对各肿瘤细胞的细胞毒活性

Claims (6)

1.喹咯酮衍生物，其特征在于，其结构式如式1所示：
其中：R1为H或3,4-二甲基，R2为甲基、叔丁基或、一个或多个取代的Cl、Br、F、CF3基。
2.一种权利要求1所述的喹咯酮衍生物的制备方法，其特征在于，其合成过程如下：
其合成步骤如下：
苯并咪唑衍生物与邻氟苯甲醛在无水K2CO3或Cs2CO3存在的条件下，在二甲基甲酰胺中反应，得到中间体中间体与苄溴或苄氯衍生物在甲苯中反应，然后去除甲苯，加入甲醇和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，室温条件下反应，得到权利要求1中所述的喹咯酮衍生物，所述的R1为H或3,4-二甲基，R2为甲基、叔丁基或、一个或多个取代的Cl，Br，F，CF3基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备过程中，所使用的苯并咪唑衍生物邻氟苯甲醛无水K2CO3或Cs2CO3的物质的量之比为1.0:1.0:1.5；中间体与苄溴或苄氯衍生物的物质的量之比为1:2.0，中间体与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的物质的量之比为1:1。
4.权利要求1所述的喹咯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，当为化合物时，所述的抗肿瘤药物为抗前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌或胃腺癌药物。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，当为化合物时，所述的抗肿瘤药物为抗子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、胃腺癌或人急性淋巴母细胞白血病药物。
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