FI64942C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6'-desoxo-9,10-dihydro-beta-ergocryptin och salter daerav - Google Patents

Description

U .r, I—-1 ΓβΙ iii\ kuulutusjulkaisu , aQA0

Wa W (11) utlAgcnincsskrift 04? 4 l ^ T ^ (51) Kv.lk 3/lnt.CI.3 C 07 D 5^9/02 SUOM I — FI N LAN D (21) Pn.flttlhik.mui —P«t«nt*iweknln| 772557 (22) Htk.mlspllv· — AMttknlngfdsg 29-08.77 ’ (23) AlkupUvi—GIM|h««daf 29-08-77 (41) Tullut |ulklMlul — Bllvlt oftuntllj 07-03- 78

Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nihttvlkilp«non Jt kuuL|ulk»I*un pvm. — Q

Patent- och registerstyrelsen ' Aiweku utitfd oeh uti.»krift*n publicand 31-10.03 (32)(33)(31) stuolksu»— B.*Ird priority 06.09 - 76 06.09.76 Sveitsi-Schweiz(CH) 11286/76, II287/76 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Sclrweiz(CH) (72) Peter Stutz, Wien, Itävalta-Österrike(AT),

Paul Stadler, Biel-Benken, Sveitsi-Schweiz(CH) (7^) Oy Kolster Ab (5^+) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 6'-desokso-9,10--dihydro-p-ergokryptiinin ja sen suolojen valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbar 6'-desoxo-9,10-dihydro-^ergocryptin och salter därav

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmu sepelvaltimosairauksien hoidossa käyttökelpoisen ja verenpainetta alentavan 6'-desokso-

9,1 0-dihydro-y3-ergokryptiinin, jolla on kaava I

ch(ch3)2 v+bi^r1 H. '1 —V^CH2 'ch2ch(ch3)2 HN_ 64942 ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Eräissä FI-patenttijulkaisuissa kuvataan samankaltaisia ergo-peptidijohdannaisia, jotka vaikuttavat verisuoniin (FI-patentti-julkaisu 49 517), joita käytetään migreenin hoitoon sekä synnytys-polttoja kiihottavana aineena (FI-patenttijulkaisu 48 274) tai jolla on verisuonien tonusta kohottava vaikutus (FI-patenttijulkaisu 59 254). Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat uudet yhdisteet eroavat tunnetuista ergotpeptidijohdannaisista siinä, että niissä on 6-asemassa metyleeniryhmä karbonyyliryhmän sijasta. Tämän lisäksi näillä uusilla yhdisteillä on uudenlaisia farmakologisia ominaisuuksia, joten ne soveltuvat sepelvaltimon toimintavajauden hoitoon.

6-desokso-9,10-dihydro-jR-ergokryptiini on ergopeptidijohdannainen, joka oleellisesti vähtentää sydänlihaksen hapenkulutuksen determinanttia ja vähentää siten sydänlihaksen verenkiertotarvetta samoin kuin/3-salpaaja. Kyseinen yhdiste estää eristetyssä sepelvaltimossa noradrenaliinin ja serotoniinin vaikutuksen ilman, että sen omaa ot-st imu loivaa vaikutusta mainittavasti ilmenisi.Täten on odotettavissa, että suuri sepelvaltimo voidaan nyt suojata kouristusta aiheuttavalta vaikutukselta.

Suoritetuissa vertailukokeissa todettiin, että tämän hakemuksen mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat parempia verenpainetta alentavina yhdisteinä kuin FI-patenttijulkaisu 49 517 mukaiset yhdisteet .

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että

a) pelkistetään 6'-karbonyyliryhmä yhdisteessä, jolla on kaava II

CHiCH-J----.

o·*' ti Tr ! ^ VCH CH(CHJ, n_ch3 2 3 2 i HN-' 3 64942 b) kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen happoadditio- suola CH(CH^)--- I PH J^H i h2nn!/0VS/

Il III

J-N CH9 0 1 H^""CH2CH(CH3)2 kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivisen happojaohdannaisen kanssa,

COOH

vS

Hv H I

UU

j HN--( ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.

Menetelmä vaihtoehto a) voidaan edullisesti toteuttaa yksivaiheisena menetelmänä käyttäen reaktiivista boraania, esim. dibo-raania. Menetelmä voidaan toteuttaa diboraanin pelkistykseen sinänsä tunnetuilla menetelmillä lievissä olosuhteissa. Yhtä moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä käytetään 5-15 moolia reagoivaa boraania. Liuottimina voidaan käyttää tetrahydrofuraania, dietyyli-eetteriä tai metyleenikloridia. Pelkistyminen tapahtuu edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat n. -20°C:n ja +20°C:n välillä.

Menetelmä vaihtoehto b) voidaan toteuttaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, joilla valmistetaan samanlaisia syklisiä peptidiergoalkaloideja.

Sopiva kaavan III mukaisen yhdisteen happoadditiosuola on 2,5-naftaliinidisulfonihapposuola.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen tominnallisina, reaktiokykyisinä johdannaisina voidaan käyttää esimerkiksi happokloridia, happoatsi- 4 64942 dia tai rikkihapon tai trif luorietikkahapon kanssa sekoitettua happo-atsidia. Edullisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen additiotuotetta käytetään dimetyyliformamidin tai asetamidin ja tionyylikloridin, fosgeenin tai oksyylikloridin kanssa. Edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. kloroformi, metyleenikloridi, dimetyyliformami-di tai asetonitriili.

Reaktio voi tapahtua lämpötiloissa, jotka ovat -30°C:n ja +20°C:n välillä.

Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai valmistettavissa tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Niinpä kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa aminosyklolista, jolla on kaava V

CH(CH,)- _, i ,°h Lh j C2H5OOC'

- N V

0 >< tr ch2ch(ch3)2 sinänsä tunnetulla tavalla.

Esimerkiksi voidaan aluksi muodostaa vastaava happo, joka tämän jälkeen muutetaan happokloridin kautta vastaavaksi happoami-diksi, joka puolestaan muutetaan amiiniksi.

Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava VI

ch(ch3)2

C2H5OOC---y--0CH2 C6H5 VI

C0C1

reagoimaan yhdisteen kanssa jolla on kaava VII

li 5 64942 •Jo H CH2CH(CH3)2 ja syntyvän tuotteen hydraus suoritetaan kuten edellä.

Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava Vili, Λ | ° ^ HN 1 VI11 CH2CH(CH3)2 reagoimaan litiumaluminiumhydridin kanssa.

Kaavan I mukaisesta emäksestä saadaan tunnetuilla tavoilla happoadditiosuoloja ja päinvastoin. Sopiviin suoloihin kuuluvat myös hydrokloridi ja metaanisulfonaatti.

Kaavan I mukaisella yhdistellä on vapaana emäksenä tai fysiologisesti siedettävinä happoadditiosuoloina mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan päästä hyviin tuloksiin, kun niillä hoidetaan sepelvaltimo sairauksia ja kun niitä käytetään verenpainetta alentavina aineina. Niitä voidaan auttaa esimerkiksi liuoksina tai tabletteina, joita voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla tavoilla, käyttäen yleisiä apu- ja kanninaineita.

Kokeessa, jossa verrattiin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua uutta yhdistettä (yhdiste 1), joka on 61-desokso-9,10-dihydro-/0-ergokryptiini, FI-patenttijulkaisusta 49 517 tunnettuun yhdisteeseen (yhdiste 2), joka on 2'-isopropyyli-5'-n-propyyli-9,10-dihydroergopeptiini (esimerkki 1), saatiin seuraavat tulokset:

Kissalle, jonka vatsaontelo oli avattu, annettiin kovakalvon sisäisesti 0,12 mg/kg yhdistettä 1, minkä jälkeen veren paineen 6 64942 todettiin alentuneen 13 % ja kun yhdistettä 1 annettiin laskimonsisäisesti 0,03 mg/kg todettiin verenpaineen alentuneen 11 %. Sitävastoin yhdiste 2 aiheutti annoksesta riippuvan verenpaineen kohoamisen, kun sitä annettiin laskimonsisäisesti selkäydinpuudu-tetulle kissalle. Yhdisteellä 2 oli käytännöllisesti katsoen yhtä voimakas verenpainetta kohottava vaikutus kuin tunnetulla dihydro-ergotamiinilla (1,2 + 0,2 ml dihydroergotamiinia alueella 0,005-0,02 mg/kg).

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötila-arvot on annettu Celsius-asteissa ja ovat korjaamattomia.

Esimerkki 1: 6'-desokso-9,10-dihydro-β -ergokryptiini (Menetelmä a) 1,15 g 9,10-dihydro-β -ergokryptiiniä (2 mmoolia) suspendoi-daan 25 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania (THF) ja siihen lisätään sekoittaen 0°C:ssa tiputtaen vastavalmistettua liuosta, jossa on 20 mmoolia BH^ia 35 ml:ssa kuivaa THF (esim. NaBH4:sta ja booritri-fluoridieteraatista). 4 tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa reak-tioseos jäähdytetään voimakkaasti ja reaktioseokseen sekoitetaan varovasti 9 ml 6-n kloorivetyhappoa. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia +60°:ssa, tehdään jäähdyttämisen jälkeen alkaliseksi 30 %:sella natriumhydroksidilla, ja reaktioseos uutetaan perusteellisesti metyleenikloridilla. Mentyleenikloridiuute kromatografoidaan 100 g:lla "aloksia", jonka aktivisuusaste on 2-3, minkä jälkeen otsikkoyhdiste kiteytetään metyleenikloridi/eetteristä vapaana emäksenä, sp. 159-160°; C'^J^ ~ -4° (c = 0*5 dimetyyliformamidissa) . Esimerkki 2: 6'-desokso-9,10-dihydro-β -ergokryptiini (Menetelmä b) 100 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia (DMF) suspendoidaan 10,8 g (40 mmoolia) 9,10-dihydrolysergihappoa ja suspensio jäähdytetään -10°C:een. 5 minuutin kuluessa lisätään tipoittain 4,72 g (40 mmoolia) tionyylikloridia ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia lämpötilassa -5-0°C. Kun seokseen on lisätty 40 ml kuivaa pyridiiniä -15°C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen, tuodaan mukaan 12,68 g (20 mmoolia) 2-amino-2-isopropyyli-3-okso-5 sek.butyyli-10b-hydrok-si-perhydro-oksatsoli/’3,2-a/pyrroli/2,1 -c/pyratsiini-2,5-naf taliini-disulfonihappoa, sekoitetaan voimakkaasti 2 tuntia ja annetaan lämpötilan nousta hitaasti -10°:sta 0°:seen. Jatkokäsittelyä varten seos 7 64942 tehdään alkaliseksi 2-n soodaliuoksella ja uutetaan sen jälkeen perusteellisesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute kromatogra-foidaan 100 g:11a "aloksia", jonka aktiivisuusaste on 2-3, otsikko-yhdiste eluoidaan metyleenikloridi/eetteri-seoksella ja kiteytetään vapaana emäksenä, sp. 159-160°; = -4° (c = 0,5 dimetyylifor- mamidissa.

Lähtöaineena käytettyä 2-amino-2-isopropyyli-3-okso-5-sek.-butyyli-1 Ob-hydroksi-perhydro-oksatsoli/3,2-a/pyrroli£2,1 -c_7pyrat-siini-2,5-naftaliinidisulfonihappoa saadaan seuraavalla tavalla: a) (2S,7aS)-2-sek.butyyli-perhydro-8-okso-pyrroliZ2 >1-c7pyrat-siini

Typpiatmosfäärissä suspendoidaan 36,4 g (960 mmoolia) litium-aluminiumhydridiä 1,3 Iraan kuivaa tetrahydrofuraania ja siihen tiputetaan 45 minuutin aikana liuos, jossa on 115,5 g L-Ile-L-Pro-laktaamia 1,4 l:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. 18 tuntisen sekoittamisen jälkeen -10°:ssa, seos laimennetaan varovaisesti 350 ml:11a etikkahappoesteriä ja 350 ml:11a vettä. Reaktiomäski suodatetaan, jolloin vielä mukana oleva reaktiotuote suodatuskakun toistetulla uuttamisella kiehuvalla metyleenikloridilla, saadaan suodattumaan. Yhditetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

b) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-karbetoksi-2-isopropyyli-3-okso-5-sek.butyyli-1 Ob-hydroksi-perhydro-oksatsoliZ'3,2-a7pyrroli- Q.,1-c7pyratsiini 40,55 g:aan (2S, 7aS)-2-sek.butyyli-perhydro-8-okso-pyrroli-[2,1-c7pyratsiinia 160 mlrssa kuivaa dioksaania lisätään 74,4 g S(+)-isopropyyli-bentsyylioksi-malonihappo-etyyliesterikloridia ja 34,9 g N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja sekoitetaan 1 tunti +70°:ssa. Laimentamisen jälkeen 1 1:11a eetteriä ravistellaan kaksi kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaatiliuoksella ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan raakaa (2S, 7aS)- (2'S-21-bentsyylioksi-2'-isopropyyli-0-etyylimalononyyli-2-sek .bytyyli-perhydro-8-okso-pyrroli/*2,1 -c7pyratsiinia, joka liuotetaan 1,5 Iraan etanolia ja hydrataan 60°:ssa, kun ensin on lisätty 60 g palladium-aktiivihiiltä (10 % Pd), jolloin 14 tunnin kuluttua absorboituu 6,5 1 vetyä. Suodattamisen ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste.

8 64942 c) (2R, 5S, IQaS, 1ObS)2-karboksi-2-isopropyyli-3-okso-5-sek.-butyyli-1Ob-hydroksi-perhydro-oksatsoli^,2-a/pyrroli- /2,1-c/pyratsiini 35,9 g (2R, 5S, 10aS, 1ObS)2-karbetoksi-2-isopropyyli-3-okso- 5-sek-butyyli-1 Ob-hydroksi-perhydro-oksatsoli/3,2-a7pyrroli/2,-1-c7-pyratsiinia liuotetaan 245 ml:aan metanolia ja 245 ml:aa 2-n natrium-hydroksidia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelyä varten pH säädetään 0°:ssa 2 N-kloorivetyhapolla arvoon 4,5 ja uutetaan toistuvasti etikkaesterillä. Orgaanisen uutteen kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen lämpötilassa alle +30°C, saadaan otsikkoyhdiste.

d) (2R, 5S, IQaS, 1ObS)2-amino-2-isopropyyli-3-okso-5-sek♦-butyyli-1 Ob-hydroksi-perhydro-oksatsoli/'S, 2-a7pyrroli-Cl, 1 -c7pyratsiini-2,5-naftaliinidisulfonihappo -15°:seen jäähdytettyyn, sekoituksenalaiseen seokseen, jossa on 4,33 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 30 ml kuivaa asetonitriiliä, tiputetaan 10 minuutin aikana liuos, jossa on 3,84 ml oksalyyliklo-ridia 15 mlrssa kuivaa asetonitriiliä ja sekoitetaan vielä 10 minuuttia. Laimentamisen jälkeen 45 ml:11a kuivaa eetteriä sekoitetaan nopeasti mukaan 10,87 g (2R, 5S, 10aS, 1ObS)2-karobksi-2-isopropyyli- 3-okso-5-sek.butyyli-10b-hydroksi-perhydrol-oksatsoli£3,2-b/pyrroli-Cl,1-o7pyratsiini- 1/2 H20:ta, jolloin muodostuu kirkas liuos, joka sisältää happokloridin, ja sekoitetaan vielä 10 minuuttia -10°:ssa. Sitten liuokseen lisätään varovasti kerros liuosta, jossa on 20 g natriumatsidia 100 ml:ssa vettä, laimennettuna 300 ml:11a metyleeni-kloridia ja 2-faasiseosta ravistellaan 4 minuutin ajan voimakkaasti. Lisätään 150 ml jääkylmää, kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta, erotetaan orgaaninen faasi ja kuivataan hyvin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen alle 30°C:ssa siihen sekoitetaan liuos, jossa on 7,78 g 2,5-naftaliinidisulfonihappoa 200 ml:ssa di-metoskietaania ja 20 ml asetonitriiliä ja haihdutetaan hitaasti tyhjössä. Kuivalla eetterillä laimentamisen jälkeen happoatsidi erottuu suolana vaaleanruskeana jauheena. 6,35 g kuivattua jauhetta kuumennetaan 1 tunti 80°:ssa 120 ml:n kanssa dimetoksietaania, joka sisältää 0,166 ml vettä, jolloin yhtämittaisen karstautumisen aikana syntyy ruskehtava puolikiteinen jauhe, jota jäähdyttämisen, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen huoneen lämpötilassa tyhjössä, voidaan suoraan käyttää kondensoimiseen.

Il

Claims (2)

1. 9 64942 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä sepelvaltimosairauksien hoidossa käyttökelpoisen ja verenpainetta alentavan 6'-desokso-9,10-dihydro-^ -ergokryptiinin, jolla on kaava I, J_N CH- . ... ' 1 I .N-CH, Hf ^-CH^CH(CH^) _ w HN_—i ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi/ tunnettu siitä/ että a) pelkistetään 6'-karbonyyliryhmä yhdisteessä, jolla on kaava II ch(ch3)2 _ » H | 0H I sA °—n>6^ ° 11 „ I 2 I "'CH0CH(CH,) I N-CH- 2 32 3 HN--- 10 64942 b) kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen happoadditio- suola ch(ch3)2 _ _ OH ^ H Η2Ν'^0^νΝΧ I I L III O&-N CH2 H^""CH2CH(CH3) 2 kaavan IV mukaisen hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa, COOH H. H ' N-CH 3 CO ! l! HN _I ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaan emäksen tai happoaddltiosuolan muodossa. 11 64942 Analogiförfarande för framställning av vid behandling av koronarsjukdomar användbar och blodtryck sänkande 6'-desoxo-9,10-dihydro-fi -ergocryptin med formeln I, CH(CH ) ,----
2. 0 J * H 11H H ^ M "^1 O''-«v /CH2 1 Jk I ! H CH2CH(CH3)2 HN-- och syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man a) reducerar 6'-karbonylgruppen i en förening med formeln II 0 ch(ch3)2 ------ Il H f^o PHJ<-* . r- r 'O “ oJ-- H H [ ch2ch(ch3)2 kA J HN-1