CN104710493B - 一种醋酸甲泼尼龙晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种醋酸甲泼尼龙新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=13.319°、18.682°、15.181°、12.479°、21.221°、14.319°处有特征峰。
Description
技术领域：
本发明涉及一种糖皮质激素药物醋酸甲泼尼龙的新晶型及其制备方法。
背景技术：
醋酸甲泼尼龙为中效糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，已经上市的剂型有混悬注射液、油膏剂、乳膏剂等。醋酸甲泼尼龙结构如下。
多晶型药物随着工艺条件的不同而产生不同的晶型，因晶格结构不同，同一药物的物理性质及稳定性可能存在显著差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。
目前关于醋酸甲泼尼龙晶型研究的文献不多。文献一“PharmaceuticalDevelopment and Technology,11:195–205,2006”用X射线粉末衍射研究了醋酸甲泼尼龙的晶型，发现醋酸甲泼尼龙经甲醇、四氢呋喃和丙酮分别重结晶后，晶型与重结晶前保持一致，XRD谱图如图8所示：
文献二”MICROCHEMICAL JOURNAL9,105-133(1965)”用热显微分光光度法测定了醋酸甲泼尼龙的晶型，发现醋酸甲泼尼龙存在三种晶型：晶型I、晶型II和晶型III。晶型III是从乙醇溶液中重结晶得到的。把晶型III加热到200℃有熔化液滴产生，当把晶型III加热到200℃～205℃，晶型III会转化为晶型II（MP.208～212℃）。有时在熔化过程中会有晶型I生成或者将融化的晶型III降温至180℃，也会有晶型I生成（MP.225～229℃）。
我们通过重复文献二的方法制备了醋酸甲泼尼龙晶型I、晶型II和晶型III，并进行了X射线粉末衍射研究，发现文献二所述的晶型II的X射线粉末衍射谱图与文献一报道的醋酸甲泼尼龙的X射线粉末衍射谱图基本一致，应该是同一 种晶型（附图4）。因此，截止到目前有文献报道的醋酸甲泼尼龙存在三种晶型：晶型I、晶型II和晶型III。另外，我们将购得的醋酸甲泼尼龙美国药典标准品以及醋酸甲泼尼龙混悬型注射液中的醋酸甲泼尼龙（过滤、水洗、干燥得到）进行X射线粉末衍射检测（附图1和附图2），发现其X射线粉末衍射谱图与文献一报道的醋酸甲泼尼龙的X射线粉末衍射谱图基本一致，应该是同一种晶型（即晶型II）。
发明内容：
我们在开发醋酸甲泼尼龙原料的过程中意外发现了一种醋酸甲泼尼龙的新晶型，该晶型在常温下稳定，同时比醋酸甲泼尼晶型II在水中的溶解度更高，因此可能拥有更高的生物利用度。
本发明提供一种醋酸甲泼尼龙的新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=13.319°、18.682°、15.181°、12.479°、21.221°、14.319°处有特征峰。
所述的醋酸甲泼尼龙的新晶型的制备方法，其特征是将醋酸甲泼尼龙溶解在丙酮、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中重结晶得到，所述混合溶剂中丙酮、四氢呋喃和甲醇的体积比为1:2:3。
新晶型的相对衍射强度实质上分别为其详细谱图（图6）所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
下表列出了特征吸收峰的2θ值和相对衍射强度(I%)。
| 2-Theta | I% |
| 13.319 | 100 |
| 18.682 | 62.1 |
| 15.181 | 42.9 |
| 12.479 | 39 |
| 21.221 | 32.8 |
| 14.319 | 31.1 |
本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪，日本理学公司产品，Cu-Ka辐射。
我们考察了醋酸甲泼尼龙新晶型的稳定性，包括影响因素、加速试验及室温留样长期稳定性试验，考察结果表明，醋酸甲泼尼龙的含量、有关物质和晶型没 有出现显著变化，具有良好的稳定性，详见发明实施例2。
我们按照文献二的方法制备了醋酸甲泼尼龙晶型I和晶型III，发现此两种晶型不稳定，经气流粉碎后，发生转晶现象，由原来的晶型转化为晶型II。
我们利用紫外光谱研究了醋酸甲泼尼龙新晶型和醋酸甲泼尼龙晶型II在水溶液中的溶解行为，发现本发明提供的新晶型在水中表现出更好的溶解性。具体是将0.15g微粉化，平均粒径为10um的醋酸甲泼尼龙新晶型和晶型Ⅱ分别加入50ml水中，超声波震荡15分钟取样，取样后立即过滤，滤液做紫外吸收分析，发现醋酸甲泼尼龙新晶型的紫外吸收强度是晶型Ⅱ的1.6倍左右。
我们用醋酸甲泼尼龙新晶型和醋酸甲泼尼龙晶型II，采用相同的处方和制备方法制得醋酸甲泼尼龙乳膏，利用DNCB（二硝基甲苯）诱发的鼠耳的肿胀实验考察了其抗炎效果，发现用醋酸甲泼尼龙新晶型制备的乳膏抗炎效果更好。
附图说明：
图1醋酸甲泼尼龙美国药典标准品的XRD粉末衍射谱图
图2市售醋酸甲泼尼龙混悬注射液中醋酸甲泼尼龙的XRD粉末衍射谱图
图3醋酸甲泼尼龙晶型I的XRD粉末衍射谱图
图4醋酸甲泼尼龙晶型II的XRD粉末衍射谱图
图5醋酸甲泼尼龙晶型III的XRD粉末衍射谱图
图6醋酸甲泼尼龙新晶型的XRD粉末衍射谱图
图7醋酸甲泼尼龙新晶型的DSC热重分析
图8说明书背景技术中文献一中醋酸甲泼尼龙使用不同溶剂结晶的XRD谱图，A：重结晶前；B:四氢呋喃重结晶C：丙酮重结晶D:甲醇重结晶
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
药品与试剂：样品（美国辉瑞制药，批号G12196）、醋酸甲泼尼龙（天津天药股份有限公司，批号110901，含量99.5％）、醋酸甲泼尼龙美国药典标准品
发明实施例1取2克市售醋酸甲泼尼龙溶解于50mL丙酮、100mL四氢呋喃和150ml甲醇的混合溶剂中，加热至溶清，然后冷却至室温，有晶体析出，然后过滤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙晶体。
对干燥后晶体测定X-射线粉末衍射，测得醋酸甲泼尼龙晶体X射线粉末衍射在2θ=13.319°、18.682°、15.181°、12.479°、21.221°、14.319°处有特征峰，衍射角度2θ及相对衍射强度如图6所示。
发明实施例2醋酸甲泼尼龙新晶型稳定性试验
含量和有关物质测定用HPLC分析：含量和有关物质的测定按照美国药典USP36收录的醋酸甲泼尼龙的分析方法进行检测。
实施例2-1影响因素试验
取醋酸甲泼尼龙新晶型样品适量，置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行如下实验。
l、高温试验
供试品开口置称量瓶中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，进行检测，结果见表2-l。
2、高湿试验
取样品适量置恒湿干燥器中，在25℃分别于相对湿度92.5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，结果见表2-1。
3、强光照射试验
供试品开口放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，结果见表2-1。
表2-1醋酸甲泼尼龙新晶型影响因素试验结果
实施例2-2加速试验
取醋酸甲泼尼龙新晶型样品3批，按市售包装在温度40℃±2℃相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。分别于第1、2、3、6月取样进行检测，结果见表2-2。
表2-2醋酸甲泼尼龙新晶型新晶型加速试验结果
实施例2-3室温留样长期稳定性试验
醋酸甲泼尼龙新晶型室温留样长期稳定性试验，取醋酸甲泼尼龙新晶型样品3批，按市售包装在温度30℃±2℃相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。分别于第1、2、3、6、12、18、24月取样进行检测，结果见表2-3。
表2-3室温留样长期稳定性试验
对醋酸甲泼尼龙新晶型进行影响因素、加速试验及室温留样长期稳定性试验考察结果表明，醋酸甲泼尼龙各检测项目没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。
对照实施例1
醋酸甲泼尼龙晶型III的制备
取1克市售醋酸甲泼尼龙溶解于400mL乙醇溶液中，加热至至溶清，然后冷却至室温，有晶体析出，然后过滤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙晶体。
对干燥后晶体测定X-射线粉末衍射，测得醋酸甲泼尼龙晶体X射线粉末衍射角度2θ及相对衍射强度如图5所示。
对照实施例2醋酸甲泼尼龙晶型II的制备
取1克醋酸甲泼尼龙晶型III加热至205℃全溶，然后迅速冷却至室温，得到醋酸甲泼尼龙结晶，MP.208～212℃，将得到的醋酸甲泼尼龙结晶测定X-射线粉末衍射，测得醋酸甲泼尼龙晶体X射线粉末衍射角度2θ及相对衍射强度如图4所示。
对照实施例3醋酸甲泼尼龙晶型I的制备
取1克醋酸甲泼尼龙晶型III加热至全溶，然后迅速冷却至180℃，得到醋酸甲泼尼龙结晶，MP.225～229℃，将得到的醋酸甲泼尼龙结晶测定X-射线粉末衍射，测得醋酸甲泼尼龙晶体X射线粉末衍射角度2θ及相对衍射强度如图3所示。
制剂发明实施例1醋酸甲泼尼龙（新晶型）乳膏的制备
活性成分：醋酸甲泼尼龙新晶型250g
药用辅料：
操作步骤：（1）月桂醇硫酸钠、甘油溶于蒸馏水中，加热至80°。
（2）十八醇、白凡士林、液状石蜡加热熔化，过滤并调整温度在75°左右。
（3）在搅拌下把（2）项油液加入（1）中。
（4）约用80%二甲基亚砜溶解醋酸肤轻松，尼泊金乙酯在搅拌下慢慢倾于基质中，再用剩余的二甲基亚砜洗涤容器，倾于膏中，搅拌至凝既得。
制剂对照实施例1醋酸甲泼尼龙（晶型II）乳膏的制备
处方和制备方法参见制剂发明实施例1。
药理实验：外用抗炎实验
实验动物：CXA-1重组近交系小白鼠30只（蚌埠医学院动物中心提供），体重18～22g，对照组1（制剂对照实施例2醋酸甲泼尼龙（晶型II）乳膏）、对照组2（生理盐水）和实验组（制剂发明实施例1醋酸甲泼尼龙（新晶型）乳膏），每组10只。给药时将药物涂布实验小鼠右耳内侧，各组涂药量相同，并同时在左耳涂布生理盐水作为对照。
慢性皮炎湿疹动物模型的制作：采用7％DNCB（二硝基甲苯）丙酮溶液100μL外涂小鼠背部致敏，5天后外涂0.1％DNCB丙酮溶液5μL于小鼠右耳内侧激发，每隔72h激发一次。在首次激发后24h开始涂药，每天涂药两次，每次涂药量相同。于第5次激发后72h处死小鼠，测量小鼠右耳的肿胀度及结痂率。肿胀度＝（右耳重量-左耳重量）/（左耳重量）×100％。
实验数据采用spss处理并进行t检验
实验数据见下表
（X平均±s，n＝10）
| 组别 | 肿胀度％ | 结痂率％ |
| 对照组1 | 130.4±8.9 | 15 |
| 对照组2 | 156.2±10.3 | 72 |
| 实验组 | 115±10.4 | 10 |
经过实验表明，与对照组2相比，实验组与对照组1在治疗鼠耳的肿胀时均有显著的差异（P＜0.01）。与对照组1相比，实验组在治疗鼠耳的肿胀时的效果更好（P＜0.05）。
Claims (2)
1.一种醋酸甲泼尼龙晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=13.319°、18.682°、15.181°、12.479°、21.221°、14.319°处有特征峰。
2.一种如权利要求1所述的一种醋酸甲泼尼龙晶型的制备方法，其特征是将醋酸甲泼尼龙溶解在丙酮、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中重结晶得到，所述混合溶剂中丙酮、四氢呋喃和甲醇的体积比为1:2:3。
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| Identification of Physical-Chemical Variables Affecting Particle Size Following Precipitation Using a Supercritical Fluid;Gregory A.Sacha et al.;《Pharmaceutical Development and Technology》;20061231;第11卷;195-205 * |
| Inhibition of Endotoxin-Induced Uveitis by Methylprednisolone Acetate Nanosuspension in Rabbits;ADIBKIA et al.;《JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS》;20071231;第23卷(第5期);421-432 * |
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