JP6952206B2 - メサコニンおよびその関連中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、合成の分野、特に、メサコニンおよび関連する中間体を製造するための方法に関する。
漢方薬のトリカブトは、Aconitum carmichaeli Debx.の細根から得られる加工品であり、これは、陽を回復させ、風冷湿気を除去し、経線を加温して疼痛を緩和することによる虚脱からの救出の効果を有する(volume 1, Chinese pharmacopoeia, 2015 edition)。そしてそれは、臨床において有名な漢方薬として広く使用されている。
本発明の目的は、操作が簡単で、収率が高く、環境に優しくかつ汚染がなく、そして工業生産に適切である、メサコニンの製造方法を提供することにある。
(1)アコニチン(I)をエタノール(例えば、95%エタノール)中に溶解し、水酸化ナトリウムをそれに添加して加水分解し、減圧下で濃縮し、そして残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して不純物アルカロイドを除去し、アルカリ性水溶液を塩酸で酸性化し、アンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液でpH11〜12に調整し、減圧下で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン−エタノール(6:1〜12:1、好ましくは9:1、V/V)で溶解し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮してアコニン(II)を得ること;
アコニン(II)をp−トルエンスルホン酸の触媒下で無水酢酸と反応させ、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離して3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(IV)を調製すること;
3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(IV)を氷酢酸中に溶解し、N−ブロモスクシンイミドをそれに添加し、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣にアンモニア水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮してN−デスエチル−3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(VI)を調製すること;
N−デスエチル−3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(VI)をテトラヒドロフラン中に溶解し、室温でそれにホルムアルデヒド水溶液および氷酢酸を添加し、室温で攪拌し、NaBH(OAc)3を添加し、攪拌を継続し、アンモニア水を添加し(pH9〜10に調整する)、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して3,8,13,14,15−ペンタアセチルメサコニン(VIII)を調製すること;
トリカブト植物の根を破砕した後、硫酸−エタノール水溶液を添加して還流下で抽出し;抽出物を減圧下で濃縮して固体抽出物を得;固体抽出物を水で希釈し、そしてアルカリ性化の後、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を回収して酢酸エチル抽出物を得;酢酸エチル抽出物を酸溶解、濾過、アルカリ性化および沈殿に供してアコニチン(I)を得る。
(1)トリカブト植物のAconitum soongaricum Stapf.の根を破砕した後、5%硫酸−85%エタノールの水溶液を添加して、還流下で抽出し;抽出物を減圧下で濃縮して、固体抽出物を得;固体抽出物を水で希釈し、そしてアルカリ性化の後、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を回収して、酢酸エチル抽出物を得;酢酸エチル抽出物を酸溶解、濾過、アルカリ性化、および沈殿に供して、全アルカロイドを得ること(ここで、全アルカロイドにおける主成分はアコニチン(I)である);
アコニン(II)を6〜8モルの無水酢酸と還流下3〜4時間p−トルエンスルホン酸の触媒下で反応させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離(石油エーテル−アセトン(10:1〜2:1)によって溶出)して、3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(IV)を調製すること;
3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(IV)を10倍量の氷酢酸中に溶解し、3〜5モルのN−ブロモスクシンアミドと室温で撹拌しながら2〜3時間反応させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、強アンモニア水でpH9〜10に調整し、ジクロロメタンで2回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、N−デスエチル−3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(VI)を得ること;
N−デスエチル−3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(VI)をテトラヒドロフラン中に溶解し、12モルの40%ホルムアルデヒド水溶液および1〜2モルの氷酢酸と室温で撹拌しながら30〜60分間反応させ、2〜3モルのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温で30〜60分間撹拌し、強アンモニア水でpH9〜10に調整し、水を添加することによって希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して、3,8,13,14,15−ペンタアセチルメサコニン(VIII)を得ること;
その構造式が式(V)として示される、N−デスエチル−3,14,15−トリアセチルアコニン。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、しかし、それらは本発明の範囲に対する制限または限定を構成するものではない。
(1)Aconitum soongaricum Stapf.の乾燥根10kgを取り、破砕し、そして20メッシュのふるいを通してふるいにかけた;
(2)トリカブト植物のAconitum soongaricum Stapf.の粉末を、80L、36L、および24Lの5%硫酸および85%エタノールの水溶液で3回還流下で抽出し、毎回2時間抽出し、濾過し、そして濾液を合わせた;
(3)濾液を減圧下で濃縮し、流体抽出物の相対密度が1.05〜1.10になるまでエタノールを回収し、そして0.46kgの流体抽出物を収集した;
(4)1.4Lの水を添加することによって流体抽出物を希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、pH10に調整し、抽出器中に入れ、そして酢酸エチル(2L×3回)で抽出し、毎回5〜10分間撹拌し、そして抽出物を収集した;
(5)減圧下での濃縮によって酢酸エチルを回収し、そして129gの全アルカロイドを得た。全アルカロイドをサンプリングし、そして全アルカロイドにおけるアコニチンの含有量をHPLC法によって決定した。全アルカロイドにおけるアコニチン(I)の総量は、全アルカロイドにおけるその含有量および全アルカロイドの湿重量に基づいて約42.5gであると算出され、そして収率は約0.42%であった。
(1)アコニン(II)の調製
13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:13.8(q)、35.5(t)、38.8(t)、43.1(d)、44.5(s)、47.5(d)、48.3(t)、49.5(d)、50.1(t)、50.3(d)、51.1(s)、56.2(q)、58.2(q)、59.1(q)、61.6(q)、62.1(d)、70.7(d)、75.3(t)、77.7(s)、79.5(s)、79.7(d)、82.3(d)、84.2(d)、85.0(d)、93.1(d);
ESI−MS m/z(%):500(100)[M+H]+。
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:13.4(q)、20.8(q)、21.1(q)、21.1(q)、31.9(t)、36.2(t)、40.6(d)、42.0(s)、44.5(d)、45.5(d)、47.4(t)、48.9(t)、49.5(d)、49.5(s)、56.1(q)、57.8(q)、58.7(q)、60.6(d)、61.3(q)、71.4(d)、71.7(t)、74.3(s)、76.5(s)、78.6(d)、81.7(d)、82.8(d)、87.2(d)、88.3(d)、170.1(s)、170.9(s)、173.3(s);
ESI−MS m/z(%):626(100)[M+H]+。
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:13.5(q)、21.1(q)、21.1(q)、21.2(q)、21.3(q)、22.0(q)、31.9(t)、36.0(t)、41.1(d)、42.1(s)、43.7(d)、45.0(d)、45.5(d)、47.0(t)、48.8(t)、49.8(s)、56.1(q)、58.7(q)、58.8(q)、60.3(q)、61.0(d)、71.2(t)、71.3(d)、76.3(d)、78.2(d)、80.7(s)、81.4(d)、83.7(d)、88.2(d)、88.8(s)、168.4(s)、169.6(s)、170.2(s)、170.3(s)、170.7(s);
ESI−MS m/z(%):710(100)[M+H]+。
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:21.0(q)、21.1(q)、21.2(q)、30.4(t)、35.1(t)、40.4(d)、41.4(t)、42.6(s)、43.3(d)、44.0(d)、49.3(t)、54.5(s)、55.2(q)、56.1(q)、57.8(q)、58.8(q)、61.4(d)、72.1(d)、74.2(t)、74.4(s)、76.7(s)、78.5(d)、80.3(d)、82.6(d)、86.8(d)、87.9(d)、170.1(s)、170.7(s)、174.2(s);
ESI−MS m/z(%):598(100)[M+H]+。
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:21.0(q)、21.1(q)、21.3(q)、21.3(q)、22.1(q)、31.6(t)、34.7(t)、41.1(t)、41.2(d)、42.7(s)、42.8(d)、44.5(d)、49.3(s)、51.4(d)、55.7(q)、55.8(q)、58.7(q)、58.8(q)、61.1(d)、71.8(d)、73.0(t)、76.3(d)、78.2(d)、80.5(s)、80.6(d)、83.8(d)、87.8(d)、88.4(s)、168.3(s)、169.7(s)、170.3(s)、170.4(s)、170.6(s);
ESI−MS m/z(%):682(100)[M+H]+。
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:20.9(q)、21.0(q)、21.1(q)、31.9(t)、36.0(t)、40.7(d)、42.3(s)、42.5(q)、44.4(d)、44.8(d)、48.4(d)、49.5(s)、49.9(t)、56.5(q)、57.8(q)、58.7(q)、61.2(q)、62.0(d)、72.1(d)、71.5(t)、74.3(s)、76.3(s)、78.5(d)、81.8(d)、82.6(d)、87.2(d)、88.3(d)、170.1(s)、170.9(s)、173.4(s);
ESI−MS m/z(%):612(100)[M+H]+。
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:21.1(q)、21.3(q)、21.3(q)、22.0(q)、26.9(q)、31.9(t)、35.8(t)、41.2(q)、42.4(s)、42.7(d)、43.8(d)、44.1(d)、44.8(d)、49.6(t)、49.9(s)、56.4(q)、58.7(q)、58.8(q)、60.9(q)、61.9(d)、71.1(t)、71.2(d)、76.3(d)、78.3(d)、80.7(s)、81.5(d)、83.6(d)、88.2(d)、88.7(s)、168.4(s)、169.5(s)、170.1(s)、170.2(s)、170.7(s);
ESI−MS m/z(%):696(100)[M+H]+。
10g(16.3mmol)の3,14,15−トリアセチルメサコニン(VII)を取り、そして75mLの95%エタノール溶液中に溶解した。次いで、2.29g(57.2mmol)の水酸化ナトリウムを添加し、そして混合物を30分間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸でpH5に調整し、次いで、エタノール中の水酸化ナトリウムの希釈溶液でpH11〜12に調整した。不溶性物質を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を110mLのジクロロメタン−無水エタノール(9:1、V/V)中に溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮乾固して、7.22gのメサコニンを91.1%の収率で得た。
10g(14.4mmol)の3,8,13,14,15−ペンタアセチルメサコニン(VIII)を取り、そして75mlの95%エタノール溶液中に溶解した。次いで、2.29g(50.4mmol)の水酸化ナトリウムを添加し、そして混合物を30分間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸でpH5に調整し、次いで、強アンモニア水でpH9に調整した。不溶性物質を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、9.5gの固体を得た。固体を95mLのジクロロメタン−無水エタノール(9:1、V/V)中に溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮乾固して、6.2gのメサコニンを90.0%の収率で得た。
メサコニン:白色固体、比旋光度は
IR(KBr):3424cm−1、2932cm−1、2892cm−1、2821cm−1、1639cm−1、1453cm−1、1106cm−1;
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:3.07(1H、dd、J=8.4,6.0Hz、H−1β),3.75(1H、m、H−3β),4.15(d、J=6,8Hz、H−6β),3,93(1H、d.J=5.2Hz、H−14β),4.49)(1H、t、J=5.6Hz、H−15β),3.19(1H、d、J=6.0Hz、H−16),2.91(1H,s、H−17),3.65,3.74(各1H、ABq,J=9.6Hz,H2−18),2.48,2.79(各1H、ABq,J=11.2Hz,H2−19),2.34(3H、s、NCH3)、3.26(3H、s、OCH3−1)、3.34(3H、s、OCH3−6)、3.64(3H、s、OCH3−16)、3,32(3H、s、OCH3−18);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:82.6(C−1)、33.8(C−2)、71.5(C−3)、43.4(C−4)、46.5(C−5)、83.2(C−6)、46.4(C−7)、78.8(C−8)、48.8(C−9)、41.6(C−10)、50.1(C−11)、36.9(C−12)、76.3(C−13)、78.7(C−14)、81.5(C−15)、90.7(C−16)、62.5(C−17)、76.8(C−18)、49.8(C−19)、42.5(NCH3)、56.3(OCH3−1)、57.9(OCH3−6)、61.3(OCH3−16)、59.1(OCH3−18);
ESI−MS m/z(%):486(100)[M+H]+;
HR−ESI−MS:擬分子量の測定値は486.2699であり、そして計算値は486.2644である。
Claims (8)
- メサコニンの製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
(1)アコニチン(I)をエタノール中に溶解し、水酸化ナトリウムをそれに添加して加水分解し、減圧下で濃縮し、そして残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して不純物アルカロイドを除去し、アルカリ性水溶液を塩酸で酸性化し、アンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液によってpH11〜12に調整し、減圧下で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン−エタノールで溶解し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮してアコニン(II)を得る工程;
(2)アコニン(II)をピリジン中に溶解して無水酢酸と反応させ、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離して3,14,15−トリアセチルアコニン(III)を調製する工程;
または
アコニン(II)をp−トルエンスルホン酸の触媒下で無水酢酸と反応させ、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離して3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(IV)を調製する工程;
(3)3,14,15−トリアセチルアコニン(III)を氷酢酸中に溶解し、N−ブロモスクシンイミドをそれに添加し、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣にアンモニア水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮してN−デスエチル−3,14,15−トリアセチルアコニン(V)を調製する工程;
または
3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(IV)を氷酢酸中に溶解し、N−ブロモスクシンイミドをそれに添加し、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣にアンモニア水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮してN−デスエチル−3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(VI)を調製する工程;
(4)N−デスエチル−3,14,15−トリアセチルアコニン(V)をテトラヒドロフラン中に溶解し、室温でそれにホルムアルデヒド水溶液および氷酢酸を添加し、室温で撹拌し、NaBH(OAc)3を添加し、撹拌を継続し、アンモニア水を添加し、水で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して3,14,15−トリアセチルメサコニン(VII)を調製する工程;
または
N−デスエチル−3,8,13,14,15−ペンタアセチルアコニン(VI)をテトラヒドロフラン中に溶解し、室温でそれにホルムアルデヒド水溶液および氷酢酸を添加し、室温で撹拌し、NaBH(OAc)3を添加し、撹拌を継続し、アンモニア水を添加し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して3,8,13,14,15−ペンタアセチルメサコニン(VIII)を調製する工程;
(5)3,14,15−トリアセチルメサコニン(VII)または3,8,13,14,15−ペンタアセチルメサコニン(VIII)をエタノール溶液中に溶解し、水酸化ナトリウムを添加してメサコニン誘導体とそれぞれ反応させ、塩酸でpH4〜5に調整し、次いで、アンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液でpH9〜12に調整し、不溶性物質を濾別し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン−エタノールで溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮してメサコニン(IX)を得る工程。
- アコニチン(I)が以下の方法によって調製される、請求項1に記載の方法:
トリカブト植物の根を破砕した後、硫酸−エタノール水溶液を添加して還流下で抽出し;抽出物を減圧下で濃縮して固体抽出物を得;固体抽出物を水で希釈し、そしてアルカリ性化の後、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を回収して酢酸エチル抽出物を得;酢酸エチル抽出物を酸溶解、濾過、アルカリ性化、および沈殿に供してアコニチン(I)を得る。 - 硫酸−エタノール水溶液の総質量に基づいて、硫酸の含有量が1〜10%であり、そしてエタノールの含有量が80〜90%である、請求項2に記載の方法。
- 硫酸−エタノール水溶液の総質量に基づいて、硫酸の含有量が5%であり、そしてエタノールの含有量が85%である、請求項2または3に記載の方法。
- トリカブト植物が、Aconitum soongaricum Stapf.またはAconitum karakolicum Rapaicsである、請求項2に記載の方法。
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