CN108299239B - 一种1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1，6‑(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，包括以下步骤：(1)由对氰基苯酚与1,6‑二溴己烷反应，制得1,6‑(对氰基苯基)己二醚；(2)将步骤(1)获得的1,6‑(对氰基苯基)己二醚与羟胺或在碱存在条件下与盐酸羟胺反应，制得1,6‑(对偕氨肟基苯基)己二醚；(3)将步骤(2)获得的1,6‑(对偕氨肟基苯基)己二醚还原，即得所述1,6‑(对脒基苯基)己二醚；或者先将步骤(2)获得的1,6‑(对偕氨肟基苯基)己二醚与酯化试剂或醚化试剂反应，得到酯或醚，再进行还原反应，即得所述1,6‑(对脒基苯基)己二醚。本发明新的合成方法较传统工艺更加绿色环保，且收率大大提高，适用于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法。
背景技术
1,6-(对脒基苯基)己二醚二羟乙基磺酸盐是一种新型的水溶性阳离子祛屑止痒剂，具有广谱抗菌和杀菌性能，其对各种革兰氏阳性菌、阴性菌以及各种霉菌和酵母菌都有很高的杀死和抑制作用，且非常安全和温和，对皮肤刺激性小，与日化产品中常用原料的配伍性优良，在化妆品行业具有非常重要且独特的地位。
1,6-(对脒基苯基)己二醚二羟乙基磺酸盐的合成一般为下列三部：(1)由对氰基苯酚与1,6-二溴己烷反应合成1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体A)，(2)将中间体1醇解得1,6-(对亚氨酯基苯基)己二醚(中间体B)，(3)将中间体2氨解得1，6-(对脒基苯基)己二醚的合成新方法，(4)将1,6-(对脒基苯基)己二醚与羟乙基磺酸成盐得1，6-(对脒基苯基)己二醚二羟乙基磺酸盐。
J Med Chem，1990，33：p1252-1257报道，将中间体A在无水乙醇、无水苯中冷至0-5℃并通入氯化氢气体直至体系饱和，密封搅拌，室温反应，3天后得中间体2，然后再在氨气乙醇溶液体系中氨解得1，6-(对脒基苯基)己二醚；CN105884652同样报道了氯化氢醇解然后氨气氨解的方法；合成化学，2009年第17巻第5期p 642-644报道，中间体A在甲醇、甲苯溶液中，用甲醇钠催化得中间体B；广东化工，第41卷第4期(2014年)p39-40报道将中间体A在乙醇和1，4-二氧六环中，用乙酸催化得中间体B。
在第二步合成中文献报道的甲醇钠和乙酸催化反应，中间体B收率很低，甚至得不到产品，工业价值较小；目前能获得预想结果的方法仍然是无水氯化氢催化反应，然后再氨解，但此方法存在明显的缺陷：氯化氢气体为强腐蚀性气体且用量大，使用过程中污染严重，安全性差，设备防腐要求高，且废酸量大难处理，醇解反应时间长；氨解时使用易挥发的气体氨气，污染严重，安全性差；总之该方法不适合大规模工业生产。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其较传统工艺更加绿色环保，且收率大大提高，适用于大规模工业生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇钠、对氰基苯酚和1,6-二溴己烷在乙醇溶液中进行反应，制得1,6-(对氰基苯基)己二醚；
(2)将步骤(1)获得的1,6-(对氰基苯基)己二醚与羟胺或者在碱存在条件下与盐酸羟胺在溶剂A中进行反应，制得1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
(3a)将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、催化剂和氢供体试剂在溶剂B中进行还原反应，即得所述1,6-(对脒基苯基)己二醚；或者将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和化学还原试剂在溶剂B中进行还原反应，即得所述1,6-(对脒基苯基)己二醚；
或者(3b)先将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、缚酸剂和衍生化试剂在溶剂C中反应，得到式(Ⅰ)所示中间体后，再进行如步骤(3a)所述的还原反应，即得所述1,6-(对脒基苯基)己二醚；
式中，R1和R2为
其中，R1和R2为相同或者不同的基团；X1，X2，X3为任意基团；优选地，X1为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基或三氟甲基；优选地，X2为甲基、苯基、对甲基苯基；X3优选甲基、乙基、苯基或苄基。
优选地，所述步骤(1)中乙醇钠、对氰基苯酚和1，6-二溴己烷的摩尔比为(1.5～5)：(1.5～5)：1；优选地，乙醇钠、对氰基苯酚和1，6-二溴己烷的摩尔比为(2～2.5)：(2～2.5)：1。
优选地，所述步骤(1)的反应温度为60～80℃，反应时间为1～10h。
优选地，所述步骤(2)中1,6-(对氰基苯基)己二醚与羟胺的摩尔比为1：(2～10)；所述1,6-(对氰基苯基)己二醚、碱和盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)：(2-10)。
优选地，所述步骤(2)中反应温度为20～100℃，反应时间为5～20h；更优选地，反应温度为60～80℃。
优选地，所述步骤(3a)中1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和氢供体试剂的摩尔比为1：(2～20)，催化剂使用量为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚质量的2～20％，优选5～10％；1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和还原试剂的摩尔比为1：(2～20)。
优选地，所述步骤(3a)中反应温度为40～120℃，反应时间为2～20h；更优选地，反应温度为60～80℃。
优选地，所述步骤(3b)中1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、缚酸剂和衍生化试剂的摩尔比为1：(0～10)：(2～10)；所述反应温度为0℃以下，反应时间为1h。
优选地，所述步骤(2)中溶剂A选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMSO和NMP中的至少一种；更优选地，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或DMF。
优选地，所述步骤(2)中1,6-(对氰基苯基)己二醚和溶剂A的重量体积比为1g：(3～10)mL。
优选地，所述步骤(2)中碱选自碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶；更优选地，所述碱选自碳酸钾或碳酸钠。
优选地，所述步骤(3a)中溶剂B选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMSO、NMP、甲酸、乙酸和碳酸二甲酯中的至少一种；更优选地，所述溶剂B选自甲醇或乙醇。
优选地，所述步骤(3a)中1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和溶剂B的重量体积比为1g：(3～10)mL。
优选地，所述步骤(3a)中催化剂选自钯、铑、铂或雷尼镍；更优选地，所述催化剂选自钯或雷尼镍。
优选地，所述步骤(3a)中氢供体试剂选自氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸钾或甲酸铵。
优选地，所述步骤(3a)中氢气压力为0～1MPa。
优选地，所述步骤(3a)中化学还原试剂选自镁粉、铝粉、锌粉、铁粉、镍粉、铝镍合金、硼氢化钠或硼氢化钾；更优选地，所述化学还原试剂选自镁粉或硼氢化钠。
优选地，所述步骤(3b)中溶剂C选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMSO、NMP、甲酸、乙酸和碳酸二甲酯中的至少一种；更优选地，所述溶剂C选自甲醇或乙醇。
优选地，所述步骤(3b)中1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和溶剂C的重量体积比为1g：(3～10)mL。
优选地，所述步骤(3b)中缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、氢氧化钠和乙醇钠中的至少一种；更优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠或碳酸钾。
优选地，所述步骤(3b)中衍生化试剂选自羧酸酯衍生化试剂、磺酸酯衍生化试剂或醚化试剂，其中羧酸酯衍生化试剂选自乙酰氯、乙酐、丙酰氯、丙酐、苯甲酰氯或三氟乙酰氯；磺酸酯衍生化试剂选自甲磺酰氯、苯黄酰氯或对甲苯磺酰氯；醚化试剂优选碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碘甲烷、溴乙烷、溴代苯或溴化苄。
优选地，所述步骤(1)的具体方法为：将对氰基苯酚和乙醇钠的加入到乙醇溶液中，加完升温回流反应1h后，再缓慢滴加1,6-二溴己烷，滴完继续反应1～10h，液相检测反应完全，降温到20～25℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，然后加入水打浆，过滤，干燥，制得1,6-(对氰基苯基)己二醚。
优选地，所述步骤(2)的具体方法为：将步骤(1)获得的1,6-(对氰基苯基)己二醚和盐酸羟胺加入到溶剂A中，然后加入碱，升温到回流，反应5～20h后，液相监控反应完全，降温到20～25℃，搅拌1h，过滤得湿品，水打浆后，过滤，干燥，制得1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚。
优选地，所述步骤(3a)的具体方法为：将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚加入到一定量的溶剂B中然后加入催化剂，再加入氢供体试剂，升温反应2～20h；液相监控反应完后，趁热过滤催化剂，得1，6-(对脒基苯基)己二醚溶液，降温到20～25℃，搅拌1h，将其过滤水洗，得白色固体，即为所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚。
或者所述步骤(3a)的具体方法为：将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚加入到一定量溶剂B中，加入化学还原试剂，升温反应2～20h；液相监控反应完后，得1，6-(对脒基苯基)己二醚溶液，降温到20～25℃，搅拌1h，将其过滤水洗，得白色固体，即为所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚。
优选地，所述步骤(3b)的具体方法为：将将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚加入到一定量溶剂C中，再加入缚酸剂，降温到0℃以下，滴加衍生化试剂滴完转室温搅拌1h后，制得式(Ⅰ)所示中间体，再按照步骤(3a)所述还原方法进行还原反应，制得1，6-(对脒基苯基)己二醚。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明采用新的合成路线，与传统的无水氯化氢催化醇解再氨解效果相比，首先，总收率大大提高，降低了生产成本；其次，避免采用强腐蚀性的氯化氢气体，不会出现氯化氢使用过程中的污染严重，安全性差，设备防腐要求严，废酸量大且难处理等问题，更加绿色环保；再次，避免采用易挥发气体氨气的使用，整个操作更加的简单、安全，可适用于大规模工业生产；(2)本发明原料安全易得，步数少，且操作简单，所用溶剂均可回收套用。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中，依次加入500ml乙醇和57.16g(0.840mol；1.5eq)乙醇钠，搅拌使其溶解后，分批加入100g(0.840mol；1.5eq)对氰基苯酚，然后升温至60℃回流反应1h后，控制在该温度下缓慢滴加136.6g(0.560mol；1eq)1,6-二溴己烷，滴完维持该温度下反应4h取样，液相监控反应完全，降温到20℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体121.0g，即为1,6-(对氰基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对氰基苯基)己二醚收率为94.5％，HPLC检测纯度为99.6％；1H NMR:(d6-DMSO,500MHz)δ＝1.43(s,4H),1.76(t,4H)，4.06(t,4H),7.17(d,4H),7.77(d,4H)。
(2)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L四口瓶中，依次加入1L甲醇、121.0g(0.378mol，1eq)1,6-(对氰基苯基)己二醚、78.8g(1.134mol，3eq)盐酸羟胺和60.1g(0.567mol，1.5eq)碳酸钠，滴完升温至20℃回流20h取样，液相检测反应完全，降温到25℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体144.7g，即为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚收率为99.1％,HPLC检测纯度为99.3％；1HNMR:(d6-DMSO,500MHz)δ＝1.48(s，4H)，1.74(t，4H)，3.99(t，4H)，5.67(s，4H)，6.90(d，4H),7.58(d，4H),9.40(s，2H)。
(3)1,6-(对脒基苯基)己二醚的合成：向2L高压釜中，依次加入1L甲醇、144.7g(0.375mol，1eq)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚，再加入7.2g钯碳,通入0.2MPa氢气，然后升温到60℃反应20h后，泄压，取样，液相检测反应完全，趁热过滤钯碳，得滤液，蒸出700ml甲醇后，降温到20℃搅拌1h，将其过滤，得白色固体，即为终产物1,6-(对脒基苯基)己二醚，烘干125.34g；
本步骤1,6-(对脒基苯基)己二醚收率为94.3％，HPLC检测纯度为99.5％；1H NMR:(d6-DMSO,500MHz)δ＝1.48(s，4H)，1.75(t，4H)，2.0(s，2H)2.68(t，4H)4.0(t，4H),4.10(t，4H)，4.52(s,2H),6.95～7.01(m，10H)，7.74(d，4H)。
上述三步合成总收率88.3％。
实施例2
本发明所述1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中，依次加入500ml乙醇和57.16g(0.840mol；2.2eq)乙醇钠，搅拌使其完全溶解后，冷却到室温，分批加入100g(0.840mol；2.2eq)对氰基苯酚，然后升温到80℃反应1h后，控制该温度下滴加93.2g(0.382mol；1eq)1,6-二溴己烷，滴完维持该温度下反应1h取样，液相监控反应完全，降温到25℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体116.8g，即为1,6-(对氰基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对氰基苯基)己二醚收率为95.5％，HPLC检测纯度为99.8％。
(2)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L四口瓶中，室温下依次加入1L乙醇、116.8g(0.365mol，1eq)1,6-(对氰基苯基)己二醚、101.5g(1.460mol，4eq)盐酸羟胺、100.9g(0.730mol；2eq)碳酸钾，加完升温至100℃回流5h取样，液相检测反应完全，降温到20℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体139.0g，即为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚收率为98.6％，HPLC检测纯度为99.4％。
(3)1,6-(对脒基苯基)己二醚(终产物)的合成：
在配有搅拌、温度计、回流冷凝管的2L三口瓶中，依次加入1L甲酸、139.0g(0.360mol，1eq)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚，然后升温到80℃，再分批加入87.5g(3.600mol，10eq)镁粉，加完反应3h后，镁粉消耗完全，取样，液相检测反应完全，蒸干甲酸后，80℃下滴加300ml水，降温到室温过滤，得到固体湿品，再加300ml水，分批加入49.8g(0.360mol，1eq)碳酸钾，室温搅拌1h后，过滤烘干得白色固体117.78g，即为终产物1,6-(对脒基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对脒基苯基)己二醚收率为92.3％，HPLC检测纯度为99.7％。
上述三步总收率86.9％。
实施例3
本发明所述1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚的合成：在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中，依次加入500ml乙醇和57.2g(0.840mol；2eq)乙醇钠，搅拌使其完全溶解后，分批加入100g(0.840mol；2eq)对氰基苯酚，然后升温至65℃回流1h后，回流下滴加102.5g(0.42mol；1eq)1,6-二溴己烷，滴完维持该温度下反应10h取样，液相监控反应完全，降温到22℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体125.2g，即为1,6-(对氰基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对氰基苯基)己二醚的收率为93.1％，HPLC检测纯度为99.8％。
(2)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L四口瓶中，室温下依次加入1L二氯甲烷、125.2g(0.391mol，1eq)1,6-(对氰基苯基)己二醚、54.3g(0.782mol，2eq)盐酸羟胺、31.3g(0.782mol；2eq)NaOH，加完升温至60℃回流10h取样，液相检测反应完全，降温到22℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体144.4g，即为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚收率为95.6％,HPLC检测纯度为99.2％。
(3)1,6-(对脒基苯基)己二醚(终产物)的合成：
向2L高压釜中，依次加入1L乙醇、144.4g(0.374mol，1eq)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚，再加入14.4g雷尼镍，通入0.5MPa氢气，然后升温到40℃反应20h后，泄压，取样，液相检测反应完全，趁热过滤雷尼镍，得滤液，蒸出700ml乙醇后，降温到25℃搅拌1h，将其过滤，得白色固体，即为终产物1,6-(对脒基苯基)己二醚，烘干126.60g；
本步骤1,6-(对脒基苯基)己二醚收率为95.5％，HPLC检测纯度为99.6％。
上述三步总收率85.0％。
实施例4
本发明所述1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚的合成：在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中，依次加入500ml乙醇和57.16g(0.840mol；2.1eq)乙醇钠，搅拌使其溶解后，，分批加入100g(0.840mol；2.1eq)对氰基苯酚，然后升温至70℃回流反应1h后，控制该温度下滴加97.61g(0.400mol；1eq)1,6-二溴己烷，滴完维持该温度下反应4h取样，液相监控反应完全，降温到21℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体121.3g，即为1,6-(对氰基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对氰基苯基)己二醚的收率为94.7％，HPLC检测纯度为99.4％。
(2)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L四口瓶中，室温下依次加入1LDMSO、116.8g(0.365mol，1eq)1,6-(对氰基苯基)己二醚、50.7g(0.730mol，2eq)盐酸羟胺、50.4g(0.365mol；1eq)碳酸钾，加完升温至80℃回流15h取样，液相检测反应完全，降温到25℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体144.5g，即为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚收率为98.7％,HPLC检测纯度为99.1％。
(3)1,6-(对脒基苯基)己二醚(终产物)的合成：
在配有搅拌、温度计、回流冷凝管的2L三口瓶中，依次加入580ml甲酸和144.5g(0.374mol；1eq)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚，降温到-5℃，控温0℃以下滴加152.8g(1.497mol；4eq)乙酐，滴完转室温搅拌1h后，加入7.2g钯碳，升温到80℃反应5h取样，液相检测反应完全，趁热过滤掉钯碳，得滤液，减压蒸干甲酸，再加入300ml水和49.8g(0.360mol，1eq)碳酸钾，80℃搅拌1h后，降温到室温，过滤烘干得白色固体降温到25℃搅拌1h，将其过滤，得到白色固体，即为终产物1,6-(对脒基苯基)己二醚，烘干122.0g；
本步骤1,6-(对脒基苯基)己二醚收率为92.0％,HPLC检测纯度为99.6％；
上述三步合成总收率86.0％。
实施例5
本发明所述1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中，依次加入500ml乙醇和57.16g(0.840mol；2.2eq)乙醇钠，搅拌使其完全溶解后，冷却到室温，分批加入100g(0.840mol；2.2eq)对氰基苯酚，然后升温到75℃左右反应1h后，控制该温度下滴加93.2g(0.382mol；1eq)1,6-二溴己烷，滴完维持该温度下反应8h取样，液相监控反应完全，降温到20～25℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体116.3g，即为1,6-(对氰基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对氰基苯基)己二醚的收率为95.2％，HPLC检测纯度为99.7％。
(2)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L四口瓶中，室温下依次加入1L乙酸乙酯、116.3g(0.363mol，1eq)1,6-(对氰基苯基)己二醚、100.9g(1.452mol，4eq)盐酸羟胺、100.3g(0.726mol；2eq)碳酸钾，加完升温至85℃回流10h取样，液相检测反应完全，降温到24℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体138.8g，即为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚收率为99.0％,HPLC检测纯度为99.3％。
(3)1,6-(对脒基苯基)己二醚(终产物)的合成：
在配有搅拌、温度计、回流冷凝管的2L三口瓶中，依次加入700ml乙酸乙酯、138.8g(0.359mol；1eq)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、124.2g(0.898mol；2.5eq)碳酸钾，降温到-5℃，控温0℃以下滴加205.6g(1.795mol；5eq)甲磺酰氯，滴完转室温搅拌1h后，加入13.9g雷尼镍，套氢气球，升温至80℃回流5h取样，液相检测反应完全，趁热过滤掉雷尼镍，得滤液，蒸出420ml乙酸乙酯，降温到20℃搅拌1h，将其过滤，得到白色固体，即为终产物1,6-(对脒基苯基)己二醚，烘干119.7g；
本步骤1,6-(对脒基苯基)己二醚收率为94.0％，HPLC检测纯度为99.0％。
上述三步合成总收率88.6％。
实施例6
本发明所述1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚的合成：在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中，依次加入500ml乙醇和57.2g(0.840mol；5eq)乙醇钠，搅拌使其完全溶解后，分批加入100g(0.840mol；5eq)对氰基苯酚，然后升温至78℃回流1h后，回流下滴加41.0g(0.168mol；1eq)1,6-二溴己烷，滴完维持该温度下反应3h取样，液相监控反应完全，降温到24℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥得白色固体53.5g，即为1,6-(对氰基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对氰基苯基)己二醚的收率为99.5％，HPLC检测纯度为99.8％。
(2)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚的合成：在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中，室温下依次加入500ml DMF、53.5g(0.167mol，1eq)1,6-(对氰基苯基)己二醚、116.0g(1.67mol，10eq)盐酸羟胺、66.8g(1.67mol；10eq)NaOH，加完升温至90℃回流10h取样，液相检测反应完全，降温到20℃，搅拌1h后将其过滤得固体湿品，用300ml水打浆后，过滤干燥，得白色固体61.5g，即为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
本步骤1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚收率为95.3％,HPLC检测纯度为99.0％。
(3)1,6-(对脒基苯基)己二醚(终产物)的合成：
向2L高压釜中，依次加入300mlTHF、61.5g(0.159mol；1eq)1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、48.3g(0.478mol；3eq)三乙胺、32.4g(0.478mol，3eq)碘甲烷，升温到60℃反应24h后，加入14g钯碳，再通入0.5MPa氢气，升温至80℃回流20h取样，液相检测反应完全，趁热过滤掉钯碳，得滤液，蒸出400mlTHF，降温到25℃搅拌1h，将其过滤，烘干，得到白色固体，即终产物1,6-(对脒基苯基)己二醚，烘干38.3g；
本步骤1,6-(对脒基苯基)己二醚收率为68.0％，HPLC检测纯度为99.0％。
上述三步合成总收率64.5％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将乙醇钠、对氰基苯酚和1,6-二溴己烷在乙醇溶液中进行反应，制得1,6-(对氰基苯基)己二醚；
(2)将步骤(1)获得的1,6-(对氰基苯基)己二醚与羟胺或者在碱存在条件下与盐酸羟胺在溶剂A中进行反应，制得1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚；
(3a)将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、催化剂和氢供体试剂在溶剂B中进行还原反应，即得所述1,6-(对脒基苯基)己二醚；或者将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和化学还原试剂在溶剂B中进行还原反应，即得所述1,6-(对脒基苯基)己二醚；
或(3b)先将步骤(2)获得的1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、缚酸剂和衍生化试剂在溶剂C中反应，得到式(Ⅰ)所示中间体后，再进行如步骤(3a)所述的还原反应，即得所述1,6-(对脒基苯基)己二醚；
式中，R1和R2为
其中，R1和R2为相同或者不同的基团；X1为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基或三氟甲基；X2为甲基、苯基、对甲基苯基；X3为甲基、乙基、苯基或苄基；
所述步骤(2)中1,6-(对氰基苯基)己二醚与羟胺的摩尔比为1：(2～10)；所述1,6-(对氰基苯基)己二醚、碱和盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)：(2～10)；所述步骤(2)中反应温度为20～100℃，反应时间为5～20h；
所述步骤(3a)中1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和氢供体试剂的摩尔比为1：(2～20)，催化剂使用量为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚质量的2～20％；
所述步骤(3a)中反应温度为40～120℃，反应时间为2～20h；
所述步骤(2)中溶剂A选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMSO和NMP中的至少一种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶；所述步骤(3a)中溶剂B选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMSO、NMP、甲酸、乙酸和碳酸二甲酯中的至少一种；所述催化剂选自钯、铑、铂或雷尼镍；所述氢供体试剂选自氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸钾或甲酸铵；所述化学还原试剂选自镁粉、铝粉、锌粉、铁粉、镍粉、铝镍合金、硼氢化钠或硼氢化钾；
所述步骤(3b)中溶剂C选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMSO、NMP、甲酸、乙酸和碳酸二甲酯中的至少一种；所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、氢氧化钠和乙醇钠中的至少一种；所述衍生化试剂选自羧酸酯衍生化试剂、磺酸酯衍生化试剂或醚化试剂，其中羧酸酯衍生化试剂选自乙酰氯、乙酐、丙酰氯、丙酐、苯甲酰氯或三氟乙酰氯；磺酸酯衍生化试剂选自甲磺酰氯、苯黄酰氯或对甲苯磺酰氯；醚化试剂优选碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碘甲烷、溴乙烷、溴代苯或溴化苄。
2.根据权利要求1所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中乙醇钠、对氰基苯酚和1，6-二溴己烷的摩尔比为(1.5～5)：(1.5～5)：1。
3.根据权利要求1所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中乙醇钠、对氰基苯酚和1，6-二溴己烷的摩尔比为(2～2.5)：(2～2.5)：1。
4.根据权利要求1所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为60～80℃，反应时间为1～10h。
5.根据权利要求1所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为60～80℃。
6.根据权利要求1所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，催化剂使用量为1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚质量的5～10％；1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚和还原试剂的摩尔比为1：(2～20)。
7.根据权利要求1所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，所述步骤(3a)中反应温度为60～80℃。
8.根据权利要求1所述的1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法，其特征在于，所述步骤(3b)中1,6-(对偕氨肟基苯基)己二醚、缚酸剂和衍生化试剂的摩尔比为1：(0～10)：(2～10)；所述反应温度为0℃以下，反应时间为1h。
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Denomination of invention: Method for preparing 1,1,1-trifluoroethane Effective date of registration: 20200714 Granted publication date: 20190611 Pledgee: China Co. truction Bank Corp Guangzhou economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: GUANGZHOU TROJAN PHARMATECH Co.,Ltd. Registration number: Y2020440000193 |
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