DE112016000140B4

DE112016000140B4 - Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure

Info

Publication number: DE112016000140B4
Application number: DE112016000140.1T
Authority: DE
Inventors: Mingchun Wang; Qingyi Li
Original assignee: Changzhou Keylab Biochemical Co Ltd
Current assignee: Changzhou Keylab Biochemical Co Ltd Changz Cn
Priority date: 2015-09-28
Filing date: 2016-09-28
Publication date: 2021-01-21
Anticipated expiration: 2036-09-29
Also published as: WO2017064550A1; JP2018531285A; KR20180059471A; CH711995B1; IT201600097392A1; DE112016000140T5; US10457645B2; CN108368055B; FR3041637B1; CN108368055A; US20180273486A1; EP3357913A1; FR3041637A1; WO2017054112A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure, das folgende Schritte umfasst:Schritt 1, das in Formel I gezeigte Fluoracetylfluoridderivat wird einer Kondensation mit Dimethylaminovinylmethylketon unterzogen, wodurch das in Formel II gezeigte 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandionderivat gebildet wird:wobei R1für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom steht; R2für ein Fluor- oder Chloratom steht;Schritt 2, es erfolgt eine Ringschlussreaktion zwischen dem in Formel II gezeigten 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion und Methylhydrazin, wodurch das in Formel III gezeigte 3-Fluoralkyl-1-methyl-4-acetylpyrazolderivat erhalten wird;Schritt 3, das in Formel III gezeigte 3-Fluoralkyl-1-methyl-4-acetylpyrazolderivat wird in Gegenwart von Alkali oxidiert und dann angesäuert, wodurch die in Formel IV gezeigte 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure gebildet wird.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure.
Hintergrund der Erfindung
Derzeit beläuft sich das Gesamtvolumen von Fluorprodukten (einschließlich von anorganischem Fluor) weltweit auf 2,5 Millionen Tonnen, und der Gesamtumsatz liegt bei über 21 Milliarden US-Dollar. In den letzten fünf Jahren lag die jährliche Wachstumsrate von Fluorprodukten bei etwa 3,5% weltweit. Es gibt mehr als 100 verschiedene Arten von anorganischen Fluorprodukten, deren Gesamtvolumen sich auf etwa eine Million Tonnen beläuft, und der Gesamtumsatz liegt bei etwa zwei Milliarden US-Dollar; ferner wird mehr als die Hälfte der anorganischen Fluorprodukte in Chemikalien für die Elektronik, optischen Materialien und Katalysatoren verwendet; es gibt mehr als 1000 Arten von fluorhaltigen Feinchemikalien, deren Gesamtumsatz sich auf etwa fünfzig Milliarden US-Dollar beläuft, was 70% des Gesamtumsatzes der Fluorprodukte ausmacht. Insbesondere schreitet die Entwicklung fluorhaltiger Pestizide sehr schnell voran; auf der Basis von Aktivitäts-, Struktur- und Funktionsmechanimusstudien sind einige zentrale Fluor/Stickstoff enthaltende heterocyclische Sterilisationsprodukte entwickelt worden.
Unter den Fluor und Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen stellt 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure ein wichtiges Zwischenprodukt dar. So ist 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (CAS: 176969-34-9) beispielsweise ein wichtiges Zwischenprodukt für Pestizide. Sie spielt wichtige Rollen bei zahlreichen neu entwickelten Pestiziden, beispielsweise dem von Bayer Cropscience AG entwickelten Getreidefungizid Bixafen, dem von BASF entwickelten neuen Fungizid Fluxapyroxad, den von Syngenta entwickelten Substanzen Isopyrazam und Sedaxan usw.
Da 3-(Difluor)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure ein Schlüsselzwischenprodukt für die Herstellung der neuen Amid-Fungizide ist, hat ihre Synthese große Aufmerksamkeit erregt; die gegenwärtigen Herstellungsverfahren sind nachstehend zusammengefasst:

1. Claisen-Kondensation von Essigsäuredifluorethylester. Sie findet gegenwärtig bei der großtechnischen Produktion Anwendung, und das Herstellungverfahren wurde in der Patentveröffentlichung Nr. WO2009106619 von BASF offenbart. Dabei wird folgendermaßen verfahren: Acetessigsäuredifluorethylester wird durch Claisen-Kondensation von Essigsäuredifluorethylester erhalten und wird anschließend eine Kondensation mit Orthoameisensäuretriethylester unter Bildung von Buttersäure-4,4-difluor-2-(ethoxymethylen)-3-oxoethylester unterzogen, wonach eine Ringschlussreaktion zwischen der Verbindung und Methylhydrazin erfolgt, wodurch 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (DFMMP) gebildet wird, welcher dann mit NaOH hydrolysiert und mit HCl angesäuert wird, wodurch 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (DFPA) gebildet wird. Dabei ist über die Herstellung von Essigsäuredifluorethylester in einer Reihe von Erfindungen berichtet worden; es könnte aus Tetrafluorethylen-Monomer hergestellt werden, wobei ein Tetrafluorethylether-Zwischenprodukt gebildet wird und dann über eine zweistufige Reaktion Essigsäuredifluorethylester erhalten wird. Es könnte auch aus Essigsäuredichlorethylester hergestellt werden, wobei das Chloratom mit KF in das Fluoratom umgewandelt wird. Diese Herstellungsroute ist klassisch und liefert eine relativ hohe Ausbeute und eine stabile Produktion, ist aber u.a. mit den Nachteilen behaftet, dass die Syntheseroute relativ lang ist und eine relativ große Menge an Abgas, Abwasser und festen Abfallstoffen anfällt.
2. Dimethylaminoacrylsäureethylester-Verfahren. Dieses Verfahren wurde in der Patentveröffentlichung Nr. WO2009043444 von Bayer offenbart; ferner wurde ein ähnliches Verfahren mit Ersatz der Dimethylaminogruppe durch eine Cyclohexylaminogruppe in der Patentveröffentlichung Nr. WO2009133178 von BASF offenbart. Dabei wird folgendermaßen verfahren: Difluoracetylfluoridgas wird in Dimethylaminoacrylsäureethylester eingeleitet, das erhaltene Zwischenprodukt reagiert direkt mit Methylhydrazin, wobei der Ringschluss zur Bildung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (DFMMP) führt; diese Verbindung wird in Gegenwart von NaOH hydrolysiert und wird dann mit HCl angesäuert, wodurch 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (DFPA) gebildet wird. Dabei wird Difluoracetylfluoridgas durch Hochtemperaturspaltung von Tetrafluordiethylether erhalten. Das Design dieser Route ist recht delikat, es sind nur wenige Schritte erfoderlich, und die erhaltene Ausbeute ist hoch. Die Synthesekosten von Dimethylaminoacrylsäureethylester sind jedoch relativ hoch.
3. Difluorchloracetylchlorid-Verfahren. Dieses Verfahren wurde in der Patentveröffentlichung Nr. WO2012025469 von Solvay offenbart. Dabei wird folgendermaßen verfahren: Difluorchloracetylchlorid (CDFAC) als Ausgangsstoff reagiert mit Ethenon und wird mit Ethanol gequencht, wodurch Difluorchloracetylessigsäureethylester gebildet wird, wonach unter Verwendung eines der Claisen-Kondensation ähnelnden Verfahrens 3-(Difluorchlormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-ethylester gebildet wird und dieser mit Zinkpulver reduziert oder mit Hilfe von Pd hydrocarbonisiert wird, was zur Bildung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (DFMMP) führt, wonach dieser mit NaOH hydrolysiert und mit HCl angesäuert wird, wodurch 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (DFPA) gebildet wird. Die erhaltene Ausbeute des Verfahrens ist hoch, die erhaltene Atomökonomie ist attraktiv, die erforderlichen Kosten sind relativ gering, und es fällt nur eine geringe Menge an Abgas, Abwasser und festen Abfallstoffen an. Nachteilig ist dabei jedoch u.a., dass die erforderliche Verarbeitung relativ lang ist, Difluorchloracetylchlorid durch Photooxidation erhalten werden muss, die Ausrüstungsinvestitionen hoch sind und ferner ein zusätzlicher Schritt der Reduktion und Chlorentfernung erforderlich ist.
4. Andere Syntheseverfahren. 1) Patentveröffentlichung Nr. EP2008996 offenbarte ein Verfahren, bei dem Dichloracetylchlorid, Vinylether und Methylhydrazin in einer fünfstufigen Umsetzung zu 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure reagieren. Zwar werden die Produktionskosten weiter verringert, aber die erforderlichen Reaktionsbedingungen sind ziemlich scharf, wobei Dichloracetylchlorid und Vinylether bei von -40 bis -20 °C umgesetzt werden müssen; die Reaktionstemperatur zur Einführung der Carboxylgruppe durch katalytische Druckbeaufschlagung beträgt 150 °C, der Druck des Reaktionsgefäßes muss von Zeit zu Zeit eingestellt werden, und daher ist es nicht leicht zu betreiben, ferner sind die erhaltenen Isomere schwer zu trennen. 2) Patentveröffentlichung Nr. WO2009000442 offenbarte ein Verfahren, bei dem Difluoressigsäureethylester als Ausgangsstoff mit Hydrazinhydrat zum Hydrazid umgesetzt wird, welches anschließend Methylierung und Ringschluss mit Hilfe von Ethylpropiolat durchläuft, was zur Bildung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (DFMMP) führt, jedoch ist die erhaltene Ausbeute des Verfahrens relativ gering und der Preis des Ethylpropiolats recht hoch, so dass es nicht zur Verwendung in technischem Maßstab eignet.

WO 2009133178 A

WO 2009000442 A

WO 2011113788 A

Kurze Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure bereit, das zur Verwendung in technischem Maßstab geeignet ist, wobei die Reaktionsroute relativ kurz ist, die erforderlichen Ausgangsstoffkosten relativ niedrig sind und die Ausbeute jedes Schritts relativ hoch ist; ferner stellt die vorliegende Erfindung auch nach dem Verfahren erhaltene 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure bereit.
Zur Lösung der obigen technischen Probleme stellt eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure bereit, das folgende Schritte umfasst:

Schritt 1, das in Formel I gezeigte Fluoracetylfluoridderivat wird einer Kondensation mit Dimethylaminovinylmethylketon unterzogen, wodurch das in Formel II gezeigte 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandionderivat gebildet wird,

₁

₂

Vorzugsweise wird in Schritt 1 ein Gas des Fluoracetylhalogenidderivats der Formel I direkt in eine Dimethylaminovinylmethylketon enthaltende Dichlormethanlösung eingetragen und beträgt die Reaktionstemperatur von -5 bis 0 °C.
Vorzugsweise beträgt in Schritt 2 die Reaktionstemperatur von -40 bis 0 °C, die Reaktionszeit von 1 bis 8 h und das Molverhältnis von Methylhydrazin zu 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandionderivat von 1,1: 1 bis 1,5: 1.
Weiter bevorzugt beträgt die Reaktionstemperatur des Schritts von 2 -25 bis 20 °C und die Reaktionszeit von 1 bis 2 h.
Vorzugsweise erfolgt in Schritt 2 die Ringschlussreaktion zwischen dem in Formel II gezeigten 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion und Methylhydrazin in Gegenwart von Dimethylamin. Insbesondere wird das Dimethylamin in Form einer wässrigen Lösung bereitgestellt. Das Molverhältnis von Dimethylamin zu dem in Formel II gezeigten 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion kann im Bereich von 1.5:1 bis 2.5:1 liegen. Ohne Festlegung auf irgendeine bestimmte Theorie wird angenommen, dass durch die Zugabe von Dimethylamin die Ausbeute der Reaktion erhöht werden kann.
Vorzugsweise erfolgt in Schritt 3 die Oxidation in Natriumhypochloritlösung oder Natriumhypobromitlösung in Gegenwart von Alkali, wobei die Natriumhypochloritlösung durch Eintragen von Chlorgas in wässrige NaOH-Lösung hergestellt wird und die Natriumhypobromitlösung durch Eintragen von flüssigem Brom in wässrige NaOH-Lösung hergestellt wird.
Vorzugsweise beträgt in Schritt 3 die Reaktionstemperatur von 0 bis 50 °C und die Reaktionszeit von 1 bis 5 h.
Noch bevorzugter beträgt in Schritt 3 die Reaktionstemperatur von 10 bis 20 °C und die Reaktionszeit von 2 bis 3 h.
Vorzugsweise wird in Schritt 3 bei dem Ansäuern HCl-Lösung verwendet und der End-pH-Wert der Lösung auf von 1 bis 2 eingestellt.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Fluoracetylhalogeniden der Formel I um Difluoracetylfluor und bei der 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure der Formel IV um 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure.
Zu den Vorteilen der vorliegenden Erfindung gehört, dass die Reaktionsroute des Verfahrens zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure relativ kurz ist, die Kosten der erforderlichen Ausgangsstoffe niedrig sind, das Verfahren sicher und zuverlässig ist, die erhaltene Ausbeute jedes Schritts relativ hoch ist, die erhaltene Atomökonomie attraktiv ist und die Produktqualität hoch ist. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist leicht zu betreiben, es fällt nur eine geringe Menge an Abgas, Abwasser und festen Abfallstoffen an, es eignet sich zur Verwendung in technischem Maßstab; ferner ist das Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminovinylmethylketon bei der vorliegenden Erfindung einfach.
Figurenliste

1 ist ein Reaktionsfließschema der Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung;
2 ist ein GC-Spektrum von in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung synthetisiertem 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol;
3 ist ein HPLC-Spektrum von in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung synthetisiertem 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol;
4 ist ein NMR-Spektrum von in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung synthetisiertem 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol;
5 ist ein HPLC-Spektrum von in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung synthetisierter 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure;
6 ist ein NMR-Spektrum von in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung synthetisierter 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure.

Beispiele
Beispiel 1
Wie in 1 gezeigt, umfasst das Verfahren zur Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure des vorliegenden Beispiels die folgenden Schritte:
Herstellung von 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion
565 mL Dimethylaminovinylmethylketon enthaltende Dichlormethanlösung wird in einen Dreihalskolben gegeben; die Lösung enthält 113 g (1,0 mol) Dimethylaminovinylmethylketon. Die Lösung wird in Gegenwart von Stickstoff auf -5 °C abgekühlt. Anschließend werden 108 g (1,1 mol) Difluoracetylfluorgas eingetragen. Die Temperatur des Systems wird während der Zugabe des Gases auf unter 0 °C geregelt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gemischt. Die erhaltene Reaktionslösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt, was rohes 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion ergibt; die erhaltene Gasphasenreinheit liegt über 95%, und das Rohprodukt wird basierend auf quantitativer Ausbeute direkt bei der folgenden Umsetzung verwendet.
Das Difluoracetylfluorgas wird durch Hochtemperaturspaltung von Tetrafluordiethylether erhalten; die erforderliche Reaktionstemperatur beträgt 300 °C, und als Katalysator wird anorganisches Aluminiumphosphatsalz verwendet.
Das Dimethylaminovinylmethylketon wird durch Kondensation von Aceton, Ameisensäureethylester und Natriummethoxid hergestellt, wonach das Erhaltene mit Dimethylamin-hydrochlorid behandelt wird. Die Reaktion lautet wie folgt:
Das Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminovinylmethylketon ist recht einfach; die erforderlichen Kosten sind relativ gering, was zu einer attraktiven Kostenkontrolle des Verfahrens der vorliegenden Erfindung führt.
Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol
Eine 40%ige Lösung von Methylhydrazin in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben, wobei die Lösung 126 g (1,1 mol) enthält. Die Lösung wird auf-20 °C abgekühlt, wonach die 3-Dimethylamino-methylen-1,1-difluor-2,4-pentandion enthaltende Dichlormethanlösung zugegeben wird, was bei von -25 bis -20 °C erfolgt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Umsetzung der Augangsstoffe gemäß GC wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, wonach die Wasserphase abgetrennt und die erhaltene organische Phase eingeengt und dann umkristallisiert und getrocknet wird, wodurch 148 g weißen Feststoff erhalten werden; die erhaltene Ausbeute beträgt 85%.
Wie in 2 gezeigt, wird die Reinheit des weißen Feststoffs mittels GC analysiert, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 GC-Ergebnisse für 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol

Peak Nr. Retentionszeit (min) Peakhöhe Peakfläche Gehalt (%)

1 7,998 302654,188 1048392,313 100,0000

Summe 7,998 302654,188 1048392,313 100,0000
Wie in 3 gezeigt, wird die Reinheit des weißen Feststoffs mittels HPLC analysiert, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 HPLC-Ergebnisse für 3-Difluormethyl-1-methylacetylpyrazol

Peak Nr. Retentionszeit (min) Peakhöhe Peakfläche Gehalt (%)

1 3,350 1483,95544 8274,68066 100,0000

Summe 3,350 1483,95544 8274,68066 100,0000
Wie in 4 gezeigt, wird die erhaltene Reinheit des weißen Feststoffs mittels GC und HPLC doppelt verifiziert; anschließend wird an dem weißen Feststoff auf einem NMR-Spektrometer der Bauart Bruker 400M ¹H-NMR durchgeführt, wobei CDCl₃ als Lösungsmittel dient, wobei folgende NMR-Ergebnisse erhalten wurden:

H-NMR (CDCl₃, 400M): δ = 7,85 (s, 1H), 7,24 (d, J = 12Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

Gemäß Strukturbestimmung handelt es sich bei dem weißen Feststoff um 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol, das bei der folgenden Umsetzung verwendet wird.
Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
887,5 g 10%ige Lösung von NaClO in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben. Die Reaktionslösung wird auf 10 °C abgekühlt. Anschließend werden 100 g 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetyl-pyrazol in 100 mL Methanol gelöst, was zur Bildung einer organischen Lösung führt. Die organische Lösung wird langsam in den Kolben gegeben. Dabei wird die Temperatur bei von 10 bis 15 °C gehalten. Am Ende der Zugabe wird die Temperatur der Lösung gehalten und noch 3 h reagieren gelassen. Die Vollständigkeit der Reaktion wird mittels DC überprüft. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organische Phase verworfen wird, wobei das Dichlormethan daraus zurückgewonnen wird. Die extrahierte Wasserphase wird mit 31%igem HCl versetzt, bis der erhaltene pH-Wert von 1 bis 2 beträgt, und dann auf 10 °C abgekühlt und 0,5 h bei dieser Temperatur gehalten, wonach das Erhaltene vakuumfiltriert und getrocknet wird, was 95 g Endprodukt ergibt, und die erhaltene Ausbeute beträgt 95%.
Wie in 5 gezeigt, wird das Endprodukt zur Verifizierung seiner Reinheit mittels HPLC analysiert, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 HPLC-Ergebnisse für 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure

Peak Nr. Retentionszeit (min) Peakhöhe Peakfläche Gehalt (%)

1 2,172 417,05890 3670,01538 100,0000

Summe 2,172 417,05890 3670,01538 100,0000
Wie in 6 gezeigt, wurde die Reinheit des Endprodukts mittels HPLC überprüft, wonach auf einem NMR-Spektrometer der Bauart Bruker 400M H-NMR durchgeführt wurde, wobei DMSO-D6 als Lösungsmittel gewählt wird, und wobei folgende H-NMR-Ergebnisse erhalten wurden:

H-NMR (DMSO-D6, 400M): δ = 12,78 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,18 (t, J1 = 56 Hz, J2 = 52 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H).

Somit handelt es sich bei dem Endprodukt um 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure.
Beispiel 2
Verfahren zur Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure, das folgende Schritte umfasst:
Herstellung von 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion
565 mL Dimethylaminovinylmethylketon enthaltende Dichlormethanlösung wird in einen Dreihalskolben gegeben; die Lösung enthält 113 g (1,0 mol) Dimethylaminovinylmethylketon. Die Lösung wird in Gegenwart von Stickstoff auf -5 °C abgekühlt. Anschließend werden 119 g (1,2 mol) Difluoracetylfluorgas eingetragen. Die Temperatur des Systems wird während der Zugabe des Gases auf unter 0 °C geregelt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gemischt. Die erhaltene Reaktionslösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt, was rohes 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion ergibt; die erhaltene Gasphasenreinheit liegt über 95%, und das Rohprodukt wird basierend auf quantitativer Ausbeute direkt bei der folgenden Umsetzung verwendet.
Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol
Eine 40%ige Lösung von Methylhydrazin in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben, wobei die Lösung 126 g (1,1 mol) enthält. Die Lösung wird auf-20 °C abgekühlt, wonach die 3-Dimethylamino-methylen-1,1-difluor-2,4-pentandion enthaltende Dichlormethanlösung zugegeben wird, was bei von -25 bis -20 °C erfolgt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Umsetzung der Augangsstoffe gemäß GC wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, wonach die Wasserphase abgetrennt und die erhaltene organische Phase eingeengt und dann umkristallisiert und getrocknet wird, was 150 g weißen Feststoff ergibt; die erhaltene Ausbeute beträgt 86%.
Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
887,5 g 10%ige Lösung von NaClO in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben. Die Reaktionslösung wird auf 10 °C abgekühlt. Anschließend werden 100 g 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetyl-pyrazol in 100 mL Methanol gelöst, was zur Bildung einer organischen Lösung führt. Die organische Lösung wird langsam in den Kolben gegeben. Dabei wird die Temperatur bei von 10 bis 15 °C gehalten. Am Ende der Zugabe wird die Temperatur der Lösung gehalten und noch 3 h reagieren gelassen. Die Vollständigkeit der Reaktion wird mittels DC überprüft. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organische Phase verworfen wird, wobei das Dichlormethan daraus zurückgewonnen wird. Die extrahierte Wasserphase wird mit 31%igem HCl versetzt, bis der erhaltene pH-Wert von 1 bis 2 beträgt, und dann auf 10 °C abgekühlt und 0,5 h bei dieser Temperatur gehalten, wonach das Erhaltene abfiltriert und getrocknet wird, was 95 g Endprodukt ergibt, und die erhaltene Ausbeute beträgt 95%.
Beispiel 3
Verfahren zur Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure, das folgende Schritte umfasst:
Herstellung von 3-Dimethylaminomethylen-1,1-dilluor-2,4-pentandion
565 mL Dimethylaminovinylmethylketon enthaltende Dichlormethanlösung wird in einen Dreihalskolben gegeben; die Lösung enthält 113 g (1,0 mol) Dimethylaminovinylmethylketon. Die Lösung wird in Gegenwart von Stickstoff auf -5 °C abgekühlt. Anschließend werden 108 g (1,1 mol) Difluoracetylfluorgas eingetragen. Die Temperatur des Systems wird während der Zugabe des Gases auf unter 0 °C geregelt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gemischt. Die erhaltene Reaktionslösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt, was rohes 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion ergibt; die erhaltene Gasphasenreinheit liegt über 95%, und das Rohprodukt wird basierend auf quantitativer Ausbeute direkt bei der folgenden Umsetzung verwendet.
Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol
Eine 40%ige Lösung von Methylhydrazin in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben, wobei die Lösung 137 g (1,2 mol) enthält. Die Lösung wird auf-20 °C abgekühlt, wonach die 3-Dimethylamino-methylen-1,1-difluor-2,4-pentandion enthaltende Dichlormethanlösung zugegeben wird, was bei von -25 bis -20 °C erfolgt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Umsetzung der Augangsstoffe gemäß GC wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, wonach die Wasserphase abgetrennt und die erhaltene organische Phase eingeengt und dann umkristallisiert und getrocknet wird, was 147 g weißen Feststoff ergibt; die erhaltene Ausbeute beträgt 85%.
Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
500 g 20%ige Lösung von NaOH in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben, wonach in Gegenwart eines Eisbads 160 g Brom zugegeben werden, wonach die Mischung bei einer Temperatur unter 10 °C gehalten wird. Anschließend werden 87 g 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol in 90 mL Methanol gelöst, was zur Bildung einer organischen Lösung führt. Die organische Lösung wird langsam in den Kolben gegeben. Dabei wird die Temperatur bei von 10 bis 15 °C gehalten. Am Ende der Zugabe wird die Temperatur der Lösung gehalten und noch 3 h reagieren gelassen. Die Vollständigkeit der Reaktion wird mittels DC überprüft. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organische Phase verworfen wird, wobei das Dichlormethan daraus zurückgewonnen wird. Die extrahierte Wasserphase wird mit 31%igem HCl versetzt, bis der erhaltene pH-Wert von 1 bis 2 beträgt, und dann auf 10 °C abgekühlt und 0,5 h bei dieser Temperatur gehalten, wonach das Erhaltene vakuumfiltriert und getrocknet wird, was 84 g Endprodukt ergibt, und die erhaltene Ausbeute beträgt 96%.
Beispiel 4
Verfahren zur Herstellung von 3-(Trifluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (CAS-Nr.: 113100-53-1), das folgende Schritte umfasst:
Herstellung von 3-Dimethylaminomethylen-1,1,1-trifluor-2,4-pentandion
250 mL Dimethylaminovinylmethylketon enthaltende Dichlormethanlösung wird in einen Dreihalskolben gegeben; die Lösung enthält 57 g (0,5 mol) Dimethylaminovinylmethylketon. Die Lösung wird in Gegenwart von Stickstoff auf -5 °C abgekühlt. Anschließend werden 73 g (0,55 mol) Trifluoracetylfluorgas eingetragen. Die Temperatur des Systems wird während der Zugabe des Gases auf unter 0 °C geregelt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gemischt. Die erhaltene Reaktionslösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt, was rohes 3-Dimethylaminomethylen-1,1,1-trifluor-2,4-pentandion ergibt; die erhaltene Gasphasenreinheit liegt über 95%, und das Rohprodukt wird basierend auf quantitativer Ausbeute direkt bei der folgenden Umsetzung verwendet.
Herstellung von 3-Trifluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol
Eine 40%ige Lösung von Methylhydrazin in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben, wobei die Lösung 63 g (0,55 mol) enthält. Die Lösung wird auf-20 °C abgekühlt, wonach die 3-Dimethylamino-methylen-1,1,1-trifluor-2,4-pentandion enthaltende 3-Dichlormethanlösung zugegeben wird, was bei von -25 bis -20 °C erfolgt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Umsetzung der Augangsstoffe gemäß GC wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, wonach die Wasserphase abgetrennt und die erhaltene organische Phase eingeengt und dann umkristallisiert und getrocknet wird, was 86,4 g 3-Trifluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol ergibt; die erhaltene Ausbeute beträgt 90%.
Herstellung von 3-(Trifluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
500 g 20%ige Lösung von NaOH in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben, wonach in Gegenwart eines Eisbads 160 g Brom zugegeben werden, wonach die Mischung bei einer Temperatur unter 10 °C gehalten wird. Anschließend werden 96 g 3-Trifluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol in 100 mL Methanol gelöst, was zur Bildung einer organischen Lösung führt. Die organische Lösung wird langsam in den Kolben gegeben. Dabei wird die Temperatur bei von 10 bis 15 °C gehalten. Am Ende der Zugabe wird die Temperatur der Lösung gehalten und noch 3 h reagieren gelassen. Die Vollständigkeit der Reaktion wird mittels DC überprüft. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organische Phase verworfen wird, wobei das Dichlormethan daraus zurückgewonnen wird. Die extrahierte Wasserphase wird mit 31%igem HCl versetzt, bis der erhaltene pH-Wert von 1 bis 2 beträgt, und
dann auf 10 °C abgekühlt und 0,5 h bei dieser Temperatur gehalten, wonach das Erhaltene vakuumfiltriert und getrocknet wird, was 92 g Endprodukt ergibt, und die erhaltene Ausbeute beträgt 95%.
Beispiel 5
Verfahren zur Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure, das folgende Schritte umfasst:
Herstellung von 3-Dimethylaminomethylen-1-chlor-1,1-difluor-2,4-pentandion
560 mL Dimethylaminovinylmethylketon enthaltende Dichlormethanlösung wird in einen Dreihalskolben gegeben; die Lösung enthält 113 g (1,0 mol) Dimethylaminovinylmethylketon. Die Lösung wird in Gegenwart von Stickstoff auf -5 °C abgekühlt. Anschließend werden 164 g (1,1 mol) Difluoracetylchlorgas eingetragen. Die Temperatur des Systems wird während der Zugabe des Gases auf unter 0 °C geregelt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gemischt. Die erhaltene Reaktionslösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt, was rohes 3-Dimethylaminomethylen-1,1,1-trifluor-2,4-pentandion ergibt; die erhaltene Gasphasenreinheit liegt über 95%, und das Rohprodukt wird basierend auf quantitativer Ausbeute direkt bei der folgenden Umsetzung verwendet.
Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol
Eine 40%ige Lösung von Methylhydrazin in Wasser wird in einen Dreihalsbkolben gegeben, wobei die Lösung 126 g (1,1 mol) enthält. Die Lösung wird auf-20 °C abgekühlt, wonach die 3-Dimethylamino-methylen-1-chlor-1,1-difluor-2,4-pentandion enthaltende Dichlormethanlösung zugegeben wird, was bei von -25 bis -20 °C erfolgt; am Ende der Zugabe wird die Mischung 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Umsetzung der Augangsstoffe gemäß GC wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, wonach die Wasserphase abgetrennt und die erhaltene organische Phase eingeengt und dann umkristallisiert und getrocknet wird, was 184 g 3-Difluorchlormethyl-1-methyl-4-acetylpyrazol ergibt; die erhaltene Ausbeute beträgt 88%.
Herstellung von 3-(Difluorchlormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
887,5 g 10%ige Lösung von NaClO in Wasser wird in einen Dreihalskolben gegeben. Die Reaktionslösung wird auf 10 °C abgekühlt. Anschließend werden 105 g 3-Difluorchlormethyl-1-methyl-4-acetyl-pyrazol in 100 mL Methanol gelöst, was zur Bildung einer organischen Lösung führt. Die organische Lösung wird langsam in den Kolben gegeben. Dabei wird die Temperatur bei von 10 bis 15 °C gehalten. Am Ende der Zugabe wird die Temperatur der Lösung gehalten und noch 3 h reagieren gelassen. Die Vollständigkeit der Reaktion wird mittels DC überprüft. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organische Phase verworfen wird, wobei das Dichlormethan daraus zurückgewonnen wird. Die extrahierte Wasserphase wird mit 31%igem HCl versetzt, bis der erhaltene pH-Wert von 1 bis 2 beträgt, und dann auf 10 °C abgekühlt und 0,5 h bei dieser Temperatur gehalten, wonach das Erhaltene vakuumfiltriert und getrocknet wird, was 100 g 3-(Difluorchlormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure ergibt, und die erhaltene Ausbeute beträgt 95%.
Die Beispiele 6 und 7 beschreiben die Umwandlung einer 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure über ihr Carbonsäurehalogenid in ein Pestizid, bei dem es sich vorzugsweise um ein Amid-Fungizid handelt, wie in den Lehrbüchern „Bioactive Heterocyclic Compound Classes", Herausgeber C. Lamberth und J. Dinges, Wiley 2012, S. 175-193 (Kapitel 15, Pyrazole Carboxamide Fungicides Inhibiting Succinate Dehydrogenase) und „Modern Crop Protection Compounds", Hrsg. W. Krämer, U. Schirmer, P. Jeschke und M. Witschel, Wiley 2012, S. 627-639 und den in diesen Lehrbüchern angeführten Literaturstellen beschrieben.
Beispiel 6
3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure aus Beispiel 2 wird mit Oxalylchlorid (1,25 Äq.) in Toluol behandelt, wonach einige Tropfen Dimethylformamid zugegeben werden. Die Mischung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was das Carboxylchlorid ergibt.
Beispiel 7
(1,3 mmol) 3',4'-Dichlor-5-fluor-1,1'-biphenyl-2-amin und (1,56 mmol) 3-(Difluorchlormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäurechlorid aus Beispiel 6 werden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,6 mmol Triethylamin gemischt. Die Mischung wird 16 h bei 60 °C gerührt. Dann wird die Mischung aufkonzentriert und unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureethylester an Siliciumdioxid Chromatographien, was Bixafen ergibt. Es sei darauf hingewiesen, dass die Beispiele lediglich zur Erläuterung dienen; die vorliegende Erfindung soll durch diese Beispiele nicht beschränkt werden. Vom Fachmann könnten Änderungen und Modifizierungen der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden. Es ist unnötig und unmöglich, alle Beispiele für die vorliegende Erfindung zu erläutern. Offensichtliche Änderungen oder Modifizierungen auf der Basis des Gedankens der vorliegenden Erfindung liegen jedoch immer noch im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure, das folgende Schritte umfasst: Schritt 1, das in Formel I gezeigte Fluoracetylfluoridderivat wird einer Kondensation mit Dimethylaminovinylmethylketon unterzogen, wodurch das in Formel II gezeigte 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandionderivat gebildet wird:
wobei R₁ für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom steht; R₂ für ein Fluor- oder Chloratom steht; Schritt 2, es erfolgt eine Ringschlussreaktion zwischen dem in Formel II gezeigten 3-Dimethylaminomethylen-1,1-difluor-2,4-pentandion und Methylhydrazin, wodurch das in Formel III gezeigte 3-Fluoralkyl-1-methyl-4-acetylpyrazolderivat erhalten wird;
Schritt 3, das in Formel III gezeigte 3-Fluoralkyl-1-methyl-4-acetylpyrazolderivat wird in Gegenwart von Alkali oxidiert und dann angesäuert, wodurch die in Formel IV gezeigte 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure gebildet wird.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 1, bei dem in Schritt 1 ein Gas des Fluoracetylderivats der Formel I direkt in eine Dimethylaminovinylmethylketon enthaltende Dichlormethanlösung eingetragen wird und die Reaktionstemperatur von -5 bis 0 °C beträgt.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 1, bei dem in Schritt 2 die Reaktionstemperatur von -40 bis 0 °C beträgt, die Reaktionszeit von 1 bis 8 h beträgt und das Molverhältnis von Methylhydrazin zu 3-Dimethylaminomethylen-fluor-2,4-pentandion der Formel II von 1,1: 1 bis 1,5: 1 beträgt.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 3, bei dem die Reaktionstemperatur des Schritts von 2 -25 bis 20 °C beträgt und die Reaktionszeit von 1 bis 2 h beträgt.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 1, bei dem in Schritt 3 bei der Oxidation Natriumhypochloritlösung oder Natriumhypobromitlösung in Gegenwart von Alkali verwendet wird, wobei die Natriumhypochloritlösung durch Eintragen von Chlorgas in Natronlauge hergestellt wird und die Natriumhypobromitlösung durch Eintragen von flüssigem Brom in Natronlauge hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 1, bei dem in Schritt 3 die Reaktionstemperatur von 0 bis 50 °C beträgt und die Reaktionszeit von 1 bis 5 h beträgt.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 6, bei dem in Schritt 3 die Reaktionstemperatur von 10 bis 20 °C beträgt und die Reaktionszeit von 2 bis 3 h beträgt.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 6, bei dem bei dem Ansäuern HCl-Lösung verwendet wird und der End-pH-Wert der Lösung auf von 1 bis 2 eingestellt wird.
Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure nach Anspruch 1, bei dem es sich bei dem Fluoracetylfluoridderivat der Formel I um Difluoracetylfluor handelt und es sich bei der 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure der Formel IV um 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure handelt.