CN102827168A

CN102827168A - 培美曲塞中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102827168A
Application number: CN2012103589625A
Authority: CN
Inventors: 许学农; 张爱青; 张青; 舒亮; 张佳生; 苏健
Original assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Current assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Priority date: 2012-09-24
Filing date: 2012-09-24
Publication date: 2012-12-19

Abstract

本发明揭示了一种培美曲塞中间体的制备方法，该培美曲塞中间体为4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(I)，其包括如下步骤：苯和4-卤素-1-丁醇在三氯化铝催化下发生傅-克(Friedel-Crafts)烷基化反应，生成4-苯基-1-丁醇(II)；化合物(II)通过傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应得到4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)，化合物(III)经氧化反应生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)；化合物(IV)与溴素发生取代反应以及与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反生缩合环化反应得到化合物(VII)，最后经过水解反应得到所述培美曲塞中间体；该制备方法简洁便捷、经典稳定且成本低廉。

Description

培美曲塞中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种培美曲塞中间体的制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的新型多靶位叶酸阻滞剂。能够阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的多种酶，包括胸苷合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酞基转移酶(GARFT)等，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的效果。该药由美国Eli Lilly公司开发，于2004年在美国首次上市，被批准为与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞性肺癌，商品名为Alimta(力比泰)。2005年12月该药在中国上市，批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤。

培美曲塞二钠的药用活性成分为培美曲塞，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢4-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其结构式如下：

培美曲塞pemetrexed

培美曲塞及中间体合成方法的报道很多，其中大多是通过首先合成关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸I，(以下简称培美苯甲酸)，再与L-谷氨酸二乙酯缩合从而制得培美曲塞及其二钠盐。

美国专利第US6066732、US6013828、US6262262号以及中国专利第CN1271338、CN101591247号等专利报道了一种利用3-丁烯-1-醇和对碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)进行Heck反应，生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)，该化合物IV再通过亚磺酸对醛的加成及溴取代反应得到4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)，其再依次通过与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反应，得到4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)，该化合物VII经过水解反应得到培美曲塞中间体培美苯甲酸(I)，其整个反应的步骤如下式表示：

该方法步骤简洁，但由于3-丁烯-1-醇很难获得，Heck反应中还需要用到昂贵的钯催化剂及相转移催化剂，反应较难控制且收率不高，所以限制了该路线的工业化。

为了改善3-丁烯-1-醇难以获得及由此带来的成本压力，有研究人员提供了一种利用3-丁炔-1-醇为起始原料的合成路线。该路线是通过3-丁炔-1-醇和对碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)进行Heck反应，生成4-(2-炔基-4-丁醇)苯甲酸酯，再依次通过催化加氢、Jones氧化、亚磺酸的加成及溴取代反应得到4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯V，后续与上述路线一致，最终得到培美曲塞中间体培美苯甲酸，其反应步骤如下式表示：

该路线虽然通过3-丁炔-1-醇替代3-丁烯-1-醇，原料较易获得且成本同比有所下降，但由于同样要经过钯催化的Heck反应，且后续还要增加催化氢化和氧化等步骤，使得操着更加繁琐，不适合工业化生产。

同样，为了解决3-丁烯-1-醇等原料难以获得的问题，如下专利：US6066732，CN1827604，CN1800169及CN1778797等选择了另一条反应路线。用易得的丙烯醇代替3-丁烯-1-醇与对碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)进行Heck反应，生成4-(烷氧甲酰基)苯丙醛(VIII)，再依次通过硝基甲烷的加成和羟基消去反应得到中间体1-硝基-4-(4-烷氧甲酰基苯基)-2-丁醇(IX)和1-硝基-4-(4-烷氧甲酰基苯基)-2-丁烯(X)，该中间体X与2,6-二氨基-4-羟基嘧啶(VI)缩合，得到1-硝基-2-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-烷氧甲酰基苯基)丁烷(XI)，再经过在碱催化下的闭环反应和水解反应得到培美曲塞中间体培美苯甲酸(I)，其反应步骤如下式所示：

该路线解决了原料来源问题，使成本有所下降。但由于后续的缩合及闭环反应选择性较差，容易产生位置异构体杂质，所以影响了工业化的使用。

为了既解决原料来源问题，又使反应过程简单高效，中国专利公开号第CN101085775和《有机化学》2006(4)：546-550分别报道了以氯丙醛或马来酸酐为起始原料，制备中间体培美苯甲酸的工艺路线。

上述以氯丙醛为起始原料的工艺路线包括：用醛基保护的氯丙醛与对甲基苯甲酸在正丁基锂的作用下，进行烷基化反应，得到对苯甲酸丁醛衍生物。通过甲酸的甲酯化和脱保护生成4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)，而由中间体IV至中间体培美苯甲酸(I)的方法与上述美国专利第US6066732、US6013828、US6262262号以及中国专利第CN1271338、CN101591247号等专利所揭示的方法相同，最终得到培美曲塞中间体培美苯甲酸(I)。该路线原料易得，步骤简洁，但第一步烷基化反应使用正丁基锂对反应设备和环境要求较高，且收率不高，其反应过程如下：

上述以马来酸酐为起始原料的工艺包括：以苯和马来酸酐为原料在三氯化铝催化下发生经典的傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应，生成3-苯甲酰基丙酸。通过羰基还原得到4-苯基丁酸，再由酯化、二次傅-克(Friedel-Crafts)酰基化及氢化铝锂还原得到4-(4-乙氧基甲酰基)苯基丁醇，经过PCC氧化得中间体IV，由中间体IV至中间体培美苯甲酸(I)的方法与上述方法也相同，最终得到培美曲塞中间体培美苯甲酸(I)，其反应步骤如下式表示：

该反应路线原料易得，但步骤繁多，要经过两次傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应、两次酯化反应、一次氢化铝锂还原和一次PCC氧化反应，才能得到中间体IV，总收率低，不适应产业化发展。

通过前述背景资料中已经看出，目前制备中间体培美苯甲酸I均要经过Heck反应、烷基化反应或傅-克(Friedel-Crafts)酰化反应，制得中间体4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醛IV，该中间体IV先通过亚磺酸对醛的加成及溴取代反应得到4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯V，再依次通过与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶VI反应，得到4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯VII，该化合物VII经过水解反应得到培美曲塞中间体培美苯甲酸I。所以，上述制备方法不够简洁便捷，也不够经典稳定，且生产成本比较高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的上述缺陷，提供一种具有简洁便捷、经典稳定且成本低廉的培美曲塞中间体的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种培美曲塞中间体的制备方法，该培美曲塞中间体为4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(I)，

所述制备方法包括如下步骤：

苯和4-卤素-1-丁醇在三氯化铝催化下发生傅-克(Friedel-Crafts)烷基化反应，生成4-苯基-1-丁醇(II)；4-苯基-1-丁醇(II)通过傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应得到4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)，4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)经氧化反应生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)；4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)与溴素发生取代反应生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)，4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)再与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反应，得到4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)，4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)经过水解反应得到所述培美曲塞中间体。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述的培美曲塞中间体的制备方法通过如下合成路线进行反应：

4-卤素-1-丁醇中的卤素(X)为氟、氯、溴或碘，优选氯和溴。

由4-苯基-1-丁醇(II)通过傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应时的酰化剂可选择氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙基酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸苯基酯。

在使用三氯化铝的同时，还可选用三氟化硼、三氯化硼、三氯化铁、锌粉或铁粉等路易斯酸作为辅助催化剂，优选三氟化硼。

4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)的R代表1-10个碳的脂肪烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基，优选甲基或乙基。

由4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)氧化生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)的氧化方式可选氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)氧化、重铬酸吡啶(PDC)氧化、Jones氧化或TEMPO氧化等体系，优选氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)氧化体系。

4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)与溴素发生取代反应生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)，以及4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)再与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反应，得到4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)，这两种反应可通过一步反应(一锅煮)的方式，且其中间体4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)不需经过分离而直接进行下一步反应。

4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)经过常见的酸式或碱式水解，即可得到培美曲塞中间体。

相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的培美曲塞中间体的制备方法中的苯和4-卤素丁醇等为易得的工业原料、且所涉及的傅-克(Friedel-Crafts)反应、氧化反应、缩合反应以及水解反应均为经典反应，反应效率高，易于操作，且环境友好，使得培美曲塞中间体的制造步骤明显减少，成本大幅降低，有利于药品生产的质量控制和杂质传递研究，将会促进该原料药的经济技术的发展。

具体实施方式

以下通过较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一、化合物4-苯基-1-丁醇II的制备：

于1L干燥的三颈瓶中加入干燥苯250mL，开动搅拌，缓慢加入三氯化铝(80.0g，0.63mol)，控制温度10-15°C下，滴加4-氯-1-丁醇(60.0g，0.61mol)，约1小时内加完。保持该温度下继续搅拌反应6小时。将反应液倾倒入200mL冰水中，搅拌15分钟，过滤除去固相残渣。静置分层。分出有机相，常压蒸馏除去溶剂苯，再减压蒸馏去除溶剂，得到无色透明液体4-苯基-1-丁醇II，71.6g，收率78.3％。

实施例二、化合物4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁醇III的制备：

氮气保护下，于1L干燥的三颈瓶中加入溶剂四氢呋喃250mL，开动搅拌，依次加入三氯化铝(66.0g，0.5mol)、三氟化硼(3.4g，0.05mol)和4-苯基-1-丁醇II(75.0g，0.5mol)。控制温度0-5°C下，滴加氯甲酸甲酯(56.4g，0.60mol)，约1小时内加完。升温至15-20°C，继续搅拌12小时。将反应液倾倒入200mL冰水中，搅拌15分钟，过滤除去固相残渣。依次用乙酸乙酯250mL、200mL和200mL萃取3次，合并有机相，用10％的碳酸氢钠溶液和纯水各200mL洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，得到无色透明液体4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁醇III，58.2g，收率56.0％。

实施例三、化合物4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-丁醛IV的制备：

氮气保护下，于1L三颈瓶中加入溶剂二氯甲烷500mL和4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁醇III(52.0g，0.25mol)，开动搅拌，保持0-5°C下，分10批加入氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)氧化剂(107.8g，0.5mol)。升至室温，搅拌反应4小时，加入冰水200mL，搅拌15分钟，过滤去除固体杂质。滤液静置分层，分出有机相。有机相分别用2％碳酸氢钠溶液200mL、纯水200mL洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶脱色。减压浓缩得黄色油状物4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-丁醛IV，41.8g，收率80.4％。

实施例四：化合物4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯VII的制备：

氮气保护下，于500mL三颈瓶中加入溶剂二氯甲烷250mL，开动搅拌，加入4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-丁醛IV(20.6g，0.1mol)和新制备5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)(15.0g，0.05mol)，室温下搅拌反应12小时。过滤除去生成的巴比妥酸不溶物，依次用饱和碳酸氢钠(150mLx2)、饱和盐水(150mLx2)和纯水(150mLx2)洗涤，有机相减压浓缩得黄色油状物4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯V，直接用甲醇和水(1∶1)混合溶剂300mL溶解，加入2,4-二氨基-6-羟基嘧啶VI(12.8g，0.1mol)和醋酸钠(13.2g，0.2mol)，升温至45°C，搅拌反应4小时。冷却得黄色固体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯VII，21.5g，收率68.9％。

实施例五、培美曲塞中间体培美苯甲酸I的制备：

于500mL三颈瓶中加入4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯VII(15.6mol，0.05mol)和2mol/L的氢氧化钠溶液200mL，开动搅拌，升温至45°C，反应3-4小时。冷却至室温，过滤，滤液用6mol/L的盐酸调节pH=4-5，冷却至5-10°C，结晶2小时。过滤，滤饼依次用冷水和乙醇洗涤，真空干燥，得白色固体培美曲塞中间体培美苯甲酸I，13.7g，收率92.0％。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种培美曲塞中间体的制备方法，该培美曲塞中间体为4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(I)

所述制备方法包括如下步骤：

苯和4-卤素-1-丁醇在三氯化铝催化下发生傅-克(Friedel-Crafts)烷基化反应，生成4-苯基-1-丁醇(II)；4-苯基-1-丁醇(II)通过傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应得到4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)，4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)经氧化反应生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)；4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)与溴素发生取代反应生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)，4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)再与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反应，得到4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)经过水解反应得到所述培美曲塞中间体。

2.如权利要求1所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于其通过如下合成路线进行反应。

3.如权利要求1所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于4-卤素-1-丁醇中的卤素(X)为氟、氯、溴或碘。

4.如权利要求1所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于：由4-苯基-1-丁醇(II)通过傅-克(Friedel-Craftrs)酰基化反应时的酰化剂可选择氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙基酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸苯基酯。

5.如权利要求1所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于：在使用三氯化铝的同时，还可选用三氟化硼、三氯化硼、三氯化铁、锌粉或铁粉作为辅助催化剂。

6.如权利要求1所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于：4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)的R代表1-10个碳的脂肪烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。

7.如权利要求1所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于：由4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)氧化生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)的氧化方式可选氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)氧化、重铬酸吡啶(PDC)氧化、Jones氧化或TEMPO氧化。

8.如权利要求1所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于：4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)与溴素发生取代反应生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)，以及4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)再与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反应，得到4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸酯(VII)，这两种反应可通过一步反应(一锅煮)的方式，且其中间体4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)不需经过分离而可直接进行下一步反应。