CN108368055A - 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑氟代烷基‑1‑甲基吡唑‑4‑羧酸的制备方法，包括以下步骤：步骤一、以式I所示的氟代乙酰卤衍生物与二甲胺基乙烯基甲基酮缩合反应，生成式II所示的3‑二甲胺基亚甲基‑1,1‑二氟代‑2,4‑戊二酮衍生物；步骤二、以所述式II所示的3‑二甲胺基亚甲基‑1,1‑二氟代‑2,4‑戊二酮衍生物与甲基肼关环反应，生成式III所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基‑4‑乙酰基吡唑衍生物；步骤三、以所述式III所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基‑4‑乙酰基吡唑衍生物在碱性条件下氧化，再酸化，生成式IV所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基吡唑‑4‑羧酸。本发明的制备方法反应路线较短，原料成本较低，各步骤反应收率高，适于工业化生产。

Description

3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法 技术领域
本发明涉及一种 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的产业化合成方法。
背景技术
目前， 全球氟化工产品 （包括无机氟） 总量约为 250万吨， 销售额逾 210亿 美元。 近五年来， 全球氟化工产品的年平均增长率达 3. 5 %。 无机氟化物产品有 近百种， 总量约 100万吨， 销售额约 20 亿美元， 一半以上用于电子化学品、 光 学材料、 催化剂等； 含氟精细化学品有数千种， 销售额约 150亿美元， 约占氟化 工产品的 70 %。 其中， 含氟农药的发展更是非常迅速， 通过对活性， 结构和作用 机制的研究， 多个重量级的含氟氮杂环类杀菌产品被开发出来。
在这些含氟氮杂环化合物中， 3-氟代垸基 - 1-甲基吡唑 -4-羧酸是重要的中间 体。 例如： 3- (二氟甲基) -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 (CAS: 176969-34-9) 是一 个重要的农药中间体。在很多农药新品种中扮演了非常重要的中间体角色， 比如： 拜耳作物科学公司推出的谷类杀菌剂联苯吡菌胺 （Bixafen ), 巴斯夫推出的新品 杀菌剂氟唑菌酰胺 （Huxapyroxad ), 先正达推出的吡唑萘菌胺 （lsopyrazam )、 氟唑环菌胺 （Sedaxane) 等。
Bixafen Fluxapyroxad
Bayer Cropscience BASF
Isopyrazam Sedaxane
Syngenta Syngenta
(二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸是合成上述酰胺类新型杀菌剂 的关键中间体， 其合成工艺的研究激起了化学家们的广泛研究， 现有的制备方法 可以归结为以下几类：
一、 二氟乙酸乙酯克莱森缩合的方法。 是目前工业上大规模生产所采用的方 法， 在巴斯夫公司 （BASF) 的专利文献 W02009106619中被公开。 其工艺流程为： 从二氟乙酸乙酯出发， 经克莱森缩合反应得到二氟乙酰乙酸乙酯， 再与原甲酸三 乙酯缩合得到 4， 4-二氟 -2- (乙氧亚甲基） -3-氧代丁酸乙酯， 与甲基肼关环后生 成 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 经氢氧化钠水解， 盐 酸酸化后得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 （DFPA)。 其中， 二氟乙 酸乙酯的来源有不同的专利报道， 有的是从四氟乙烯单体出发， 经过四氟乙醚中 间体， 两步合成二氟乙酸乙酯。 还有的以二氯乙酸乙酯为原料， 用氟化钾将氯原 子转化成氟原子。 该路线采用的是经典的合成方法学， 具有收率较高， 生产稳定 的特点， 缺点是路线较长， 产生的废气、 废水、 固体废弃物较多。
二， 二甲氨基丙烯酸乙酯法。在拜耳公司（Bayer)的专利文献 W02009043444 中被公开， 另外， 将二甲氨基用环己基氨基代替的类似方法在巴斯夫公司（BASF) 的专利文献 W02009133178 中被公开。 此类方法的工艺流程为： 将二氟乙酰氟气 体通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中， 得到的中间体直接与甲基肼关环生成 3- (二氟 甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 经氢氧化钠水解， 盐酸酸化后得 到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 （DFPA)。 其中， 二氟乙酰氟气体通 过四氟乙醚的高温裂解得到。 该路线设计巧妙， 具有步骤短， 收率高的特点。 但 是， 二甲氨基丙烯酸乙酯的合成成本偏高。
三， 二氟氯乙酰氯法。 在苏威公司 （S0LVAY) 的专利文献 W02012025469 中 被公开。 其工艺流程为： 利用二氟氯乙酰氯 （CDFAC ) 为起始原料， 与乙烯酮反 应后用乙醇淬灭得到二氟氯乙酰乙酸乙酯， 用与克莱森缩合类似的方法得到 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯， 锌粉还原或者钯碳氢化得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 经氢氧化钠水解， 盐酸酸 化后得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸（DFPA)。 该路线具有收率高， 原子经济性较好， 成本较低， 废气、 废水、 固体废弃物少的特点， 缺点是路线较 长， 二氟氯乙酰氯要通过光氧化得到， 设备投资高， 而且要增加一步还原脱氯的 反应。
四， 其他合成方法。 1)专利文献 EP2008996中公开的以二氯乙酰氯、 乙烯基 醚类化合物、 甲基肼等原料五步反应合成 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4- 羧酸。 虽然在成本的控制上有一定优势， 但反应条件比较苛刻， 其中二氯乙酰氯 和乙烯基醚类化合物需要在 -40°C〜- 20°C的条件下反应； 催化加压导入羧基的反 应中， 反应温度 150°C， 过程中要不断改变釜内压强， 操作不便， 且异构体不易 分离。 2) 专利文献 W02009000442中公开的以二氟乙酸乙酯为原料， 与水合肼反 应生成酰肼， 甲基化后再跟丙炔酸乙酯关环得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡 唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 该方法收率不高， 且丙炔酸乙酯价格较贵， 不适合工 业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是， 提供一种反应路线较短， 原料成本较低， 各步 骤反应收率高， 适于工业化生产的 3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 以及通过该方法制备的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是： 一种 3-氟代垸基 -1-甲 基吡唑 _4_羧酸的制备方法， 包括以下步骤： 步骤一、 以式 I所示的氟代乙酰卤衍生物与二甲胺基乙烯基甲基酮缩合反应， 生成式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物，
丄
II 其中， Ri是氢、 氟或氯原子， R2是氟或氯原子； 步骤二、以所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生 物与甲基肼关环反应， 生成式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生 物，
式 I II 步骤三、 以所述式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生物在碱 f生条件下氧化， 再酸化， 生成式 IV所示的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸，
式 in 式 上述技术方案的一种优选是： 上述步骤一中， 将所述式 I所示的氟代乙酰卤 衍生物气体直接通入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液中， 反应温度为
- 5°C〜0°C。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤二中， 反应温度为 -40°C〜0°C， 反应 时间为 lh〜8h， 所述甲基肼与所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟代 -2, 4-戊二酮衍生物的摩尔比为 1. 1： 1〜1. 5 : 1。
上述技术方案的一种进一步的优选是： 上述步骤二中， 反应温度为 -25°C〜 -20 °C , 反应时间为 lh〜2h。
上述技术方案的一种优选是， 上述步骤二中， 以所述式 II所示的 3-二甲胺基 亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物与甲基肼在二甲胺存在下发生关环反应。 尤其是， 所述二甲胺以水溶液形式提供。所述二甲胺与所述式 II所示的 3-二甲胺 基亚甲基 -1, 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物的摩尔比可以为 1. 5 : 1〜2. 5： 1。不期 望受理论的束缚，二甲胺的加入可以提高反应的收率。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤三中， 在碱性条件下氧化所采用的是 次氯酸钠溶液或者次溴酸钠溶液， 所述次氯酸钠溶液是通过将氯气通入氢氧化钠 水溶液中制备的， 所述次溴酸钠溶液是通过将液溴通入氢氧化钠水溶液中制备 的。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤三中， 反应温度为 0°C〜50°C， 反应 时间为 lh〜5h。
上述技术方案的一种进一步的优选是： 上述步骤三中， 反应温度为 10°C〜 20 °C , 反应时间为 2h〜3h。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤三中， 酸化所采用的是盐酸溶液， 最 终调节至 ra值为 ι〜2。
上述技术方案的一种优选是： 上述式 I所示的氟代乙酰卤衍生物是二氟乙酰 氟， 所述式 IV所示的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸是 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸。
本发明为解决上述技术问题提出的另一种技术方案是： 一种如上述的制备方 法制得的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸。
本发明具有积极的效果：本发明的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方 法反应路线短， 原料成本低， 安全可靠， 各步反应收率高， 原子经济性高， 产品 质量高。 该方法操作简便， 废气、 废水、 固体废弃物排放少， 适宜于工业化生产， 反应中所采用的二甲胺基乙烯基甲基酮制备方便。
附图说明
图 1是本发明实施例 1的制备 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的反 应流程图；
图 2是本发明实施例 1中合成的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的气相色 谱图；
图 3是本发明实施例 1中合成的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的液相色 谱图；
图 4是本发明实施例 1中合成的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的核磁共 振氢谱图；
图 5是本发明实施例 1中合成的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的 液相色谱图；
图 6是本发明实施例 1中合成的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的 核磁共振氢谱图。 具体实 Ifc^式
实施例 1
见图 1， 本实施例的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以下步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 565mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接 着通入二氟乙酰氟气体 108g ( 1. 1 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除 去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度 大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
所采用的二氟乙酰氟气体由四氟乙醚高温裂解而成， 反应温度为 300°C， 反 应过程中使用磷酸铝类无机盐作为催化剂。
所采用的二甲胺基乙烯基甲基酮是丙酮、 甲酸乙酯和甲醇钠进行缩合反应 后， 再用二甲胺盐酸盐进行处理， 从而制得的。 反应式如下：
二甲胺基乙烯基甲基酮制备方法简单， 成本较低， 对本发明的制备方法的成 本控制有积极效果。
3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 126g ( 1. lmol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备好的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 _25°C〜- 20°C进行滴加， 滴 加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓缩 干有机层， 重结晶烘干得白色固体产物 148g， 收率 85%。
如图 2所示， 白色固体产物通过气相色谱分析， 验证其纯度， 气相色谱分析 结果如表 1所示。
表 1 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的气相色谱分析结果 峰号 保留时间 （min) 峰高 峰面积 含量 (%)
1 7. 998 302654. 188 1048392. 313 100. 0000 总计 7. 998 302654. 188 1048392. 313 100. 0000
如图 3所示， 白色固体产物通过液相色谱分析， 验证 纯度， 液相色谱分析 结果如表 2所示。
表 2 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的液相色谱分析结果
如图 4所示， 分别采用气相色谱和液相色谱对合成得到的白色固体产物进行 了纯度的双重验证后， 再采用 Bruker 400M核磁共振波谱仪对白色固体产物进行 核磁共振氢谱分析， 溶剂为 CDC13, 核磁共振氢谱分析结果如下：
HNMR (CDC13, 400M)： δ = 7. 85 (s, 1H) , 7. 24 (d， J=12 Hz, 1H) , 7. 10 (s, 1H)， 6. 96 (s, 1H) , 3. 96 (s, 3H) , 2. 45 (s, 3H) .
从而确定白色固体产物确为 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑，用于下一步 反应。
3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 6的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 10%的 NaCIO 水溶液 887. 5g。 冷却反应液至 10°C。 将 100g的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑， 溶解在 100ml的甲醇中配 制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC薄层色谱法检测原料反应 完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回收二氯甲垸。 萃取的水层 加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2， 再冷却至 10°C左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 95g， 收率 95%。
如图 5所示， 最终产物通过液相色谱分析， 验证其纯度， 液相色谱分析结果 如表 3所示。
表 3 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的液相色谱分析结果 峰号 保留时间 （min) 峰高 峰面积 含量 (%) 1 2. 172 417. 05890 3670. 01538 100. 0000 总计 2. 172 417. 05890 3670. 01538 100. 0000
如图 6所示， 采用液相色谱对合成得到的最终产物进行了纯度验证后， 再采 用 Bruker 400M 核磁共振波谱仪对最终产物进行核磁共振氢谱分析， 溶剂为 DMS0_d6， 核磁共振氢谱分析结果如下：
HNMR (DMS0-d6, 400M)： δ = 12. 78 (s, 1H) , 8. 31 (s, 1Η) , 7. 18 (t, Jl=56 Hz, J2=52 Hz, 1H) , 3. 89 (s, 3H) .
从而确定最终产物确为 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸。
实施例 2
本实施例的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以下 步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 565mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 -5°C。 接 着通入二氟乙酰氟气体 119g ( 1. 2 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除 去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度 大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 126g ( 1. lmol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备好的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 -25°C〜- 20°C进行滴加， 滴 加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓缩 干有机层， 重结晶烘干得白色固体产物 150g， 收率 86%。
3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 10%的 NaCIO 水溶液 887. 5g。 冷却反应液至 10°C。 将 100g的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑， 溶解在 100ml的甲醇中配 制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC薄层色谱法检测原料反应 完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回收二氯甲垸。 萃取的水层 加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2， 再冷却至 10°C左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 95g， 收率 95%。
实施例 3
本实施例的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以下 步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 565mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接 着通入二氟乙酰氟气体 108g ( 1. 1 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除 去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度 大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 137g ( 1. 2mol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备好的 3_二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 _25°C〜- 20°C进行滴加， 滴 加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓缩 干有机层， 重结晶烘干得白色固体产物 147g， 收率 85%。
3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 20%的 NaOH水溶液 500克，冰浴下滴加 160克 溴素， 滴加完后保持温度在 10度以下将 87g的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡 唑， 溶解在 90ml的甲醇中配制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC 薄层色谱法检测原料反应完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回 收二氯甲垸。萃取的水层加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2，再冷却至 10°C 左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 84g， 收率 96%。
实施例 4
本实施例的 3- (三氟甲基) -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 (CAS: 113100-53-1 ) 的制备方法， 包括以下步骤： 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1， 1-三氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 250mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 57g ( 0. 5 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接着 通入三氟乙酰氯气体 73g ( 0. 55 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C 以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除去溶 剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1，1，1-三氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度大 于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-三氟甲基 - 1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 63g ( 0. 55mol )。 降温至 -20 °C， 接着向烧瓶中滴加上述制备的 3_二甲胺基亚甲基 -1， 1， 1-三氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 -25°C〜- 20°C进行滴加， 滴加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓 缩干有机层，重结晶烘干得到 3-三氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑 86. 4g，收率 90%。
3- (三氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 20%的 NaOH水溶液 500克，冰浴下滴加 160克 溴素， 滴加完后保持温度在 10度以下将 96g的 3-三氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡 唑，溶解在 100ml的甲醇中配制成有机溶液。接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC 薄层色谱法检测原料反应完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回 收二氯甲垸。萃取的水层加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2，再冷却至 10°C 左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 92g， 收率 95%。
实施例 5
本实施例的 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以 下步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1-氯 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 560mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接 着通入二氟氯乙酰氯气体 164g ( 1. 1 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度 在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩 除去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1，1，1-三氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相 纯度大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-二氟氯甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 126g ( 1. lmol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备的 3-二甲胺基亚甲基 -1- 氯 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 _25°C〜- 20°C进行滴加， 滴加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓 缩干有机层， 重结晶烘干得到 3-二氟氯甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑 18½， 收率 88%。
3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 10%的 NaCIO 水溶液 887. 5g。 冷却反应液至
10°C。 将 105g的 3-二氟氯甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑， 溶解在 100ml的甲醇中 配制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度
10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC薄层色谱法检测原料反应 完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回收二氯甲垸。 萃取的水层 加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2， 再冷却至 10°C左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 100g， 收率 95%。
实施例 6和 7描述了将 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸经由它的羧酸卤化物 转化为农药， 优选是酰胺类杀菌剂， 如教科书 《生物活性杂环化合物类别》 (Bioactive Heterocycl ic Compound Classes) , Editors C. Lamberth and J. Dinges, Wi ley 2012, p. 175- 193， 第 15章， 吡唑甲酰胺杀菌剂抑制琥珀酸脱 氢酉每 (Chapter 15， Pyrazole Carboxamide Fungicides Inhibiting Succinate Dehydrogenase)禾口 《现代作物保护化合物》 （Modern Crop Protection Compounds ) ， eds. W. Kramer, U. Schirmer, P. Jeschke, and M. Witschel, Wi ley 2012, p. 627-639以及这些教科书所引用文献所描述。 实施例 6 实施例 2中的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸与草酰氯 （1. 25当 量） 在甲苯中反应， 加入几滴二甲基甲酰胺。 混合物在减压条件下浓缩获得碳酰 氯。
实施例 7
( 1. 3亳摩） 3'， 4' -二氯 -5-氟 -1, -联苯 -2-基胺和 1. 56亳摩实施例 6中获 得的 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-甲酰氯溶解在 6亳升四氢呋喃中并和 2. 6亳摩的三乙胺混合。 混合物在 60°C搅拌 16小时。 混合物浓缩并在二氧化硅 上用环己垸 /醋酸乙酯色谱分离得到联苯吡菌胺。
显然， 上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例， 而并非是对本发 明的实施方式的限定。 对于所属领域的普通技术人员来说， 在上述说明的基础上 还可以做出其它不同形式的变化或变动。 这里无需也无法对所有的实施方式予以 穷举。 而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明 的保护范围之中。

Claims (1)

  1. 权利要求书
    1、 一种 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤：
    步骤一、 以式 I所示的氟代乙酰卤衍生物与二甲胺基乙烯基甲基酮缩合反应， 生成式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物，
    式：
    其中， Ri是氢、 氟或氯原子， R2是氟或氯原子； 步骤二、以所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生 物与甲基肼关环反应， 生成式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生 物，
    步骤三、 以所述式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生物在碱 性条件下氧化， 再酸化， 生成式 IV所示的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸，
    2、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤一中， 将所述式 I所示的氟代乙酰卤衍生物气体直接通入二 甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液中， 反应温度为 -5°C〜0°C。
    3、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤二中， 反应温度为_40 〜0 ， 反应时间为 lh〜8h， 所述甲 基肼与所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物的摩 尔比为 1. 1： 1〜1. 5： 1。
    4、 根据权利要求 3所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤二中， 反应温度为 -25°C〜20°C， 反应时间为 lh〜2h。
    5、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 在碱性条件下氧化所采用的是次氯酸钠溶液或者次溴 酸钠溶液， 所述次氯酸钠溶液是通过将氯气通入氢氧化钠水溶液中制备的， 所述 次溴酸钠溶液是通过将液溴通入氢氧化钠水溶液中制备的。
    6、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 反应温度为 0°C〜50°C， 反应时间为 lh〜5h。
    7、 根据权利要求 6所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 反应温度为 10°C〜20°C， 反应时间为 2h〜3h。
    8、 根据权利要求 6所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 酸化所采用的是盐酸溶液， 最终调节至 ra值为 1〜2。
    9、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述式 I所示的氟代乙酰卤衍生物是二氟乙酰氟， 所述式 IV所示的 3- 氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸是 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸。
    10、 一种如权利要求 1 所述的制备方法制得的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4- 羧酸。
    11、 一种制备农药的方法， 包括根据权利要求 1至 9中任一项所述的方法。
    12、 根据权利要求 11 所述的制备农药的方法， 其特征在于： 所述农药是酰 胺类杀菌剂， 优选是联苯吡菌胺、 氟唑菌酰胺、 吡唑萘菌胺或氟唑环菌胺。
    13、 根据权利要求 11或 12所述的制备农药的方法， 其特征在于： 包括将 3- 氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸转化为活化的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸，优 选是羧酸卤化物， 再将所述活化的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸与胺， 优选是 苯胺， 反应以获得所述农药， 优选是酰胺类杀菌剂。 14、 根据权利要求 10所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸作为制备农药 的中间体的用途。
    15、 根据权利要求 14所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的用途， 其特 征在于： 所述农药是酰胺类杀菌剂， 优选是联苯吡菌胺、 氟唑菌酰胺、 吡唑萘菌 胺或氟唑环菌胺。
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