WO2009133178A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(aminomethyliden)-4,4-difluor-3-oxobuttersäureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(aminomethyliden)-4,4-difluor-3-oxobuttersäureestern Download PDF

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WO2009133178A1
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methyl
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Thomas Zierke
Volker Maywald
Michael Rack
Sebastian Peer Smidt
Michael Keil
Bernd Wolf
Christopher Koradin
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Basf Se
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of
  • (Aminomethylidene) -4,4-difluoro-3-oxobutyric acid esters and their use in the process for the preparation of the difluoromethyl-substituted pyrazol-4-ylcarboxylic acids and their esters.
  • the present invention also relates to novel 2- (aminomethylidene) -4,4-difluoro-3-oxobutyric acid esters.
  • WO 92/12970 describes (3-difluoromethyl-1-methylpyrazol-4-yl) carboxamides and their use as fungicides.
  • the preparation is carried out starting from a 4,4-difluoro-3-oxobutyric acid ester which is reacted successively with triethyl orthoformate and with methylhydrazine to give a 3-difluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid ester. This is then saponified to the corresponding carboxylic acid. This is converted to the corresponding acid chloride and then with a suitable amine to the corresponding amide.
  • the provision of the 4,4-difluoro-3-oxobutyric acid ester required as the starting compound is comparatively expensive and difficult.
  • WO 2005/044804 describes alkyl esters of fluoromethyl-substituted heterocyclic carboxylic acids and their preparation by halogen exchange with corresponding chloromethyl-substituted heterocyclic carboxylic acid esters using fluorinating agents.
  • fluorinating agents are costly and places special demands on the safety measures to be taken and the equipment used.
  • WO 2005/042468 describes the preparation of 2- (dialkylaminomethylidene) -4,4-dihalo-3-oxobutyric acid esters by reacting dialkylaminoacrylic acid esters with dihaloacetic acid halides in the presence of a base.
  • a base In order to prevent the formation of dihalocillins, in particular aqueous solutions of alkali metal and alkaline earth metal hydroxides are used as the base. In this reaction, however, no satisfactory yields are obtained.
  • the present invention is therefore based on the object to provide a further process for the preparation of (3-difluoromethylpyrazol-4-yl) carboxylic acid esters and derivatives thereof, the starting compounds can be provided with little effort and with high yields. From these starting compounds, the (3-difluoromethylpyrazol-4-yl) carbonic acid esters should furthermore be able to be prepared in high yield, the highest possible selectivity being achieved over the reaction usually occurring as a side reaction to (5-difluoromethylpyrazol-4-yl) -carboxylic acid ester should.
  • R 1 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or benzyl, where the latter two radicals are unsubstituted or 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from halogen, CN, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy;
  • R 2 and R 3 independently of one another are C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or benzyl, the last two radicals being unsubstituted or having 1, 2 or 3 substituents independently selected from among halogen, CN, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and
  • Ci-C 4 -haloalkoxy exhibit;
  • R 2 together with R 3 and the nitrogen atom to which the two radicals are bonded represent an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic radical which, in addition to the nitrogen atom, contains further 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S. may include as ring members;
  • R 1 , R 2 and R 3 have one of the meanings given above; reacted with Difluoracetylfluorid.
  • a further subject of the present invention therefore relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 has the meaning given above;
  • R 2 together with R 3 and the nitrogen atom to which the two radicals are bonded represent an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic radical which, in addition to the nitrogen atom, contains further 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S. may include as ring members.
  • These compounds of the formula (I) can be prepared in good yield and are particularly suitable for reaction with N-substituted hydrazine compounds to give (3-difluoromethylpyrazol-4-yl) carboxylic acid esters, especially with respect to yield and selectivity of the desired isomer the by-product (5-difluoromethyl-pyrazol-4-yl) carboxylic acid ester.
  • the invention relates both to the E isomer shown and to the present invention Z isomer and in particular mixtures of the isomers.
  • the terms used for defining the variables for organic groups, such as the term "halogen", are generic terms that are representative of the individual members of these groups of organic entities.
  • the prefix C x -Cy denotes the number of possible carbon atoms in each case.
  • halogen refers to each of fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially fluorine, chlorine or bromine.
  • C 1 -C 6 -alkyl as used herein and in the alkyl moieties of C 1 -C 6 -alkoxy denotes a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group comprising 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, Propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1, 1 Dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-
  • Ci-C ⁇ -alkoxy describes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 6 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom.
  • Examples of Ci-C ⁇ -alkoxy include, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy, n-butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethoxy, n-pentoxy, 1-methylbutoxy, 2- Methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1, 1-dimethylpropoxy, 1, 2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 4-methylpentoxy, 1, 1-dimethylbutoxy, 1, 2-dimethylbutoxy, 1, 3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-e
  • C 1 -C 6 -haloalkyl as used herein and in the haloalkyl moieties of C 1 -C 6 -haloalkoxy describes straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, the hydrogen atoms of these groups being partially or completely replaced by halogen atoms.
  • C 1 -C 4 -haloalkyl such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2 Trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl and pentafluoroethyl.
  • C 1 -C 6 haloalkoxy describes straight-chain or branched saturated haloalkyl groups comprising 1 to 6 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom.
  • Examples thereof are C 1 -C 4 haloalkoxy, such as chloromethoxy, bromomethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-chloroethoxy, 1-bromoethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2-fluoroethoxy, 2-chloro-2,2-difluoroethoxy, 2,2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy and pentafluor
  • C 2 -C 6 alkenyl describes straight-chain and branched unsaturated hydrocarbon groups comprising 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, 1-butenyl , 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl,
  • C 3 -C 10 cycloalkyl refers to mono-, bi- or tricyclic hydrocarbon groups comprising 3 to 10 carbon atoms, especially 3 to 6 Carbon atoms.
  • monocyclic groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • bicyclic groups include bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl.
  • tricyclic groups are adamantyl and homoadamantyl.
  • 5- to 10-membered heterocyclic radical in the context of the definition of the group -NR 2 R 3 stands for a nitrogen-containing mono- or bicyclic group having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring members which are bonded via the N atom is bound to the remaining part of the compound of formula (I) or (II), in addition to the nitrogen atom further 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S may have as ring members and is unsubstituted or 1, 2 or may have 3 substituents.
  • the substituents, when attached to a carbon atom of the heterocyclic radical, are preferably selected from halogen, CN, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy, and, if these another nitrogen atom of the heterocyclic radical are bonded, preferably selected from C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkyl
  • 5- to 10-membered heterocyclic radicals are pyrrol-1-yl, pyrrolindin-1-yl, oxazolidin-3-yl, thiazolidin-3-yl, imidazol-1-yl, imidazolin-1-yl, 3 Methylimidazolin-1-yl, 3-ethylimidazolin-1-yl, 3-propylimidazolin-1-yl, 3- (1-methylethyl) imidazolin-1-yl, 3-butylimidazolin-1-yl, 3- (1, 1-dimethylethyl) imidazolin-1-yl, pyrazol-1-yl, pyrazolidin-1-yl, 2-methylpyrazolidin-1-yl, 2-ethylpyrazolidin-1-yl, 2-
  • the carbon-carbon double bond in the compounds of formulas (I) and (II) may have E or Z configuration (or cis or trans configuration, based on the relative arrangement of the group NR 2 R 3 and the group -C (O) OR 1 ).
  • the reactions described herein are carried out in conventional reaction vessels for such reactions, wherein the reaction can be configured both continuously and discontinuously. Usually one becomes the respective one Perform reactions without pressure. However, the reactions can also be carried out under pressure.
  • R 1 is preferably C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or benzyl, where the latter two radicals are unsubstituted or have 1, 2 or 3 substituents.
  • R 1 is preferably C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -cycloalkyl or benzyl. Most preferably, R 1 in the compounds of the formulas (I) and (II) is C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 2 and R 3 are each, independently of one another, preferably C 1 -C 4 -alkyl or R 2 is together with R 3 and the nitrogen atom to which the two radicals are bonded, for one optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic radical which, in addition to the nitrogen atom, may comprise further 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S as ring members.
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which the two radicals are bonded are particularly preferably an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic radical which, in addition to the nitrogen atom, contains further 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S may comprise as ring members, ie the group NR 2 R 3 represents an N-linked 5- to 10-membered heterocyclic radical.
  • This preference relates both to the compounds of formulas (I) and (II) per se, as also to their use in the process according to the invention for the preparation of (3-difluoromethylpyrazol-4-yl) carboxylic acid esters.
  • the group NR 2 R 3 very particularly preferably represents a saturated, optionally substituted, 5- or 6-membered heterocyclic radical which, in addition to the nitrogen atom, is selected from O, N and S may have as ring members.
  • the group NR 2 R 3 is pyrrolidin-1-yl, oxazolidin-3-yl, 3-methylimidazolin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl or 4-methylpiperazin-1-yl.
  • the group NR 2 R 3 in the compounds of the formulas (I) and (II) is piperidin-1-yl, morpholin-4-yl or 4-methylpiperazin-1-yl.
  • the compound of the formula (II) is employed in an amount of from 0.2 to 3 mol, preferably from 0.3 to 1.5 mol, in particular 0.5 to 1, 0 mol and more preferably from 0.9 to 1, 0 mol, each based on 1 mol of difluoroacetyl fluoride, a.
  • the reaction is carried out by bringing the starting compounds, ie the compound of formula (II) and the Difluoracetylfluorid, preferably in a suitable solvent in a reaction vessel with each other in contact, which is usually the compound of formula (II) and optionally the solvent in the reaction vessel.
  • the reaction of the compound of formula (II) with difluoroacetyl fluoride at a temperature in the range of -70 to +50 0 C, preferably from -30 to +20 0 C and more preferably from -10 to 0 0 C, by.
  • a temperature from -50 to -10 0 C is set at the beginning and as the reaction proceeds to 10 to 40 0 C, in particular room temperature, increases.
  • reaction of the compound of the formula (II) with difluoroacetyl fluoride is usually carried out at atmospheric pressure. Due to the low boiling point of difluoroacetyl fluoride, however, it may be advantageous, depending on the chosen reaction temperature, to carry out the reaction under higher pressure. Suitable reaction pressures are for example in a range of 0.5 to 10 bar. Suitable pressure-resistant reactors are also known in the art and z. B. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. 1, 3rd edition, 1951, p. 769 ff. Described.
  • the reaction of the compound of the formula (II) with difluoroacetyl fluoride is essentially anhydrous, d. H. in a dry organic solvent.
  • dry solvent means that the solvent has a water content of less than 500 ppm, and more preferably less than 100 ppm.
  • suitable organic solvents are non-polar, aprotic solvents, e.g. aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, or (cyclo) aliphatic hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane and the like, as well as mixtures of the abovementioned solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, or (cyclo) aliphatic hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane and the like, as well as mixtures of the abovementioned solvents.
  • Suitable organic solvents are also aprotic polar solvents, e.g. B. cyclic or acyclic ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether (MTBE), diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane, cyclic or acyclic amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, ureas, such as N, N'-dimethyl-N, N'-ethyleneurea (DMEU), N, N'-dimethyl-N, N'-propyleneurea (DMPU) or tetramethylurea, or aliphatic nitriles, such as acetonitrile or propionitrile, and mixtures of the abovementioned solvents.
  • aprotic polar solvents e.g. B. cyclic or acycl
  • the compound of the formula (II) is reacted with difluoroacetyl fluoride without addition of a base other than the compound of the formula (II).
  • the compound of the formula (II) is reacted with difluoroacetyl fluoride in the presence of a base other than the compound of the formula (II).
  • organic bases are suitable, e.g. Acyclic tertiary amines, e.g. Tri-C 1 -C 6 -alkylamines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, tert-butyldimethylamine, N-C 3 -C 6 -cycloalkyl-N, N-di-C 1 -C 6 -alkylamines or N, N-bis-C 3 -C 6 -cycloalkyl-N-Ci-C6-alkylamines such as ethyldicyclohexylamine, cyclic tertiary amines, eg N-Ci-C ⁇ -alkyl
  • Nitrogen heterocycles such as N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N'-dimethylpiperazine, pyridine compounds such as pyridine, collidine, lutidine or 4-dimethylaminopyridine, and bicyclic amines such as diazabicycloundecene (DBU) or diazabicyclononene (DBN).
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBN diazabicyclononene
  • inorganic compounds are suitable, e.g. Alkali metal and alkaline earth metal carbonates, such as lithium carbonate or calcium carbonate, alkali metal hydrogencarbonates, such as sodium hydrogencarbonate, alkali metal and alkaline earth metal oxides, such as lithium oxide, sodium oxide, ceria or magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides, such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, or alkali metal amides, such as lithium amide, sodium amide or potassium amide.
  • Alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate or calcium carbonate
  • alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate
  • alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, ceria or magnesium oxide
  • alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • alkali metal amides such as lithium amide,
  • the base other than the compound of the formula (II) is preferably selected from organic bases in the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula (I).
  • the base is particularly preferably selected from acyclic tertiary amines, especially triethylamine.
  • the base other than the compound of the formula (II) may be present both in approximately equimolar amounts, relative to the compound (II), for example in an amount of from about 0.8 to 1.2 moles, relative to one mole of the compound (II). II), as well as in catalytic amounts, based on the compound (II), for example in an amount of about 0.001 to 0.2 mol, based on one mole of the compound (II) are used.
  • the base can also be used in large excess based on the compound of formula (II), for example as a solvent.
  • the compound of formula (I) will be isolated under about pH neutral conditions, ie at a pH in the range of 4 to 10, or under non-aqueous conditions, to prevent excessive hydrolysis of the group -C (O) OR 1 to prevent.
  • isolation of the compounds of the formula (I) is not necessary for the reaction described below for the corresponding pyrazol-4-ylcarboxylic acid ester. Rather, it has proved to be advantageous to dispense with isolation of the compound (I) and to react them as crude product or in the form of the reaction mixture obtained in the process according to the invention to the corresponding pyrazol-4-ylcarbonklastern.
  • the process according to the invention gives the compounds of the formula (I) starting from the compounds of the formula (II) in good to very good yields, ie. usually in yields of at least 70% and often at least 80%.
  • Scheme 1 shows the preparation of compounds of the formula (II) by reaction of an ⁇ , ⁇ -unsaturated ester of the formula (VI.a) in which R 1 has one of the meanings given above and LG is a leaving group, for example an alkoxy group - Pe, for example Ci-C ⁇ -alkoxy, with an amine of the formula NHR 2 R 3 , wherein R 2 and R 3 have one of the meanings given above, in the presence of a base, such as K2CO3. Suitable methods for carrying out this reaction are known to the person skilled in the art.
  • compounds of the formula (II), analogous to EP 0 388 744, can be prepared by reacting a ⁇ -hydroxyacrylic ester salt of the formula (VI.b) in which R 1 has one of the abovementioned meanings and M + is , for example, an alkali metal cation, such as Na + or K + , with an ammonium chloride of the formula NHR 2 R 3 * HCl.
  • Compounds of the formula (VI.b) can be provided, for example, by reacting the corresponding acetic ester with CO and an alkoxide of the formula M + O-Alk, in which Alk is, for example, C 1 -C 4 -alkyl.
  • the amines of the formula NHR 2 R 3 are obtained in the reaction of the compounds of formula (I) to Difluormethylpyrazolylcarbonklaestern as by-product and can be advantageously recovered after the reaction and optionally in its hydrochlorides NHR 2 R 3 * HCl transferred to again to provide Compounds of formula (II) according to Scheme 1 or 2 to be used.
  • R 1 has one of the meanings given above and R 2 together with R 3 and the nitrogen atom to which the two radicals are bonded, represent an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic radical, in addition to the nitrogen atom may comprise further 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S as ring members.
  • R 1 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or benzyl, where the latter two radicals are unsubstituted or 1, 2 or 3
  • Substituents independently of one another selected from halogen, CN, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy; and
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the last three radicals are unsubstituted or 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen have, CN, nitro, -C 4 -alkyl, Ci-C 4 haloalkyl, Ci-C4-alkoxy and Ci-C4-haloalkoxy;
  • R 1 has one of the meanings given above and R 2 together with R 3 and the nitrogen atom to which the two radicals are bonded represent an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic radical, which besides the nitrogen atom may comprise further 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S as ring members; and
  • step b) reacting the compound of the formula (I) provided in step a) with a hydrazine compound of the formula (IV),
  • R 4 has one of the meanings given above.
  • the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula (III) has a number of advantages.
  • the process according to the invention gives the compounds of the formula (III) in high yield.
  • R 4 has a meaning other than H
  • the compound of formula (III) is produced with high selectivity over the by-produced (5-difluoromethylpyrazol-4-yl) carboxylic acid ester.
  • a complicated separation of the isomer mixtures can be omitted or at least limited.
  • the process according to the invention can be carried out both anhydrous and in the presence of water while at the same time obtaining satisfactory yields and excesses of the compound of the formula (III).
  • the group R 1 in the compounds of the formula (III) has one of the meanings which have been mentioned above as preferred meanings of the groups R 1 in the compounds of the formulas (I) and (II).
  • the group R 4 in the compounds of the formulas (III) and (IV) has a meaning other than hydrogen.
  • the compounds of the formula (III) in which R 4 has a meaning other than hydrogen can be prepared by the process according to the invention with particularly high selectivity with respect to the corresponding 5-difluoromethylpyrazol-4-ylcarboxylic acid esters.
  • the group R 4 in the compounds of the formulas (III) and (IV) is preferably C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the last three radicals are unsubstituted or have 1, 2 or 3 substituents , which are independently selected from halogen, Ci-C 4 -AlkVl and CrC 4 -Akoxy.
  • Particularly preferably R 4 in the compounds of the formulas (III) and (IV) is C 1 -C 6 -alkyl, in particular C 1 -C 4 -alkyl and especially methyl.
  • the preparation of a compound of the formula (I) (step a) is preferably carried out in the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula (III) by the process for the preparation of compounds of the formula (I) described above.
  • a reaction mixture is reacted with the hydrazine compound of the formula (IV), the reaction mixture containing a compound of the formula (I) which has been obtained by the process described above was prepared without previously isolating the compound of formula (I).
  • the hydrazine compound of the formula (IV) is preferably a C 1 -C 6 -alkylhydrazine and in particular a C 1 -C 4 -alkylhydrazine; Specifically, the compound of the general formula (IV) is methylhydrazine.
  • R 4 in the compounds of the formula (III) is hydrogen, it is preferable to use hydrazine hydrate as the compound of the formula (IV).
  • the procedure will normally be such that the hydrazine compound of the formula (IV) is initially charged in a suitable solvent, the desired reaction temperature is established, and then the compound of the formula (I) optionally in the form of a solution and / or a reaction mixture obtained in the preparation.
  • the hydrazine compound of the formula (IV) is introduced as a solution in an organic solvent or in a solvent / water mixture.
  • the hydrazine compound of the formula (IV) preferably as a solution in an organic solvent or in a solvent / water mixture, to the compound of formula (I), optionally in the form of a solution in an organic Solvent or in a solvent / water mixture gives.
  • Suitable organic solvents for the reaction of the compound of the formula (I) with the hydrazine compound (IV) are, for example, protic polar solvents, such as aliphatic alcohols having preferably 1 to 4 carbon atoms, especially methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, Isobutanol or tert-butanol, non-polar, aprotic solvents, for example aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, cumene, chlorobenzene, nitrobenzene or tert-butylbenzene, aprotic polar solvents, such as cyclic or acyclic ethers, especially diethyl ether , tert-butyl methyl ether (MTBE), cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane, cycl
  • reaction of the compound of formula (I) with the hydrazine compound (IV) may optionally be carried out in the presence of a base.
  • Suitable bases for this are organic bases, eg.
  • organic bases eg.
  • acyclic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tert-butyldimethylamine or ethyldicyclohexylamine
  • the aforementioned cyclic tertiary amines such as N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N'-dimethylpiperazine, pyridine, collidine , Lutidine or
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBN diazabicyclononene
  • inorganic compounds e.g. Alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide or magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate or calcium carbonate, alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride , Potassium hydride or calcium hydride, or alkali metal amides, such as lithium amide, sodium amide or potassium amide.
  • Alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide
  • alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide or magnesium oxide
  • alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate or calcium carbonate
  • alkali metal hydrogencarbonates such as
  • the base can be used both in approximately equimolar amounts, based on the compound (I), for example in an amount of about 0.8 to 1, 2 moles, based on 1 mol of the compound (I), as well as in catalytic amounts, based the compound (I), for example, in an amount of about 0.001 to 0.2 mol, based on 1 mol of the compound (I) can be used.
  • the But base can also be used in large excess based on the compound of formula (II), for example as a solvent.
  • the reaction of the compound of the formula (I) with the hydrazine compound of the formula (IV) is carried out in the presence of water.
  • a low water content of the reaction mixture of 1000 ppm is sufficient.
  • the water released in the implementation is not taken into account when stating the water content.
  • the water content of the reaction mixture is 50 vol .-%, often
  • vol .-% in particular 15 vol .-% and often is in the range of 0.1 to 50 vol .-%, preferably in the range of 0.5 to 30 vol .-%, in particular in the range of 1 to 15% by volume.
  • Is usually carried out by reacting the compound of formula (I) in the presence of water at temperatures from -80 to +100 0 C.
  • a temperature of -50 to +20 0 C, in particular from -15 to +10 0 C, set at the beginning of the reaction and in the course of the reaction to a temperature of +10 to +40 0 C, in particular Room temperature increased.
  • the base is preferably among the abovementioned inorganic compounds, especially among the abovementioned alkali metal or alkaline earth metal bases and in particular under alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides, such as NaOH or KOH, selected.
  • the above applies.
  • the compounds of the formula (III) are obtained in good yields on reaction of a compound of the formula (I) in the presence of water, ie generally in yields of at least 60% and frequently of at least 70%.
  • the compounds of formula (III) in this embodiment of the process are obtained with high selectivity to the corresponding 5-difluoromethylpyrazole-4-ylcarboxylic acid esters, ie usually in a ratio of 3-Difluoromethylpyrazol-4-ylcarboxylic acid ester to 5-difluoromethylpyrazole-4-ylcarboxylic acid ester of at least 2.5: 1 and often at least 5: 1. Ratios of at least 10: 1 or even 20: 1 are often achieved by the presence of a suitable base ,
  • the reaction of the compound of the formula (I) with the hydrazine compound of the formula (IV) is carried out essentially anhydrous, d. H.
  • the reaction mixture has a water content of less than 500 ppm, and more preferably less than 100 ppm. The water released in the implementation is not taken into account when stating the water content.
  • the process according to the invention wherein the reaction of a compound of formula (I) is substantially free of water, at temperatures from -80 to +100 0 C.
  • a temperature of -80 to -10 0 C in particular from -60 to -30 0 C, set and in the course of the reaction to a temperature of +10 to +40 0 C, in particular on Room temperature, increased.
  • a base this is preferably from alkaline earth metal and alkali metal carbonates and the abovementioned organic bases, especially among the organic bases and especially below the aforementioned pyridines and acyclic tertiary amines, such as pyridine or triethylamine.
  • alkaline earth metal and alkali metal carbonates especially among the organic bases and especially below the aforementioned pyridines and acyclic tertiary amines, such as pyridine or triethylamine.
  • the compounds of the formula (III) are obtained in good to very good yields, ie generally in yields of at least 80% and frequently of at least 90%.
  • R 4 has a meaning other than H
  • the compounds of formula (III) are obtained in this embodiment of the process with very high selectivity to the corresponding 5-difluoromethylpyrazol-4-ylcarboxylic acid esters, ie usually in a ratio of 3 -Difluoromethylpyrazol-4-ylcarboxylic acid ester to 5-difluoromethylpyrazole-4-ylcarboxylic acid ester of at least 10: 1 and often at least 20: 1.
  • the workup of the resulting reaction mixtures and the isolation of the compound of formula (III) is carried out in the usual manner, for example by removing the Lö- agent, eg. B. under reduced pressure, by an aqueous, extractive workup or by a combination of these measures. Further purification can be carried out, for example, by crystallization or by chromatography. Frequently, the product is already produced in a purity which makes further purification processes superfluous.
  • the amines of the formula NHR 2 R 3 are obtained as a by-product. These can be isolated by suitable means known to those skilled in the art and used to provide compounds of formula (II). The isolation of the amines of the formula NHR 2 R 3 can be carried out, for example, by customary separation processes, such as precipitation by adjusting the pH or by extraction.
  • the compounds of the formula (III) can be converted by hydrolysis into the corresponding difluoromethyl-substituted pyrazol-4-ylcarboxylic acids.
  • a further aspect of the invention relates to a process for the preparation of a pyrazole-4-carboxylic acid of the formula (V),
  • R 4 has one of the meanings given above, which comprises providing a compound of the formula (III) as defined above by a process according to the invention and the hydrolysis of the ester function in the compound of the formula (III), to give the pyrazolecarboxylic acid of the formula ( V) receives.
  • the hydrolysis of the ester function in the compound (III) can be carried out by acid catalysis or basic or otherwise.
  • the compound (III) can be used as such, ie after isolation. However, it is also possible to achieve this in step b). reaction mixture, if appropriate after removal of volatile constituents, such as solvents, without isolation of the compound of the formula (III).
  • Basic hydrolysis of compound (III) will usually involve the compound of formula (III) with an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, preferably with an aqueous alkali metal hydroxide solution or alkaline earth metal hydroxide solution, especially an aqueous NaOH Solution or an aqueous KOH solution until complete hydrolysis of the ester, preferably with heating.
  • an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • an aqueous alkali metal hydroxide solution or alkaline earth metal hydroxide solution especially an aqueous NaOH Solution or an aqueous KOH solution until complete hydrolysis of the ester, preferably with heating.
  • the molar ratio of compound of formula (III) to base is usually in the range of 0.8: 1 to 1:10 and is more preferably about equimolar, e.g. in the range of 0.8: 1 to 1, 2: 1, but also a larger excess of base, z. B. up to 5 moles per mole of compound (III), be advantageous.
  • Suitable diluents or solvents are not only water but also mixtures of organic solvents which are stable to alkali with water.
  • alkali-stable organic solvents are, in particular, the abovementioned C 1 -C 4 -alcohols and the abovementioned acyclic and cyclic ethers.
  • nonpolar solvents for.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, or (cyclo) aliphatic hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane and the like, with water.
  • the basic hydrolysis is carried out at temperatures of 20 to 100 0 C.
  • the upper temperature limit is the boiling point of the solvent used in pressure-free reaction.
  • a reaction temperature of 100 0 C and in particular 90 0 C will not be exceeded.
  • the reaction time is dependent on the reaction temperature, the concentration and the stability of the respective ester compound. In general, the reaction conditions are chosen so that the reaction time is in the range of 0.5 to 12 hours and in particular in the range of 1 to 6 hours.
  • Acid hydrolysis of the ester group of compound (III) can be carried out analogously to known acidic ester hydrolyses, ie in the presence of catalytic or stoichiometric amounts of an acid and water (see, for example, J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977 and literature cited therein). Often one will see the reaction in a mixture of water and an aprotic organic solvents, for example an ether, as mentioned above, perform.
  • suitable acids are hydrohalic acids, sulfuric acid, organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, phosphoric acid and acidic ion exchange resins and the like.
  • Suitable hydrolysis catalysts are also alkali metal iodides, lithium iodide, trimethyliodosilane or mixtures of trimethylchlorosilane with alkali metal iodides such as lithium, sodium or potassium iodide.
  • the isolation of the acid (V) is carried out by conventional separation methods, such as by precipitation by adjusting the pH or by extraction.
  • the compounds of the general formulas (III) and (V) are suitable for the synthesis of a large number of compounds of interest as active compounds, for example for the preparation of 3-difluoromethylpyrazole-4-carboxamides, in particular of 3-difluoromethylpyrazole-4-carboxanilides.
  • 3-difluoromethylpyrazole-4-carboxamides which can be prepared in this way are:
  • Ethyl 3-piperidine-i-ylacrylate (94%, 9.4 g, 48 mmol) and triethylamine (5.2 g, 51 mmol) were initially charged in 100 ml of toluene and cooled to -30 0 C. Subsequently, difluoroacetyl fluoride (5 g, 51 mmol) was introduced at this temperature. The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 0 C and then warmed to room temperature over one hour. The reaction mixture was washed with deionized water (50 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml).
  • 3-piperidin-1-ylacryl Acidethylester (94% strength, 9.4 g, 48 mmol) was placed in toluene (100 ml) and cooled to -30 0 C. At this temperature, difluoroacetyl fluoride (5.0 g, 51 mmol) was introduced into the reaction mixture. Subsequently, the reaction mixture was mixed with triethylamine (5.2 g, 51 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 0 C and then warmed to room temperature over one hour. The reaction mixture was washed with deionized water (50 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml). The toluene phases were combined, with an aqueous sat. NaCl solution (100 ml) and then freed from the solvent under reduced pressure.
  • 3-piperidin-1-ylacryl Acidethylester (94% strength, 9.4 g, 48 mmol) was dissolved in toluene (100 ml) and cooled to -30 0 C. At this temperature, difluoroacetyl fluoride (5.0 g, 51 mmol) was introduced. The reaction mixture was then treated with triethylamine. min (7.7 g, 77 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 0 C and then warmed to room temperature over one hour. The reaction mixture was washed with deionized water (50 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml).
  • 3-piperidin-1-ylacryl Acidethylester (94% strength, 9.4 g, 48 mmol) was dissolved in toluene (100 ml) and cooled to -30 0 C. At this temperature, difluoroacetyl fluoride (5.0 g, 51 mmol) was introduced. Then the reaction mixture was treated with tributylamine (9.5 g, 51 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 ° C and then heated to room temperature within one hour. The reaction mixture was washed with deionized water (50 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml).
  • Methyl 3-piperidin-1-yl-acrylate (96.7%, 50.7 g, 289 mmol) and triethylamine (31, 07 g, 307 mol) were initially charged in toluene (300 ml) and cooled to -30 0 C. , At this temperature, difluoroacetyl fluoride was introduced (30.1 g, 307 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 ° C and then heated to room temperature within one hour. The reaction mixture was washed with deionized water (150 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml).
  • 3-Piperidin-i-yl-methyl acrylate (99%, 26.6 g, 155 mmol) and triethylamine (17.3 g, 171 mmol) (300 ml) are initially introduced in toluene and cooled to -30 0 C. At this temperature, difluoroacetyl chloride was introduced (20 g, 171 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 0 C, a further 200 ml of toluene was added to keep the suspension stirrable and then heated to room temperature within one hour. The reaction mixture was washed with deionized water (200 ml).
  • aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml).
  • the toluene phases were combined, with an aqueous sat. NaCl solution (100 ml) and then freed from the solvent under reduced pressure.
  • 4,4-Difluoro-3-oxo-2- (1-piperidin-1-ylmethylidene) -butyric acid methyl ester was obtained as an orange-colored oil (amount: 37.6 g, purity It. Quant. NMR: 82.2%; : 80.3%).
  • Methyl 3-piperidin-1-ylacrylate (99%, 8.7 g, 51 mmol) and pyridine (4.26 g, 54 mmol) were initially charged in toluene (150 ml) and cooled to -30 ° C. At this temperature, difluoroacetyl fluoride was introduced (10 g, 61 mmol). The reaction mixture was stirred at -30 0 C for 3 h and then warmed to room temperature within an hour. The reaction mixture was washed with deionized water (200 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml). The toluene phases were combined, with an aqueous sat.
  • Methyl 3-morpholin-4-yl-acrylate (96.3%, 8.5 g, 50 mmol) and triethylamine (5.2 g, 50 mmol) were initially charged in toluene (250 mL) and cooled to -30 ° C. At this temperature, difluoroacetyl fluoride was introduced (5.0 g, 50 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 0 C and then warmed to room temperature over one hour. The reaction mixture was concentrated on a vacuum of medium freed. As a residue, 15.5 g of an orange solid were obtained which, according to quant.
  • Methyl 3- (2,6-dimethylmorpholin-4-yl) acrylate (93.5%, 17.5 g, 82 mmol) and triethylamine (8.8 g, 87 mmol) were initially charged in toluene (150 ml) and concentrated on 30 0 C cooled. At this temperature, difluoroacetyl fluoride was introduced (10.0 g, 100 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at -30 0 C and then warmed to room temperature over one hour. The reaction mixture was washed with deionized water (100 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted once with toluene (100 ml).
  • Methylhydrazine (0.33 g, 7 mmol) was dissolved in toluene (50 mL) and cooled down to -50 0 C. At this temperature, a solution of. was added to the reaction mixture
  • the toluene phases were combined and concentrated in vacuo to about 350 ml.
  • the reaction solution thus obtained was added dropwise at -50 ° C to a solution of methylhydrazine (8.78 g, 0.187 mol) in toluene (150 ml).
  • the reaction mixture was stirred for 2 h and then warmed to room temperature within an hour at -50 0C. Thereafter, the reaction mixture was treated with aqueous sodium hydroxide solution (10%, 105.3 g, 0.263 mol) and heated under reflux conditions for 2 h. After cooling to room temperature, the phases were separated.
  • the toluene phase was extracted with aqueous sodium hydroxide solution (10%, 100 ml).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von difluormethylsubsti- tuierten Pyrazol4-ylcarbonsäuren und deren Ester, 2-(Aminomethyliden)-4,4-difluor-3- oxobuttersäureester der Formel (I), worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl oder Benzyl steht oder NR2R3 für einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei dem man einen entsprechenden 3-Aminoacrylsäureester mit Difluoracetylfluorid umsetzt sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) in dem Verfahren zur Herstellung von difluormethylsubstituierten Pyrazol- 4-ylcarbonsäuren und deren Ester.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminomethyliden)-4,4-difluor-3-oxobuttersäureestern
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-
(Aminomethyliden)-4,4-difluor-3-oxobuttersäureestern, und ihre Verwendung in dem Verfahren zur Herstellung der difluormethylsubstituierten Pyrazol-4-ylcarbonsäuren und deren Ester. Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue 2-(Aminomethyliden)-4,4- difluor-3-oxobuttersäureester.
Die WO 92/12970 beschreibt (3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-yl)carboxamide und deren Verwendung als Fungizid. Die Herstellung erfolgt ausgehend von einem 4,4-Difluor-3-oxobuttersäureester, der sukzessive mit Triethylorthoformiat und mit Me- thylhydrazin umgesetzt wird, wobei man einen 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol- 4-carbonsäureester erhält. Dieser wird anschließend zur entsprechenden Carbonsäure verseift. Diese wird zum entsprechenden Säurechlorid und anschließend mit einem geeigneten Amin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Die Bereitstellung des als Ausgangsverbindung benötigten 4,4-Difluor-3-oxobuttersäureesters ist jedoch vergleichsweise kostspielig und schwierig.
Die WO 2005/044804 beschreibt Alkylester fluormethylsubstituierter heterocyclischer Carbonsäuren sowie deren Herstellung durch Halogenaustausch an entsprechenden chlormethylsubstituierten heterocyclischen Carbonsäureestern unter Verwendung von Fluorierungsmitteln. Die Verwendung von Fluorierungsmitteln ist jedoch kostspielig und stellt spezielle Anforderungen an zu treffende Sicherheitsmaßnahmen und die verwendeten Apparaturen.
Die WO 2005/042468 beschreibt die Herstellung von 2-(Dialkylaminomethyliden)- 4,4-dihalo-3-oxobuttersäureester durch Umsetzung von Dialkylaminoacrylsäureestern mit Dihaloessigsäurehalogeniden in Gegenwart einer Base. Um die Bildung von Diha- loketenen zu verhindern werden hier insbesondere wässrige Lösungen von Alkali- und Erdalkalihydroxiden als Base verwendet. Bei dieser Umsetzung werden jedoch keine zufriedenstellenden Ausbeuten erhalten. Die erhaltenen 2-(Dialkylaminomethyliden)- 4, 4-dihalo-3-oxobuttersäureester werden mit Ci-C4-Alkylhydrazinen zu den entspre- chenden N-alkylierten dihalomethylsubstituierten Pyrazol-4-ylcarbonsäureestern umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird jedoch keine zufriedenstellende Selektivität der 3-Dihalomethylverbindung gegenüber der entsprechenden 5-Dihalomethylverbindung erhalten. Die anschließende Trennung der beiden entstandenen Isomere ist verhältnismäßig aufwändig. Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Verfahren zur Herstellung von (3-Difluormethylpyrazol-4-yl)carbonsäureestern und deren Derivaten bereitzustellen, deren Ausgangsverbindungen mit geringem Aufwand und mit ho- hen Ausbeuten bereitgestellt werden können. Aus diesen Ausgangsverbindungen sollen sich weiterhin die (3-Difluormethylpyrazol-4-yl)carbon-säureester mit hoher Ausbeute herstellen lassen, wobei eine möglichst hohe Selektivität gegenüber der üblicherweise als Nebenreaktion auftretenden Reaktion zum (5-Difluormethylpyrazol-4-yl)carbonsäureester erreicht werden soll.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gelöst wird,
Figure imgf000004_0001
worin
R1 für d-Ce-Alkyl, Ci-C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl oder Benzyl steht, wobei die beiden letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen;
R2 und R3 unabhängig voneinander für Ci-Cβ-Alkyl, C-i-Cβ-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl oder Benzyl stehen, wobei die beiden letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und
Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen; oder
R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann;
bei dem man eine Verbindung der Formel (II),
Figure imgf000005_0001
worin R1, R2 und R3 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweisen; mit Difluoracetylfluorid umsetzt.
Durch dieses erfindungsgemäße Verfahren lassen sich mit geringem Aufwand und mit hohen Ausbeuten besonders geeignete Ausgangsverbindungen für ein Verfahren zur Herstellung von (3-Difluormethylpyrazol-4-yl)carbonsäureestern bereitstellen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000005_0002
worin R1 die zuvor gegebene Bedeutung aufweist; und
R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann.
Diese Verbindungen der Formel (I) lassen sich mit einer guten Ausbeute bereitstellen und eignen sich in besonderem Maß zur Umsetzung mit N-substituierten Hydrazinver- bindungen zu (3-Difluormethylpyrazol-4-yl)carbonsäureestern, speziell bezüglich Ausbeute und Selektivität des gewünschten Isomers gegenüber dem Nebenprodukt (5-Difluormethyl-pyrazol4-yl)carbonsäureester.
Die hier und im Folgenden in den Formeln gezeigte E-Konfiguration der C=C- Doppelbindung in den Verbindungen I und Il stellt nur eine mögliche Ausgestaltung der Verbindungen I und Il dar. Die Erfindung bezieht sich sowohl auf das gezeigte E- Isomer als auch das Z-Isomer und insbesondere Gemische der Isomere. Die bei der Definition der Variablen verwendeten Begriffe für organische Gruppen sind, wie beispielsweise der Ausdruck "Halogen", Sammelbegriffe, die stellvertretend für die einzelnen Mitglieder dieser Gruppen organischer Einheiten stehen.
Das Präfix Cx-Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.
Der Begriff "Ci-Cβ-Alkyl", wie hierin und in den Alkyleinheiten von Ci-Cβ-Alkoxy verwendet, bezeichnet eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, speziell 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl und deren Isome- re. Ci-C4-Alkyl umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1-Dimethylethyl.
Der Begriff "Ci-Cβ-Alkoxy" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Al- kylgruppen, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebun- den sind. Beispiele für Ci-Cβ-Alkoxy umfassen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy, n-Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1 ,1-Dimethylethoxy, n-Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, n-Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1 ,1-Dimethylbutoxy, 1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2-Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy oder 1-Ethyl- 2-methylpropoxy. Beispiele für CrC4-AIkOXy umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy, n-Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy und 1 ,1-Dimethylethoxy.
Der Begriff "Ci-Cβ-Haloalkyl", wie hierin und in den Haloalkyleinheiten von Ci-Cβ-Haloalkoxy verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Ci-C4-Haloalkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluor- methyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und Pentafluorethyl.
Der Begriff "Ci-Cβ-Haloalkoxy" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Ha- loalkylgruppen, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Ci-C4-Haloalkoxy, wie Chlormethoxy, Brommetho- xy, Dichlormethoxy, Trichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlorfluormethoxy, Dichlorfluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Chlorethoxy, 1-Bromethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2-fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy und Pentafluorethoxy.
Der Begriff "C2-C6-Alkenyl" beschreibt geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, umfassend 2 bis 6 Kohlenstoff Atome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl,
2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl- 1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-
1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl- 2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl- 3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl- 4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,2-Dimethyl- 2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl 1-butenyl, 2,3-Dimethyl- 2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1- Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl.
Der Begriff "C3-Cio-Cycloalkyl" wie hierin verwendet, beschreibt mono-, bi- oder tricycli- sche Kohlenwasserstoffgruppen, umfassend 3 bis 10 Kohlenstoffatome, speziell 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele monocyclischer Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobu- tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Beispiele bicyclischer Gruppen umfassen Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.1.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl und Bicyc- lo[3.2.1]octyl. Beispiele tricyclischer Gruppen sind Adamantyl und Homoadamantyl.
Der Begriff "5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest" steht im Zusammenhang mit der Definition der Gruppe -NR2R3 für eine stickstoffhaltige mono- oder bicyclische Gruppe mit 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringgliedern, die über das N-Atom an den übrigen Teil der Verbindung der Formel (I) bzw. (II) gebunden ist, neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder aufweisen kann und unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann. Die Substituenten sind, wenn diese an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Restes gebunden sind, bevorzugt ausgewählt unter Halogen, CN, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy, und, wenn diese an ein weiteres Stickstoffatom des heterocycli- sehen Restes gebunden sind, bevorzugt ausgewählt unter Ci-C4-Alkyl und C1-C4-
Haloalkyl. Beispiele 5- bis 10-gliedriger heteroeyclischer Reste sind Pyrrol-1-yl, Pyrroli- din-1-yl, Oxazolidin-3-yl, Thiazolidin-3-yl, lmidazol-1-yl, lmidazolin-1-yl, 3- Methylimidazolin-1-yl, 3-Ethylimidazolin-1-yl, 3-Propylimidazolin-1-yl, 3-(1-Methyl- ethyl)imidazolin-1-yl, 3-Butylimidazolin-1-yl, 3-(1 ,1-Dimethylethyl)imidazolin-1-yl, Pyra- zol-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, 2-Methylpyrazolidin-1-yl, 2-Ethylpyrazolidin-1-yl, 2-
Propylpyrazolidin-1 -yl, 2-(1 -Methylethyl)pyrazolidin-1 -yl, 2-Butylpyrazolidin-1 -yl, 2-(1 ,1-Dimethylethyl)pyrazolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiamorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Propylpiperazin-1 -yl, 4-(1 -Methylethyl)piperazin-1 -yl, 4-Butylpiperazin-1 -yl, 4-(1 ,1-Dimethylethyl)piperazin-1-yl, lndol-1-yl, lndolin-1-yl, lsoindol-1-yl, lsoindolin-1-yl, lndazol-1-yl, lndazolin-1-yl, 2-Methylindazolin-1-yl, lndazolin-2-yl und 1-Methylindazolin-1-yl, wobei die zuvor genannten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 der Ringkohlenstoffatome einen Substituenten ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy tragen.
Die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in den Verbindungen der Formeln (I) und (II) kann E- oder Z-Konfiguration aufweisen (bzw. eis- oder trans-Konfiguration, bezogen auf die relative Anordnung der Gruppe NR2R3 und der Gruppe -C(O)OR1).
Die hierin beschriebenen Umsetzungen werden in für derartige Reaktionen üblichen Reaktionsgefäßen durchgeführt, wobei die Reaktionsführung sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich ausgestaltet werden kann. In der Regel wird man die jeweiligen Reaktionen drucklos durchführen. Die Reaktionen können jedoch auch unter Druck durchgeführt werden.
In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht R1 bevorzugt für Ci-Cβ-Alkyl, C3-Cio-Cycloalkyl oder Benzyl, wobei die beiden letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen. Bevorzugt steht R1 in den Verbindungen der Formel (I) und (II) für Ci-C4-AIkVl, Cs-Cβ-Cycloalkyl oder Benzyl. Ganz besonders bevorzugt steht R1 in den Verbindungen der Formeln (I) und (II) für Ci-C4-AIkVl.
In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) stehen R2 und R3 unabhängig voneinander bevorzugt für Ci-C4-Alkyl oder R2 steht gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann.
Besonders bevorzugt stehen R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann, d. h. die Gruppe NR2R3 steht für ein N-gebundenen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest. Diese Bevorzugung bezieht sich sowohl auf die Verbindungen der Formeln (I) und (II) an sich, als auch auf deren Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von (3-Difluormethylpyrazol-4-yl)carbonsäureestern.
In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht die Gruppe NR2R3 ganz besonders bevorzugt für einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder aufweisen kann. Insbesondere steht die Gruppe NR2R3 für Pyrrolidin-1-yl, Oxazolidin-3-yl, 3-Methylimidazolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 4-Methylpiperazin-1-yl. Speziell steht die Gruppe NR2R3 in den Verbindungen der Formeln (I) und (II) für Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 4- Methylpiperazin-1 -yl.
Üblicherweise setzt man in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 0,2 bis 3 Mol, bevorzugt von 0,3 bis 1 ,5 Mol, insbesondere von 0,5 bis 1 ,0 Mol und besonders bevorzugt von 0,9 bis 1 ,0 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol Difluoracetylfluorid, ein. Die Umsetzung erfolgt, indem man die Ausgangsverbindungen, d. h. die Verbindung der Formel (II) und das Difluoracetylfluorid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in einem Reaktionsgefäß miteinander in Kontakt bringt, wobei man in der Regel die Verbindung der Formel (II) und gegebenenfalls das Lösungsmittel im Reakti- onsgefäß vorlegt.
Üblicherweise führt man die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis +50 0C, bevorzugt von -30 bis +20 0C und besonders bevorzugt von -10 bis 0 0C, durch. In einer speziellen Ausfüh- rungsform wird zu Beginn eine Temperatur von -50 bis -10 0C eingestellt und im Verlauf der Reaktion auf 10 bis 40 0C, insbesondere Raumtemperatur, erhöht.
Üblicherweise führt man die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid bei Atmosphärendruck durch. Aufgrund des niedrigen Siedepunkts von Difluo- racetylfluorid kann es jedoch in Abhängigkeit der gewählten Reaktionstemperatur von Vorteil sein die Umsetzung unter höherem Druck durchzuführen. Geeignete Reaktionsdrücke liegen beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 10 bar. Geeignete druckfeste Reaktoren sind dem Fachmann ebenfalls bekannt und werden z. B. in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 1 , 3. Auflage, 1951 , S. 769 ff. beschrieben.
Vorzugsweise erfolgt in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid im Wesentlichen wasserfrei, d. h. in einem trockenen organischen Lösungsmittel.
Hier und im Folgenden bedeutet trockenes Lösungsmittel, dass das Lösungsmittel einen Wassergehalt von weniger als 500 ppm und insbesondere von weniger als 100 ppm aufweist.
Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind unpolare, aprotische Lösungsmitteln, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, XyIoIe, oder (cyc- lo)aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und dergleichen, sowie Mischungen der zuvor genannten Lösungsmittel.
Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind ebenso aprotische polare Lösungsmittel, z. B. cyclische oder acyclische Ether, wie Diethylether, tert.-Butylmethyl- ether (MTBE), Diisopropylether, Cyclopentylmethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, cyclische oder acyclische Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Harnstoffe, wie N, N'-Dimethyl-N,N'-ethylenharnstoff (DMEU), N,N'-Dimethyl-N,N'-propylenharnstoff (DMPU) oder Tetramethylharnstoff, oder aliphati- sche Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, sowie Mischungen der zuvor genannten Lösungsmittel.
Ebenso geeignet sind Mischungen der vorgenannten unpolaren, aprotischen organischen Lösungsmittel mit polaren, aprotischen Lösungsmitteln.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid ohne Zusatz einer von der Verbindung der Formel (II) verschiedenen Base umgesetzt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid in Gegenwart einer von der Verbindung der Formel (II) verschiedenen Base umsetzt.
Als von der Verbindung der Formel (II) verschiedene Basen sind organische Basen geeignet, z. B. acyclische tertiäre Amine, z.B. Tri-Ci-Cε-alkylamine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, tert.-Butyldimethylamin, N-C3-C6- cycloalkyl-N,N-di-Ci-C6-alkylamine oder N,N-bis-C3-C6-cycloalkyl-N-Ci-C6-alkylamine wie Ethyldicyclohexylamin, cyclische tertiäre Amine, z.B. N-Ci-Cβ-Alkyl-
Stickstoffheterocyclen wie N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethylpiperazin, Pyridinverbindungen wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4- Dimethylaminopyridin, sowie bicyclische Amine, wie Diazabicycloundecen (DBU) oder Diazabicyclononen (DBN).
Ebenso sind als von der Verbindung der Formel (II) verschiedene Basen anorganische Verbindungen geeignet, z.B. Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat oder Calciumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydro- gencarbonat, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, wie Lithiumoxid, Natriumoxid, CaI- ciumoxid oder Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, oder Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid.
Bevorzugt ist die von der Verbindung der Formel (II) verschiedene Base in dem erfin- dungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ausgewählt unter organischen Basen. Besonders bevorzugt ist die Base ausgewählt unter acyclischen tertiären Aminen, speziell Triethylamin. Die von der Verbindung der Formel (II) verschiedene Base kann sowohl in etwa äqui- molaren Mengen, bezogen auf die Verbindung (II), z.B. in einer Menge von etwa 0,8 bis 1 ,2 Mol, bezogen auf ein Mol der Verbindung (II), als auch in katalytischen Mengen, bezogen auf die Verbindung (II), z.B. in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,2 Mol, bezo- gen auf ein Mol der Verbindung (II), eingesetzt werden. Die Base kann aber auch in großem Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (II), z.B. als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Üblicherweise wird man die Verbindung der Formel (I) unter etwa pH-neutralen Bedin- gungen, d.h. bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 10, oder unter nicht wässrigen Bedingungen isolieren, um eine übermäßige Hydrolyse der Gruppe -C(O)OR1 zu verhindern.
Eine Isolierung der Verbindungen der Formel (I) ist jedoch für die im Folgenden be- schriebene Umsetzung zu dem entsprechenden Pyrazol-4-ylcarbonsäureester nicht erforderlich. Vielmehr hat es sich als vorteilhaft erwiesen, auf eine Isolierung der Verbindung (I) zu verzichten und diese als Rohprodukt oder in Form des in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemisches zu den entsprechenden Pyrazol-4-ylcarbonsäureestern umzusetzen.
Durch das erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I) ausgehend von den Verbindungen der Formel (II) in guten bis sehr guten Ausbeuten erhalten, d.h. in der Regel in Ausbeuten von wenigstens 70 % und häufig von wenigstens 80 %.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind kommerziell erhältlich oder können analog zu bekannten Verbindungen, wie beispielsweise in Schema 1 oder 2 veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema 1
O Base O
LG-^^OR1 + NHR2R3 ^ ^N'^^'^OR1
R
(Vl.a) (II)
Schema 1 zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion eines α,ß-ungesättigten Esters der Formel (Vl.a), worin R1 eine der zuvor gegebenen Bedeu- tungen aufweist und LG für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise eine Alkoxygrup- pe, beispielsweise Ci-Cε-Alkoxy, mit einem Amin der Formel NHR2R3, worin R2 und R3 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise K2CO3. Geeignete Methoden zur Durchführung dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt.
Figure imgf000013_0001
(Vl.b) (M)
Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (II), analog der EP 0 388 744, durch Umsetzung eines ß-Hydroxyacrylsäureestersalzes der Formel (Vl.b), worin R1 eine der zuvor genannten Bedeutungen aufweist und M+ beispielsweise für ein Alkalimetallkati- on, wie Na+ oder K+, steht, mit einem Ammoniumchlorid der Formel NHR2R3*HCI bereitstellen.
Verbindungen der Formel (Vl.b) können beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Essigsäureesters mit CO und einem Alkoholat der Formel M+O-AIk, worin Alk beispielsweise für Ci-C4-AIkVl steht, bereitgestellt werden.
Die Amine der Formel NHR2R3 fallen bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) zu Difluormethylpyrazolylcarbonsäureestern als Nebenprodukt an und können nach erfolgter Umsetzung vorteilhafterweise zurückgewonnen und gegebenenfalls in deren Hydrochloride NHR2R3*HCI überführt werden, um erneut zur Bereitstellung von Verbindungen der Formel (II) gemäß Schema 1 oder 2 verwendet zu werden.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), worin R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebun- den sind, für einen heterocyclischen Rest stehen, sind ebenfalls neu. Demzufolge betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000013_0002
worin R1 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweist und R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen heterocyclischen Rest stehen, eignen sich in besonders vorteilhafter weise zur Herstellung difluormethylsubstituierter Pyrazol-4-ylcarbonsäureester. Demzufolge betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung difluormethylsubstituierter Pyrazol-4-ylcarbon- säureester der Formel (III),
Figure imgf000014_0001
worin
R1 für d-Ce-Alkyl, Ci-C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl oder Benzyl steht, wobei die beiden letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen; und
R4 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Haloalkyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die drei letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, CrC4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen;
bei dem man
a) eine Verbindung der Formel (I) bereitstellt,
Figure imgf000014_0002
worin R1 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweist und R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann; und
b) die in Schritt a) bereitgestellte Verbindung der Formel (I) mit einer Hydrazin- Verbindung der Formel (IV) umsetzt,
R4HN-NH2 (IV)
worin R4 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) ist mit einer Reihe von Vorteilen verbunden. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die Verbindungen der Formel (III) mit hoher Ausbeute. Zudem wird, wenn R4 eine von H verschiedene Bedeutung aufweist, die Verbindung der Formel (III) mit hoher Selektivi- tat gegenüber dem als Nebenprodukt gebildeten (5-Difluormethylpyrazol-4- yl)carbonsäureester hergestellt. Somit kann auf eine aufwändige Trennung der Isomerengemische verzichtet oder diese zumindest begrenzt werden. Außerdem lässt sich das erfindungsgemäße Verfahren sowohl wasserfrei als auch in Gegenwart von Wasser unter gleichzeitigem Erhalt zufriedenstellender Ausbeuten und Überschüsse der Verbindung der Formel (III) durchführen.
Bevorzugte weist die Gruppe R1 in den Verbindungen der Formel (III) eine der Bedeutungen auf, die zuvor als bevorzugte Bedeutungen der Gruppen R1 in den Verbindungen der Formeln (I) und (II) genannt worden sind.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, weist die Gruppe R4 in den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung auf. Die Verbindungen der Formel (III), worin R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweist, lassen sich durch das erfindungsgemäße Verfahren mit besonders hoher Selektivität gegenüber den entsprechenden 5-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäureestern herstellen.
Bevorzugt steht die Gruppe R4 in den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) für Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die drei letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander unter Halogen, Ci-C4-AIkVl und CrC4-AIkOXy ausgewählt sind. Besonders Bevorzugt steht R4 in den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) für Ci-Cβ-Alkyl, insbesondere für Ci-C4-Alkyl und speziell für Methyl. Bevorzugt erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I) (Schritt a ) in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) durch das zuvor beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) setzt man ein Reaktionsgemisch mit der Hydra- zinverbindung der Formel (IV) um, wobei das Reaktionsgemisch eine Verbindung der Formel (I) enthält, das durch das zuvor beschriebene Verfahren bereitgestellt wurde, ohne dabei die Verbindung der Formel (I) zuvor zu isolieren.
Schritt b)
Vorzugsweise setzt man die Hydrazinverbindung der Formel (IV), in äquimolaren Mengen oder im Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (I) ein, wobei ein größerer Überschuss an Verbindung (IV), z. B. mehr als 20 Mol-%, in der Regel nicht erforderlich ist. Vorzugsweise setzt man 1 ,0 bis 1 ,2 Mol, insbesondere etwa 1 ,01 bis 1 ,15 Mol der Hydrazinverbindung (IV) je Mol der Verbindung (I) ein.
Bevorzugt handelt es sich bei der Hydrazinverbindung der Formel (IV) um ein Ci-Cβ- Alkylhydrazin und insbesondere um ein Ci-C4-Alkylhydrazin; speziell handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) um Methylhydrazin.
Steht R4 in den Verbindungen der Formel (III) für Wasserstoff, verwendet man bevorzugt Hydrazin-Hydrat als Verbindung der Formel (IV).
Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit der Hydrazinverbindung (IV) wird man üblicherweise so vorgehen, dass man die Hydrazinverbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel vorlegt, die gewünschte Reaktionstemperatur einstellt und anschließend die Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form einer Lösung und/oder eines bei der Bereitstellung erhaltenen Reaktionsgemisches, zugibt.
Vorzugsweise legt man die Hydrazinverbindung der Formel (IV) als Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel/Wasser-Gemisch vor. Alternativ kann man auch so vorgehen, dass man die Hydrazinverbindung der Formel (IV), vorzugsweise als Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel/Wasser-Gemisch, zu der Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel/Wasser- Gemisch, gibt. Für die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit der Hydrazinverbindung (IV) geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise protisch polare Lösungsmittel, wie aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, speziell Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol oder tert.-Butanol, unpola- re, aprotische Lösungsmittel, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, XyIoIe, Mesitylen, Cumol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder tert.-Butylbenzol, aprotische polare Lösungsmittel, wie cyclische oder acyclische Ether, speziell Diethylether, tert- Butylmethylether (MTBE), Cyclopentylmethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, cyclische oder acyclische Amide, speziell Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidon, Harnstoffe, wie N,N'-Dimethyl-N,N'-ethylenharnstoff (DMEU), N, N'- Dimethyl-N,N'-propylenharnstoff (DMPU) oder Tetramethylharnstoff, oder aliphatische Nitrile, speziell Acetonitril oder Propionitril, oder Mischungen der zuvor genannten Lösungsmittel.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit der Hydrazinverbindung (IV) kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Geeignete Basen hierfür sind organische Basen , z. B. die vorgenannten acyclischen tertiären Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, tert- Butyldimethylamin oder Ethyldicyclohexylamin, die vorgenannten cyclischen tertiären Amine, wie N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N, N'- Dimethylpiperazin, Pyridin, Collidin, Lutidin oder
4-Dimethylaminopyridin, oder bicyclische Amine, wie Diazabicycloundecen (DBU) oder Diazabicyclononen (DBN).
Ebenso als Basen geeignet sind anorganische Verbindungen, z.B. Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calciumoxid oder Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat oder Calciumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, oder Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid oder KaIi- umamid.
Die Base kann sowohl in etwa äquimolaren Mengen, bezogen auf die Verbindung (I), z.B. in einer Menge von etwa 0,8 bis 1 ,2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (I), als auch in katalytischen Mengen, bezogen auf die Verbindung (I), z.B. in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (I), eingesetzt werden. Die Base kann aber auch in großem Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (II), z.B. als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Durch die Zugabe einer Base können gegebenenfalls größere Überschüsse der 3-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäureester der Formel (III) bezogen auf die als Nebenprodukt gebildeten 5-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäureester erzielt werden.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), erfolgt die Umsetzung der Verbindung der For- mel (I) mit der Hydrazinverbindung der Formel (IV) in Gegenwart von Wasser. Hierbei ist bereits ein geringer Wassergehalt des Reaktionsgemisches von 1000 ppm ausreichend. Das bei der Umsetzung freigesetzte Wasser ist bei der Angabe des Wassergehalts nicht berücksichtigt.
In der Regel wird der Wassergehalt des Reaktionsgemisches 50 Vol.-%, häufig
30 Vol.-%, insbesondere 15 Vol.-% nicht überschreiten und liegt häufig im Bereich von 0,1 bis 50 Vol.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 30 Vol.-%, insbesondere im Bereich von 1 bis 15 Vol.-%.
Üblicherweise führt man die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von -80 bis +100 0C durch. In einer speziellen Ausführungsform wird zu Beginn der Umsetzung eine Temperatur von -50 bis +20 0C, insbesondere von -15 bis +10 0C, eingestellt und im Verlauf der Reaktion auf eine Temperatur von +10 bis +40 0C, insbesondere auf Raumtemperatur, erhöht.
Führt man die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) in Gegenwart von Wasser und einer Base durch, ist die Base vorzugsweise unter den zuvor genannten anorganischen Verbindungen, speziell unter den zuvor genannten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen und insbesondere unter Alkalimetallhydroxiden oder Erdalkalimetallhydro- xiden, wie NaOH oder KOH, ausgewählt. Bezüglich der eingesetzten Mengen gilt das zuvor Gesagte.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die Verbindungen der Formel (III), bei Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) in Gegenwart von Wasser, in guten Aus- beuten erhalten, d.h. in der Regel in Ausbeuten von wenigstens 60 % und häufig von wenigstens 70 %. Zudem werden, wenn R4 eine von H verschiedene Bedeutung aufweist, die Verbindungen der Formel (III) in dieser Ausführungsform des Verfahrens mit hoher Selektivität gegenüber den entsprechenden 5-Difluormethylpyrazol- 4-ylcarbonsäureestern erhalten, d.h. in der Regel in einem Verhältnis von 3-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäureester zu 5-Difluormethylpyrazol- 4-ylcarbonsäureester von wenigstens 2,5 : 1 und häufig von wenigstens 5 : 1. Durch die Gegenwart einer geeigneten Base werden häufig Verhältnisse von wenigstens 10 : 1 oder sogar 20 :1 erzielt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), erfolgt die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit der Hydrazinverbindung der Formel (IV) im Wesentlichen wasserfrei, d. h. das Reaktionsgemisch weist einen Wassergehalt von weniger als 500 ppm und insbesondere von weniger als 100 ppm auf. Das bei der Umsetzung freigesetzte Wasser ist bei der Angabe des Wassergehalts nicht berücksichtigt.
Üblicherweise führt man das erfindungsgemäße Verfahren, worin die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) im Wesentlichen wasserfrei erfolgt, bei Temperaturen von -80 bis +100 0C durch. In einer speziellen Ausführungsform wird zu Beginn der Umsetzung eine Temperatur von -80 bis -10 0C, insbesondere von -60 bis -30 0C, eingestellt und im Verlauf der Reaktion auf eine Temperatur von +10 bis +40 0C, insbesondere auf Raumtemperatur, erhöht.
Führt man das erfindungsgemäße Verfahren, worin die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) im Wesentlichen wasserfrei erfolgt, in Gegenwart einer Base durch, ist diese vorzugsweise unter Erdalkalimetall- und Alkalimetallcarbonaten und den zuvor genannten organischen Basen, insbesondere unter den organischen Basen und speziell unter den zuvor genannten Pyridinen und acyclische tertiären Amine, wie Pyridin oder Triethylamin, ausgewählt. Bezüglich der verwendeten Menge gilt das zuvor Gesagte.
Durch das erfindungsgemäßen Verfahren, worin die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) im Wesentlichen wasserfrei erfolgt, werden die Verbindungen der For- mel (III) in guten bis sehr guten Ausbeuten erhalten, d.h. in der Regel in Ausbeuten von wenigstens 80 % und häufig von wenigstens 90 %. Zudem werden, wenn R4 eine von H verschiedene Bedeutung aufweist, die Verbindungen der Formel (III) in dieser Ausführungsform des Verfahrens mit sehr großer Selektivität gegenüber den entsprechenden 5-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäureestern erhalten, d.h. in der Regel in einem Verhältnis von 3-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäureester zu 5-Difluormethylpyrazol- 4-ylcarbonsäureester von wenigstens 10 : 1 und häufig von wenigstens 20 : 1.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische und die Isolierung der Verbindung der Formel (III) erfolgt in üblicher weise, beispielsweise durch Entfernen des Lö- sungsmittels, z. B. unter vermindertem Druck, durch eine wässrige, extraktive Aufarbeitung oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation oder durch Chromatographie erfolgen. Häufig fällt das Produkt bereits in einer Reinheit an, die weitere Reinigungsverfahren überflüssig macht.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) zu Difluormethylpyrazolylcarbon- säureestern fallen die Amine der Formel NHR2R3 als Nebenprodukt an. Diese können durch geeignete dem Fachmann bekannte Maßnahmen isoliert und zur Bereitstellung von Verbindungen der Formel (II) verwendet zu werden. Die Isolierung der Amine der Formel NHR2R3 kann beispielsweise durch übliche Trennverfahren, wie Fällung durch Einstellen des pH-Werts oder durch Extraktion, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich durch Hydrolyse in die entsprechenden difluormethylsubstituierten Pyrazol-4-ylcarbonsäuren überführen.
Demzufolge betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-4-carbonsäure der Formel (V),
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worin R4 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt, umfassend die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (III), wie zuvor definiert, durch ein erfindungsgemäßes Verfahren und die Hydrolyse der Esterfunktion in der Verbindung der Formel (III), wodurch man die Pyrazolcarbonsäure der Formel (V) erhält.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), wird ein durch ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) bereitgestelltes Reaktionsgemisch, enthaltend eine Verbindung der Formel (III), ohne vorherige Isolierung der Verbindung der Formel (III) hydrolysiert.
Die Hydrolyse der Esterfunktion in der Verbindung (III) kann unter Säurekatalyse oder basisch oder in sonstiger Weise erfolgen. Die Verbindung (III) kann als solche, d. h. nach Isolierung eingesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich das in Schritt b) erhal- tene Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Abtrennung flüchtiger Bestandteile, wie Lösungsmittel, ohne Isolierung der Verbindung der Formel (III) umzusetzen.
Bei der basischen Hydrolyse der Verbindung (III) wird man üblicherweise die Verbin- düng der Formel (III) mit einem Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, bevorzugt mit einer wässrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung oder Erdalkalimetallhydroxid-Lösung, speziell einer wässrigen NaOH-Lösung oder einer wässrigen KOH-Lösung, bis zur vollständigen Hydrolyse des Esters behandeln, vorzugsweise unter Erwärmen.
Bei der basischen Hydrolyse liegt das molare Verhältnis von Verbindung der Formel (III) zu Base üblicherweise im Bereich von 0,8 : 1 bis 1 : 10 und ist insbesondere etwa äquimolar, z.B. im Bereich von 0,8 :1 bis 1 ,2 : 1 , jedoch kann auch ein größerer Über- schuss an Base, z. B. bis zu 5 Mol je Mol Verbindung (III), von Vorteil sein.
Üblicherweise erfolgt die basische Hydrolyse in einem Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel. Geeignete Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel sind neben Wasser auch Mischungen organischer Lösungsmittel, die gegenüber Alkali stabil sind, mit Wasser. Beispiele für alkalistabile organische Lösungsmittel sind insbesondere die zuvor genannten Ci-C4-Alkohole sowie die zuvor genannten acyclischen und cyclischen Ether.
Ebenso geeignet sind Gemische unpolarer Lösungsmittel, z. B. aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, XyIoIe, oder (cyclo)aliphatischer Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und dergleichen, mit Wasser.
Vorzugsweise führt man die basische Hydrolyse bei Temperaturen von 20 bis 100 0C durch. In der Regel ist die obere Temperaturgrenze der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bei druckloser Reaktionsführung. Vorzugsweise wird man eine Reaktionstemperatur von 100 0C und insbesondere von 90 0C nicht überschreiten. Die Reak- tionsdauer ist hierbei von der Reaktionstemperatur, der Konzentration und der Stabilität der jeweiligen Esterverbindung abhängig. Im Allgemeinen werden die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass die Reaktionszeit im Bereich von 0,5 bis 12 h und insbesondere im Bereich von 1 bis 6 h liegt.
Die saure Hydrolyse der Estergruppe der Verbindung (III) kann in Analogie zu bekannten sauren Esterhydrolysen durchgeführt werden, d. h. in Gegenwart katalytischer oder stöchiometrischer Mengen einer Säure und Wasser (siehe z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977 und dort zitierte Literatur). Häufig wird man die Umsetzung in einer Mischung aus Wasser und einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie zuvor genannt, durchführen. Beispiele für geeignete Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Phosphorsäure sowie saure lonentauscherharze und dergleichen.
Geeignete Hydrolysekatalysatoren sind außerdem Alkalimetalliodide, Lithiumiodid, Trimethyliodsilan oder Mischungen von Trimethylchlorsilan mit Alkalimetalliodiden wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumiodid.
Die Isolierung der Säure (V) erfolgt durch übliche Trennverfahren, wie beispielsweise durch Fällung durch Einstellen des pH-Werts oder durch Extraktion.
Bei der Verwendung von Gemischen unpolarer Lösungsmittel mit Wasser als Reaktionsmedium, hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die Säure der Formel (V) unter basischen pH-Bedingungen als Lösung in der wässrigen Phase abzutrennen und anschließend durch Einstellen eines sauren pH-Werts aus der wässrigen Lösung als Feststoff auszufällen. Sofern die Verbindungen der Formel (III) in Form eines durch ein erfindungsgemäßes Verfahren bereitgestelltes Reaktionsgemisch ohne vorherige Isolierung der Verbindung der Formel (III) durch Hydrolyse umgesetzt wird, wird bei dieser vorgehensweise das als Nebenprodukt der Vorstufe angefallene Amin der Formel NHR2R3 als Lösung in der abgetrennten organischen Phase erhalten und kann zur Bereitstellung von Verbindungen der Formel (II) verwendet zu werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (V) eignen sich für die Synthese einer Vielzahl als Wirkstoff interessanter Verbindungen, wie beispielsweise zur Herstellung von 3-Difluormethylpyrazol-4-carboxamiden, insbesondere von 3-Difluormethylpyrazol-4-carboxaniliden.
Geeignete Methoden zur Herstellung von Aniliden durch Umsetzung von Carbonsäu- ren oder Carbonsäurehalogeniden mit aromatischen Aminen sind dem Fachmann bekannt, z.B. aus dem eingangs zitierten Stand der Technik sowie aus J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 382 f, McGraw-Hill, 1977 und Organikum, 21. Auflage Wiley-VCH, Weinheim 2001 , S. 481-484 und dort zitierte Literatur.
Beispiele für 3-Difluormethylpyrazol-4-carboxamide, die sich auf diesem Wege herstellen lassen, sind:
N-(2-Bicyclopropyl-2-yl-phenyl)-3-difluormethyl-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',4',5'-Trifluorbiphenyl-2-yl)-3-difluormethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(2',4',5'-Trifluorbiphenyl-2-yl)-3-difluormethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',4'-Dichlor-3-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid,
N-(3',4'-Difluor-3-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid, N-(3'-Chlor-4'-fluor-3-fluorbiphenyl-2-yl)-1 -methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid,
N-(3',4'-Dichlor-4-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid,
N-(3',4'-Difluor-4-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid,
N-(3'-Chlor-4'-fluor-4-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid,
N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid, N-(3',4'-Difluor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-1 -methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid,
N-(3'-Chlor-4'-fluor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid,
N-[2-(1 ,1 ,2,3,3,3-Hexafluorpropoxy)-phenyl]-3-difluormethyl-1-methyl- 1 H-pyrazol-4-yl-carboxamid,
N-[4'-(Trifluormethylthio)-biphenyl-2-yl]-3-difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-
4-yl-carboxamid,
3-(Difluormethyl)-1 -methyl-N-[1 ,2,3,4-tetrahydro-9-(1 -methylethyl)-1 ,4- methanonaphthalin-5-yl]-1 H-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3'-Chlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)- 3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid,
N-(4'-Chlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)- 3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid,
N-(4'-Chlorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid,
N-(4'-Brombiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid,
N-(4'-Jodbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',5'-difluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid,
N-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)- 3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid,
N-(2-Brom-4-fluor-phenyl)- 3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid und
N-(2-Jod-4-fluor-phenyl)- 3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand nicht einschränkender Beispiele näher erläutert.
Beispiele 1. Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Herstellungsbeispiel 1.1 : 4,4-Difluor-3-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyliden)buttersäure- ethylester (Alternative 1 )
3-Piperidin-i-ylacrylsäureethylester (94%ig, 9,4 g, 48 mmol) und Triethylamin (5,2 g, 51 mmol) wurden in 100 ml Toluol vorgelegt und auf -300C gekühlt. Anschließend wurde bei dieser Temperatur Difluoracetylfluorid (5 g, 51 mmol) eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -300C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1 -piperidin-1 -ylmethyliden)buttersäureethylester wurde als orangefarbenes Öl erhalten (Menge: 13,0 g; Reinheit It. GC: 91 ,2 %; Ausbeute: 94 %). 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,3 (t, 3H), 1 ,75 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 6,6 (t, 1 H), 7,85 ppm (s, 1 H).
Herstellungsbeispiel 1.2: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyliden)buttersäure- ethylester (Alternative 2)
3-Piperidin-1-ylacrylsäureethylester (94%ig, 9,4 g, 48 mmol) wurde in Toluol (100 ml) vorgelegt und auf -300C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylfluorid (5,0 g, 51 mmol) in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Anschließend wurde das Reak- tionsgemisch mit Triethylamin (5,2 g, 51 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -300C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
4,4-Difluor-3-oxo-2-(1 -piperidin-1 -ylmethyliden)buttersäureethylester wurde als orangefarbenes Öl erhalten (Menge: 12,6 g; Reinheit It. GC: 85,5%; Ausbeute: 85,5%).
Herstellungsbeispiel 1.3: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyliden)buttersäure- ethylester (Alternative 3)
3-Piperidin-1-ylacrylsäureethylester (94%ig, 9,4 g, 48 mmol) wurde in Toluol (100 ml) vorgelegt und auf -300C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylfluorid (5,0 g, 51 mmol) eingeleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Triethyla- min (7,7 g, 77 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -300C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin- 1-ylmethyliden)buttersäureethylester wurde als orangefarbenes Öl erhalten (Menge: 12,3 g; Reinheit It. GC: 85,4%; Ausbeute: 83,4%).
Herstellungsbeispiel 1.4: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyliden)buttersäure- ethylester (Alternative 4)
3-Piperidin-1-ylacrylsäureethylester (94%ig, 9,4 g, 48 mmol) wurde in Toluol (100 ml) vorgelegt und auf -300C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylfluorid (5,0 g, 51 mmol) eingeleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Tributyla- min (9,5 g, 51 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -30°C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin-1- ylmethyliden)buttersäureethylester wurde als orangefarbenes Öl erhalten (Menge: 12,7g; Reinheit It. GC: 82,15%; Ausbeute: 82,8%).
Herstellungsbeispiel 1.5: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyliden)buttersäure- methylester
3-Piperidin-1-yl-acrylsäuremethylester (96,7%ig, 50,7 g, 289 mmol) und Triethylamin (31 ,07 g, 307 mol) wurden in Toluol (300 ml) vorgelegt und auf -300C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylfluorid eingeleitet (30,1 g 307 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -30°C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (150 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1 -piperidin-1 -ylmethyliden)buttersäuremethylester wurde als orangefarbenes Öl erhalten (Menge: 69,7 g; Reinheit It. GC: 92,3%; Ausbeute: 90%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,75 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 3,62 ( m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,62 (t, 1 H), 7,89 ppm (s, 1 H). Herstellungsbeispiel 1.6: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyliden)buttersäure- methylester (Vergleichsbeispiel zu 1.5, nicht erfindungsgemäß)
3-Piperidin-i-yl-acrylsäuremethylester (99%ig, 26,6 g, 155 mmol) und Triethylamin (17,3 g, 171 mmol) wurden in Toluol (300 ml) vorgelegt und auf -300C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylchlorid eingeleitet (20 g, 171 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -300C gerührt, nochmals 200 ml Toluol zugegeben um die Suspension rührbar zu halten und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtem- peratur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (200 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI- Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1 -piperidin-1 -ylmethyliden)buttersäuremethylester wurde als oran- gefarbenes Öl erhalten (Menge: 37,6 g; Reinheit It. quant. NMR: 82,2%; Ausbeute: 80,3%).
Herstellungsbeispiel 1.7: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyliden)buttersäure- methylester
3-Piperidin-1-yl-acrylsäuremethylester (99%ig, 8,7 g, 51 mmol) und Pyridin (4,26 g, 54mmol) wurden in Toluol (150 ml) vorgelegt und auf -30°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylfluorid eingeleitet (10 g, 61 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -300C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raum- temperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (200 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI- Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1 -piperidin-1 -ylmethyliden)buttersäuremethylester wurde als oran- gefarbenes Öl erhalten (Menge: 12,0 g; Reinheit It. GC: 97,7%; Ausbeute: 93,2%).
Herstellungsbeispiel 1.8: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(morpholin-4-ylmethyliden)buttersäure- methylester
3-Morpholin-4-yl-acrylsäuremethylester (96,3%ig, 8,5 g, 50 mmol) und Triethylamin (5,2 g, 50mmol) wurden in Toluol (250 ml) vorgelegt und auf -30°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylfluorid eingeleitet (5,0 g, 50 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -300C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde am Vakuum vom Lösungs- mittel befreit. Als Rückstand wurden 15,5 g eines orangefarbenen Feststoffs erhalten, der laut quant. 1H-NMR zu 66,4% aus 4,4-Difluor-3-oxo-2-(morpholin-4-ylmethyliden)- buttersäuremethylester bestand (Ausbeute: 82%).1H-NMR (CDCI3): δ = 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 ( m, 2H), 6,6 (t, 1 H), 7,85 ppm (s, 1 H).
Herstellungsbeispiel 1.9: 4,4-Difluor-3-oxo-2-(2,6-dimethylmorpholin-4-ylmethyliden)- buttersäuremethylester
3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)acrylsäuremethylester (93,5%ig, 17,5 g, 82 mmol) und Triethylamin (8,8 g, 87mmol) wurden in Toluol (150 ml) vorgelegt und auf -300C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Difluoracetylfluorid eingeleitet (10,0 g 100 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei -300C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (100 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Als Rückstand wurden 21 ,4 g eines orangefarbener Feststoff erhalten, der laut GC-Analytik zu 90,8% aus 4,4-Difluor-3-oxo-2-(2,6-dimethyl- morpholin-4-ylmethyliden)buttersäuremethylester bestand (Ausbeute: 85,3%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,2 (s, 3H), 1 ,25 (s, 3H), 2,95 (m, 1 H), 3,2 5 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,75 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (t, 1 H), 7,85 ppm (s, 1 H).
2. Herstellung von Verbindungen der Formel
Herstellungsbeispiel III.1 : 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4- ylcarbonsäureethylester (Alternative 1 )
Methylhydrazin (0,33 g, 7 mmol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und auf -500C abge- kühlt. Bei dieser Temperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung von
4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin-1-ylmethyliden)buttersäureethylester (85,5%ig, 2,0 g, 6,5 mmol) in Toluol (50 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -50°C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel be- freit. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und mit vollentsalztem (50 ml) Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 3-Difluormethyl-1-methyl- 1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäureethylester wurde als Rückstand erhalten (Menge: 1 ,7 g; Reinheit It. GC: 76,3 % (bezogen auf 3-lsomer); Ausbeute: 97 %). Das Isomeren- Verhältnis von 3-lsomer zu 5-lsomer im Rückstand betrug 97 : 3. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (t, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,12 (t, 1 H), 7,9 ppm (s, 1 H).
Herstellungsbeispiel 111.2: 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4- ylcarbonsäureethylester (Alternative 2)
Eine wässrige Lösung von Methyl hydrazin (35%ig, 0,95 g, 7 mmol) wurde mit Toluol (50 ml) vermischt und auf -500C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin-1-ylmethyliden)- buttersäureethylester (85,5%ig, 2,0 g ,6,5 mmol) in Toluol (50 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -500C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäureethylester wurde als Rückstand erhalten (Menge: 1 ,7 g; Reinheit It. GC: 59,3 % (bezogen auf 3-lsomer); Ausbeute: 75,4 %). Das Isomerenverhältnis von 3-lsomer zu 5-lsomer im Rückstand betrug 76 : 24.
Herstellungsbeispiel 111.3: 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4- ylcarbonsäureethylester (Alternative 3)
Eine wässrige Lösung von Methylhydrazin (35%ig, 0,95 g, 7 mmol) wurde mit Triethy- lamin (0,66 g, 6,5mol) und Toluol (50 ml) vermischt und auf -500C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin-1-ylmethyliden)- buttersäureethylester (85,5%ig, 2,0 g, 6,5 mmol) in Toluol (50 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -500C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter verminder- tem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäureethylester wurde als Rückstand erhalten (Menge: 1 ,8 g; Reinheit It. GC: 64,5 % (bezogen auf 3-lsomer); Ausbeute: 73,4 %). Das Isomerenverhältnis von 3-lsomer zu 5-lsomer im Rückstand betrug 84 : 16.
Herstellungsbeispiel 111.4: 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäure- ethylester (Alternative 4) Eine wässrige Lösung von Methylhydrazin (35%ig, 0,95 g, 7 mmol) wurde mit Molekularsieb (5,0 g) und Toluol (50 ml) vermischt und auf -500C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin-1-ylmethyliden)- buttersäureethylester (85,5%ig, 2,0 g, 6,5 mmol) in Toluol (50 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -500C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäure- ethylester (50 ml) gelöst und mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäureethylester wurde als Rückstand erhalten (Menge: 1 ,3 g; Reinheit It. GC: 72,9 % (bezogen auf 3- Isomer); Ausbeute: 71 ,0 %). Das Isomerenverhältnis von 3-lsomer zu 5-lsomer im Rückstand betrug 88 : 12.
Herstellungsbeispiel 111.5: 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäure- ethylester (Alternative 5)
Eine wässrige Lösung von Methylhydrazin (35%ig, 1 ,03 g, 8 mmol) wurde mit Natron- lauge (10%ig, 2,6 g, 6,5 mmol) und Ethanol (50 ml) vermischt und auf -3 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin-1- ylmethyliden)buttersäureethylester (85,5%ig, 2,0 g, 6,5 mmol) in Toluol (50 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -3 0C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch un- ter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäu- reethylester (50 ml) gelöst und mit vollentsalztem Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäureethylester wurde als Rückstand erhalten (Menge: 1 ,0 g; Reinheit It. GC: 80,6 % (bezogen auf 3- Isomer); Ausbeute: 66,3 %). Das Isomerenverhältnis von 3-lsomer zu 5-lsomer im Rückstand betrug 98 : 2.
Herstellungsbeispiel 111.6: 3-Difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von Hydrazinhydrat (100%ig, 4,36 g, 87 mmol) in Toluol (150 ml) wurde bei -500C eine Lösung von 4,4-Difluor-3-oxo-2-(1-piperidin-1-ylmethyliden)butter- säuremethylester (97,9%ig, 20,0 g, 79 mmol) in Toluol (150 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -500C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollent- salztem Wasser (100 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, mit einer wässrigen ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand (9,2 g) bestand laut GC-Analyse zu 65,3 % aus 3-Difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl-carbonsäuremethylester (Ausbeute: 66%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,9 (s, 3H), 7,25 (t, 1 H), 8,2 ppm (s, 1 H).
3. Herstellung von Verbindungen der Formel (V)
Herstellungsbeispiel V.1 : 3-Difluormethyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäure
Ein Gemisch aus 3-Difluormethyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäureethylester (1 ,4 g, 52 mmol) und Natronlauge (10%ig, 3,1 g, 8 mmol) wurde 2 h bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C weiter abgekühlt, wobei ein Feststoff ausfiel. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. 3-Difluormethyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäure wurde als Feststoff (Menge: 0,8 g; Ausbeute: 87%). 1H-NMR (DMSOd6): δ = 3,9 (s, 2H), 7,2 (t, 1 H), 8,35 ppm (s, 1 H) erhalten.
Herstellungsbeispiel V.2: 3-Difluormethyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-4-ylcarbonsäure (konzertierte Fahrweise)
In eine Lösung von 3-Piperidin-1-ylacrylsäuremethylester (99%ig, 29,05 g, 0,17 mol) und Triethylamin (25,8 g, 0,255 mol) in Toluol (250 ml) wurde bei -300C Difluoracetyl- fluorid (18,7 g, 0,187mol; 98%ig) eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei -30 0C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit vollentsalztem Wasser (250 ml) gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Toluol (200 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt und am Vakuum auf etwa 350 ml eingeengt. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde bei -50 °C zu einer Lösung von Methylhydrazin (8,78 g, 0,187mol) in Toluol (150 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -500C gerührt und anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit wässrigen Natronlauge (10%ig, 105,3g, 0,263mol) versetzt und 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt. Die Toluolphase wurde mit wässriger Natronlauge (10%ig, 100 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt, mit Salzsäure (konz.) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und auf 00C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und bei 600C am Vakuum getrocknet. S-Difluormethyl-i-methyl-I H-pyrazoM-yl-carbonsäure wurde in einer Menge von 21 ,1 g (65% Ausbeute) mit einer Reinheit von 91 % (It. quant. HPLC) erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,85 ( s, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,12 (t, 1 H), 7,9 ppm (s, 1 H).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000032_0001
worin
R1 für d-Ce-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl oder Ben- zyl steht, wobei die beiden letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, CrC4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen;
R2 und R3 unabhängig voneinander für Ci-Cβ-Alkyl, C-i-Cβ-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl oder Benzyl stehen, wobei die beiden letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen; oder
R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen hete- rocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann;
bei dem man
eine Verbindung der Formel (II),
O
N ^ 1O ORR1' (H)
R°
worin R1, R2 und R3 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweisen; mit Difluoracetylfluorid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin NR2R3 für einen gesättigten gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, der neben dem
Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt unter O, N und S als Ringglied aufweisen kann.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin NR2R3 für Pyrrolidin-1-yl, Oxazolidin-3-yl, 3-Methylimidazolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 4-Methylpiperazin-1-yl steht.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid im Wesentlichen wasserfrei er- folgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man die Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid ohne Zusatz einer Base umsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man die Verbindung der Formel (II) mit Difluoracetylfluorid in Gegenwart einer Base umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Base ausgewählt ist unter organischen Basen.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Base ausgewählt ist unter tertiären Aminen.
10. Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000034_0001
worin R1 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweist und R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt unter
O, N und S als Ringglieder umfassen kann.
1. Verfahren zur Herstellung difluormethylsubstituierter Pyrazol-4-ylcarbon- säureester der Formel (III),
Figure imgf000034_0002
worin
R1 für d-Ce-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl oder Ben- zyl steht, wobei die beiden letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 ,
2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, CrC4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen; und
R4 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Haloalkyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Phenyl o- der Benzyl steht, wobei die drei letztgenannten Reste unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweisen;
bei dem man
a) eine Verbindung der Formel (I) bereitstellt,
Figure imgf000035_0001
worin R1 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweist und R2 gemeinsam mit R3 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 10-gliedrigen hetero- cyclischen Rest stehen, der neben dem Stickstoffatom weitere 1 , 2 oder 3
Heteroatome ausgewählt unter O, N und S als Ringglieder umfassen kann; und
b) die in Schritt a) bereitgestellte Verbindung der Formel (I) mit einer Hydra- zin-Verbindung der Formel (IV) umsetzt,
R4HN-NH2 (IV)
worin R4 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweist.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , bei dem R4 in den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) für Ci-C4-Alkyl steht.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, bei dem man die Verbindung der Formel (I) durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8 bereitstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem man die Verbindung der Formel (I) in Form eines durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8 erhaltenen Reaktionsgemisches ohne vorherige Isolierung der Verbindung der Formel (I) bereit- stellt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit der Hydrazin-Verbindung der Formel (IV) im Wesentlichen wasserfrei erfolgt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit der Hydrazin-Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart von Wasser erfolgt.
17. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-4-carbonsäure der Formel (V),
Figure imgf000036_0001
worin R4 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweist, umfassend
die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (III) durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16 und die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) durch Hydrolyse.
18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem man die Verbindung der Formel (III) in Form eines durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16 bereitgestellten Reaktionsgemisches ohne vorherige Isolierung der Verbindung der Formel (III) durch Hydrolyse umsetzt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 18, wobei die Hydrolyse in Gegenwart einer wässrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung oder Erdalkalimetallhydroxid- Lösung erfolgt.
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