DE2738730A1 - Ergopeptidalkaloidderivate, ihre verwendung und herstellung - Google Patents
Ergopeptidalkaloidderivate, ihre verwendung und herstellungInfo
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Description
I NACHfc·-/- -\~- -Γ,
Sandoz Patent G.m.b.H. Case 100-4658
Lörrach
Ergopeptidalkaloidderivate, ihre Verwendung und Herstellung
809811/0727
100
2J=I8730
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
H.
R5-N
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worin R1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Benzyl,
R- und R,. unabhängig voneinander je Wasserstoff
oder Methyl,
R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und
Rfi und R- zusammen eine einfache Bindung bilden, oder
R, und R_ je Wasserstoff, oder ο /
R.. Methoxy und R_ Wasserstoff darstellen.
In der Formel I steht R. beispielsweise für Methyl, Aethyl oder Isopropyl. R. bedeutet üblicherweise n-
oder iso-Propyl, n-, iso- oder sec.-Butyl oder Benzyl.
R. und R5 stehen üblicherweise beide für Wasserstoff.
R. bedeutet üblicherweise Methyl oder iso-Propyl. R_
und R- bedeuten vorzugsweise je Wasserstoff.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, indem man
a) in einer Verbindung der Formel II,
H £l pH L|H I
, N 6jl
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worin R. bis R_ obige Bedeutung haben, die 6'
Carbonylgruppe reduziert, oder indem man
b) ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel III,
oh
III
worin R. bis R3 obige Bedeutung haben, mit einem
reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel IV,
COOH
IV
worin R. bis R_ obige Bedeutung haben, kondensiert.
Das Verfahren a) kann gewünschtenfalls als Einstufenverfahren
unter Verwendung von reaktivem Boran, z.B. Diboran, ausgeführt werden. Das Verfahren kann auf
an sich bekannte Weise für die Reduktion von Diboran unter milden Bedingungen durchgeführt werden. Pro
Mol einer Verbindung der Formel II werden 5 bis 15 Mol
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reagierendes Boran eingesetzt. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid können als Lösungsmittel
eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa - 20 °
und +200C.
Das Verfahren b) kann analog zu bekannten Methoden für die Kondensation zur Herstellung von analogen
cyclischen Peptidergotalkaloiden erfolgen.
Ein geeignetes Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel III ist das 2,5-Naphthalin-disulfonsäuresalz.
Als reaktionsfähige, funktioneile Derivate einer Verbindung der Formel IV können beispielsweise das
Säurechlorid, das Säureazid oder das gemischte Anhydrid mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure
eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man das Addition:?, vodukt einer Verbindung der Formel IV mit
Dimethylformamid oder Acetamid und Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid. Vorzugsweise wird die
Reaktion in Gegenwart von Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B.
Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen - 30 bis + 200C durchgeführt ·-
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen her-
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stellbar. So kann eine Verbindung der Formel III nach der für die Herstellung eines Aminocyclols aus
einer Verbindung der Formel V,
C2H5OOC
worin R. bis R. obige Bedeutung haben, an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise kann zuerst die entsprechende Säure gebildet werden, hierauf über das Säurechlorid in
das entsprechende Säureamid übergeführt werden, welches seinerseits in das Amiη überführt wird.
Eine Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel Vl,
Rl
-C H
IbS VI
IbS VI
COCl
C0H1-OOC---2 5 J
worin R. obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VII,
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VII
worin R- und R. obige Bedeutung haben, und anschlies
sender Hydrierung des entstehenden Produktes.
Eine Verbindung der Formel VII karin hergestellt
werden durch Reduktion einer Verbihdung der Formel VIII,
VIII
worin R_ und R. obige Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid.
Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze
herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze schliessen das Hydrochlorid und das Methansulfonat ein.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von physiologisch-verträglichen Säureadditionssalzen
mit Säuren zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus; sie können als
- Heilmittel verwendet werden.
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So können die erfindungsgemässen Verbindungen bei
der Behandlung von Koronarerkrankungen und als Antihypertensiva Anwendung finden. Die Erfindung
betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer
physiologischen verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise
eine Lösung oder eine Tablette können nach an sich bekannten Methoden, unter Verwendung der
üblichen Hilfs- und Trägerstoffe hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind
unkorrigiert.
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Beispiel 1; 6'-Desoxo-9,10-dihydro-ß-ergocryptln
(Verfahren a)
1,15 g 9,10-Dlhydro-ß-ergocryptin (2 mMol) werden in
25 ml abs. Tetrahydrofuran (THT) suspendiert und unter Rühren bei 0 ° tropfenweise mit einer frisch
bereiteten Lösung von 20 mMol BII in 35 ml abs. THF (z.B. aus NaBH. und Bortrifluoridätherat) versetzt.
Nach 4 Stunden Rühren bei 0 ° kühlt man stark ab und zersetzt das Reaktionsgemisch vorsichtig in 9 ml
6N-SaIzsäure. Anschliessend rührt man noch 30 Minuten
bei + 60 °, stellt nach Abkühlen mit 30-proz. Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert das Reaktionsgemisch gründlich mit Methylenchlorid. Nach Chromatographie der Methylenchloridextrakte an 100 g
Alox der Aktivitätsstufe 2 bis 3 lässt sich die Titelverbindung aus Methylenchlorid/Aether
in Form der freien Base kristallisieren. Smp. 159 - 160 °; [a]*° * - 4 β (c = 0,5 in Dimethylformamid) .
Die Titelverbindung kann auch hergestellt werden
entsprechend dem Verfahren des nachfolgenden Beispiels 2.
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Beispiel 2: 1-Methy1-6'-desoxo-9,10-dihydroergocristin
(Verfahren b)
150 ml abs. Dimethylformamid (DMF) werden unter Rühren auf - 15 ° gekühlt und tropfenweise »it ■ iner
15 ml abs. Acetonitril versetzt. Anschliessend trägt man 4,87 g (17,14 m Mol) trockene l-Methyl-9,10-dihydro-lysergsäure ein, wobei Unter vorübergehender
Lösung ein grauer Niederschlag ausfällt. Nach
30 Minuten Rühren bei 0 ° verdünnt man unter starkem
Kühlen mit 37,5 ml abs. Pyridin und trSgt 5,14 g (2R,5S, 1OaS,lObS) Σ-ΑΐΒΐηο^-ΙβορΓοργΙ^-οχο-δΗ^βηζγΙ-lOb-hydroxy-perhydrooxazolo[3,2-a)pyrrolo[2,1-c]
pyrazin.2,5-Naphtalindisulfonsäure (ca. 8,5 m Mol)
ein, rührt kräftig während 2 Stunden und lässt die
Temperatur langsam von - 10 bis 0 * steigen. Zur Aufarbeitung wird unter starker Kühlung mit 40 ml
Citrat-Puffer pH - 4 verdünnt und mit 2 N-Sodalösung
alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Chloroform,
das einige * Aethanol enthält. Trocknen und Eindampfen
des Extrakts, wird das Rohprodukt an 500 g Kieselgel Chromatograph!ert, wobei die Titelverbindung mit
4 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wird und ans Aceton kristallisiert.
Die Titelverbindung kann auch analog dem in Beispiel 1
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Amino-2-isopropyl-V-oxo-5-benzyl-lOb-hydroxy-perhydrooxazoIo|3,2-a]
pyrrolo[2fl-c]pyrazin,2,5-Naphtalindisulfonsäure wird
auf folqendem Wc«je erhalten ι
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_ 14 - 100-4658
gvrazin
Man suspendiert unter Stickstoff 36,4 g (960 m Mol)
Lithiuroaluminiumhydrid in 1,3 Liter abs. Tetrahydrofuran und tropft während 45 Minuten eine
Lösung von 117,2 g (480 m Mol) L-Phe-L-Pro-Lactam in 1,4 Liter abs. Tetrahydrofuran zu. Nach
18 Stunden Rühren bei - 10 ° wird bei dieser Temperatur der Reihe nach vorsichtig mit 350 ml
Reaktionsbrei wird filtriert, wobei anschliessend noch haftendes Reaktionsprodukt durch wiederholte
Extraktion des Filterkuchens mit siedendem Methylenchlorid extrahiert wird. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die reine Titelverbindung
kristallisiert direkt aus Methylenchlorid/Aether in hellbeigen Kristallen vom Smp. 135 - 140 °;
CaJ*0 = - 3,5 β (c - 1 In Aethanol).
b)
gvrroloj2xl-c)pYrazin
47,8 g (207 m Mol) (2S,7aS)-2-Benzyl-perhydro-8-oxo-pyrrolo[2,l-c]pyrazin in 160 ml abs. Dioxan
werden mit 74,4 g (249 m Mol) S(+)-Isopropyl
benzyloxy-malonsäure-äthylesterchlorid und 34,9 g
(270 m Mol) N-Aethyldiisopropylamin vermengt und 1 Stunde bei + 70 β geröhrt. Nach Verdünnen mit
1 Liter Aether wird zweimal mit gesättigter
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Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels werden 138 g eines bräunlichen OeIs,
enthaltend (2S,7aS)- (2'S-2'-benzyloxy-2'-isopropyl-O-äthylmalononyl)-2-benzyl-perhydro-8-oxo-pyrrolo
[2,l-c]-pyrazin, erhalten, das in 1,5 Liter Aethanol gelöst und bei 60 ° nach Versetzen mit 60 g Palladium-Aktivkohle (10 % Pd) hydriert wird, wobei nach
14 Stunden etwa 6,5 Liter Wasserstoff absorbieren. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrates
kristallisiert die Titelverbindung nach Aufnehmen in Isopropylather in gelblichen Prismen vom
Smp. 99 - 100 °; Ia]*0 = - 57,7 ° (c - 0,65 in
CHCl3) .
c)
39,3 g (97,8 m Mol) (2R,5S,10aS,10bS)2-Carbäthoxy-2-i6Opropyl-3-oxo-5-benzyl-10b-hydroxy-perhydro-
2Q oxazolo[3,2-a]pyrrolof2,l-c]pyrazin werden in
245 ml Methanol und 245 ml 2 N-Natriumhydroxyd gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird bei 0 ° mit 2 N-Salzsäure auf pH = 4,5 gestellt und wiederholt mit Essigester
extrahiert. Nach Trocknen des organischen Extraktes und Eindampfen des Lösungsmittels unterhalb + 30 °
kristallisiert die Titelverbindung nach Verdünnen mit Aether. Smp. 126 - 128 ° (Zers.). Sie enthält
nach 5 Stunden Trocknen bei 30 ° im Hochvakuum
3q ""1/2 Mol Kristallwasser.
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i?i D5Zili2tl!2X^E2i3ClES ΣΟΥ.ί?£2ΐ22222ίο f 2
> 2-a] g^rrolo
In ein auf - 15 ° gekühltes, gerührtes Gemisch von 4,33 ml (56,3 m Mol) abs. Dimethylformamid
und 30 ml abs. Acetonitril tropft man innert 10 Minuten eine Lösung von 3,84 ml (45 m Mol)
Oxalylchlorid in 15 ml abs. Acetonitril zu und rührt noch weitere 10 Minuten. Nach Verdünnen
mit 45 ml abs. Aether werden 11,25 g (30 m Mol) (2R,5S,10aS,10bS)2-Carboxy-2-isopropyl-3-oxo-5-benzyl-10b-hydroxy-perhydro-oxazolo[3,2-bJ
pyrrolo[2,l-c]pyrazin.l/2 H3O rasch eingetragen, wobei
eine klare Lösung, enthaltend das Säurechlorid, entsteht,
die noch 10 Minuten bei - 10° gerührt wird. Dann überschichtet man mit einer Lösung von 20 g Natrlumazid
in 100 ml Wasser, verdünnt mit 300 ml Methylenchlorid und schüttelt das 2-Phasengemisch
4 Minuten kräftig. Dann fügt man 150 ml eiskalte,
gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzu, trennt
die organische Phase ab und trocknet gut über Natriumsulfat. Nach Einengen des Lösungsmittels
unterhalb 30 ° wird mit einer Lösung von 7,78 g (27 m Mol) 2,5-Naphtalindisulfonsäure in 200 ml
Dimethoxyäthan und 20 ml Acetonitril versetzt und im Vakuum langsam eingeengt. Nach Verdünnen mit
abs. Aether wird das Säureazid als Salz in Form eines beigen Pulvers isoliert. 6,35 g (~ 9 m Mol)
des getrockneten Pulvers werden mit 120 ml Di
methoxyäthan, das 0,166 ml Wasser enthält,
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1 Stunde auf 80 ° erhitzt, wobei unter ständigem Kratzen ein bräunliches halbkristallines Pulver
anfällt, das nach Kühlen, Filtrieren und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum direkt zur
Kondensation verwendet werden kann.
Die folgenden Verbindungen der Formel I können analog dem in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden:
Smp. 182 - 185 °; [a]J° = + 14 ° (c = 0,3 in Dimethylformamid) .
Smp. 166 - 167 ° (Zers.); [a]£° - - 18,5 ° (c = 0,66 in
Dimethylformamid).
Smp. 194 - 196 ° (sintern von 185 °); [a]*° = - 18 β
(c = 0,3 in Dimethylformamid).
Beispiel 6; 6-nor-6-isopropyl-6'-desoxo-9,10-dihydro
ergotamln
Smp. 186 - 190 °} [α]*0 = - 63 ° (c = 0,3 in Dimethyl
formamid) .
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Smp. 176 - 180 °; [ojj0 = + 17 ° (c = 0,35 in Dimethylformamid)
Beispiel 9; 6'-Desoxo-p-ergocryptin
Smp. 208 - 209 ° (Zers.); f«^0 s - 75 ° (c = 0,8,
Pyridin).
Beispiel 12; 6'-Desoxo-9,lO-dlhydroergotamin
Smp. 165 - 168 ° (Zers.); [a]^° - - 78 ° (c - 1,
Pyridin).
3700/BA/ER
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Claims (3)
1. Verbindungen der Formel I,
CH,
worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl,
R- und R_ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Methyl,
R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
Rg und R- zusammen eine einfache Bindung bilden,
oder
R1. und R- je für Wasserstoff stehen, oder
ο /
R- Methoxy, und
R- Wasserstoff darstellen.
und ihrer Säureadditionssalze.
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2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. bis R_ obige Bedeutung haben,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) die 6'-Carbonylgruppe in einer Verbindung der
Formel II,
worin P. bis R- obige Bedeutung haben, reduziert oder dass man
b) ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel III,
III
worin R. bis R obige Bedeutung haben, mit
einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel IV,
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COOH
N-R1
worin R- bis R_ obige Bedeutung haben,
kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder von
Säureadditionssalzen gewinnt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der
Formel I, worin R. bis R_ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in freier Form oder in
Form eines physiologisch-verträglichen Säureadditionssalzes mit einer Säure.
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