CN113072420B - 一类2-芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类2‑芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法。本发明的偕二氟环丁烷类化合物结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。此外，所述化合物的制备方法简单，以方便易得的取代亚甲基环丙烷为起始原料，在亲电氟试剂、亲核氟试剂和碱添加剂的作用下即可反应得到目标产物。所述反应底物适用性广，可制备多种取代偕二氟环丁烷类化合物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类2-芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法。
背景技术
偕二氟基团引入药物分子中可以改善药物的化学及生理性质，如增加亲脂性，提高稳定性，调节生物利用度等。目前只有少数几种可以合成邻位取代的偕二氟环丁烷类化合物的方法，如下图所示，包括：a)烯烃和偕二氟烯烃发生环加成反应，反应机理如图1所示；b)烯丙基偕二氟化物发生分子内自由基环化反应，反应机理如图2所示。
上述方法虽然可以得到邻位取代的偕二氟环丁烷类化合物，但存在不少限制，如方法a)需要使用气体作为原料并在高温条件下反应，反应选择性差；方法b)需要对底物进行预官能化。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的第一个方面提出偕二氟环丁烷类化合物。
本发明第二个方面提出上述偕二氟环丁烷类化合物的制备方法。
根据本发明的第一个方面，提出了具有式I偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：Ar选自苯基、R1单取代或多取代苯基、杂环芳基；R选自氢、C1～C4烷基、苯基。
在本发明的一些实施方式中，R1选自卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、烷氧基苯。
在本发明的一些优选的实施方式中，R1为氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、C1～C4烷氧基苯。
在本发明的一些更优选的实施方式中，R1选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酸甲酯基、苯基、苄氧基。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的C5～C12芳香环。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的五元芳香环、六元芳香环、十一元芳香环或十二元芳香环。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述杂环芳基选自含有N或O的五元芳香环、六元芳香环、苯并五元芳香环或苯并六元芳香环。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述杂环芳基选自自
在本发明的一些更优选的实施方式中，Ar选自苯基、2-氯苯基、2-氰基取代苯基、2-硝基取代苯基、3-氰基取代苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-苯甲基、4-苯-异丙基、4-氰基取代苯基、4-硝基取代苯基、4-苯甲酸甲酯、4-苯基取代苯基、4-苄氧基取代苯基、2,4-二氯-苯基、2-溴-4-甲基-苯基、2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-基、联苯基。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述具有式I偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐选自：
根据本发明的第二个方面，提出了上述偕二氟环丁烷类化合物的制备方法，包括如下步骤：式II化合物
在亲电氟试剂、亲核氟试剂、碱添加剂和溶剂存在的条件下发生反应即可得到目标产物。
本发明中，所述反应的机理为：亲电氟试剂进攻式II化合物
的双键，发生双电子转移生成β氟取代的
再发生Wagner-Meerwein重排(瓦格纳-梅尔外因重排)生成α氟取代
最后与亲核氟试剂进攻即可得到目标产物。
在本发明的一些实施方式中，式II化合物
中，Ar和R的定义与上述相同。
在本发明的一些优选的实施方式中，以4-(2,2-二氟环丁基)-1,1'-联苯制备为例，亲电氟试剂Selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)进攻4-(环丙基亚甲基)-1,1’-联苯的双键，发生电子转移生成β氟取代的4-(环丙基甲基)-1,1’-联苯正离子，再发生Wagner-Meerwein重排生成α氟取代的4-(环丁烷)-1,1’-联苯正离子，最后亲核氟试剂氟化氢吡啶进攻得到4-(2,2-二氟环丁基)-1,1'-联苯，其反应机理如图3所示。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述亲电氟试剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：140681-55-6)、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：159269-48-4)或N-氟代二苯磺酰亚胺(CAS号为：133745-75-2)。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述亲核氟试剂选自氟化氢吡啶溶液或氟化氢吡啶络合盐。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述碱添加剂选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二(三氟甲基磺酰)胺、乙酸钠、碳酸钠或叔丁醇钾。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈或取代苯；所述取代苯可为甲苯、联苯、苄氧基苯、异丙基苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、硝基苯、氰基苯、甲酸甲酯苯、萘等。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物
与所述亲电氟试剂的摩尔比不小于1:1。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物
与所述亲核氟试剂的摩尔比不小于1:1。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物
与所述碱添加剂的摩尔比不小于1:1。
本发明技术方案的有益效果为：
本发明的偕二氟环丁烷类化合物结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。此外，所述化合物的制备方法简单，以方便易得的取代亚甲基环丙烷为起始原料，在亲电氟试剂、亲核氟试剂和碱添加剂的作用下即可反应得到目标产物。所述反应底物适用性广，可制备多种取代偕二氟环丁烷类化合物；同时，所述方法反应条件温和，无需金属试剂，无需高温或高压，无需氮气保护，操作简便且后处理简单，是一种高效合成取代偕二氟环丁烷类化合物的方法。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为背景技术中反应a)的反应机理示意图。
图2为背景技术中反应b)的反应机理示意图。
图3为本发明制备4-(2,2-二氟环丁基)-1,1'-联苯的反应机理示意图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了化合物2a，4-(2,2-二氟环丁基)-1,1'-联苯，英文名为4-(2,2-difluorocyclobutyl)-1,1'-biphenyl，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF)，40℃下搅拌15min后，加入4-(环丙基亚甲基)-1,1’-联苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌4h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为80％。
化合物2a的结构式如下所示：
对化合物2a进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.56(m,4H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),4.08–3.95(m,1H),2.72–2.49(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.18–2.05(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.46(d,J＝187.7Hz),-111.67(d,J＝187.8Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ140.9,140.4,134.6,128.9,128.5,127.4,127.3,127.2,121.8(dd,J＝292.2,275.8Hz),51.2(t,J＝21.8Hz),32.8(dd,J＝23.1,21.3Hz),16.6(d,J＝17.7Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C16H14F2 +(M)+:244.1058；Found:244.1062.
实施例2
本实施例制备了化合物2b，(2,2-二氟环丁基)苯，英文名为(2,2-difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入(环丙基亚甲基)苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为75％。
化合物2b的结构式如下所示：
对化合物2b进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.35(m,2H),7.34–7.26(m,3H),4.07–3.91(m,1H),2.70–2.46(m,2H),2.29–2.03(m,2H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.54(d,J＝187.9Hz),-111.82(d,J＝188.0Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ135.6,128.5,128.0,127.4,121.8(dd,J＝291.9,275.8Hz),51.4(t,J＝21.7Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.0Hz),16.4(d,J＝17.7Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H10F2 +[M]+:168.0745；found:168.0746.
实施例3
本实施例制备了化合物2c，1-(2,2-二氟环丁基)-4-甲基苯，英文名为1-(2,2-Difluorocyclobutyl)-4-methylbenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-4-甲基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为74％。
化合物2c的结构式如下所示：
对化合物2c进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.19–7.13(m,4H),4.02–3.84(m,1H),2.66–2.41(m,2H),2.34(s,3H),2.24–2.12(m,1H),2.11–2.00(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.81(d,J＝187.4Hz),-111.83(d,J＝187.5Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ137.1,132.5,129.2,127.9,121.8(dd,J＝290.6,275.6Hz),51.1(t,J＝21.8Hz),32.7(dd,J＝23.2,21.3Hz),21.2,16.5(d,J＝17.8Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C11H12F2 +[M]+:182.0902；found:182.0901.
实施例4
本实施例制备了化合物2d，1-(苄氧基)-4-(2,2-二氟环丁基)苯，英文名为1-(benzyloxy)-4-(2,2-difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(苄氧基)-4-(环丙基亚甲基)-4-甲基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为42％。
化合物2d的结构式如下所示：
对化合物2d进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.37(m,4H),7.36–7.31(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.07(s,2H),3.98–3.82(m,1H),2.64–2.45(m,2H),2.28–2.12(m,1H),2.08–1.95(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.99(d,J＝187.5Hz),-112.08(d,J＝187.5Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ158.2,137.1,129.2,128.7,128.1,127.9,127.6,121.9(dd,J＝291.7,275.8Hz),114.9,70.2,50.8(t,J＝21.8Hz),32.7(t,J＝22.8Hz),16.8(d,J＝18.0Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C17H16OF2 +[M]+:274.1164；found:274.1165.
实施例5
本实施例制备了化合物2e，1-(2,2-二氟环丁基)-4-异丙苯，英文名为1-(2,2-difluorocyclobutyl)-4-isopropylbenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-4-异丙基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为34％。
化合物2e的结构式如下所示：
对化合物2e进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.16(m,4H),3.93(dq,J＝15.3,10.2Hz,1H),2.91(hept,J＝6.9Hz,1H),2.65–2.45(m,2H),2.24–2.13(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.71(d,J＝187.6Hz),-111.76(d,J＝187.5Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ148.0,132.9,128.0,126.6,121.9(dd,J＝291.9,276.1Hz),51.2(t,J＝21.8Hz),33.9,32.8(dd,J＝23.2,21.3Hz),24.1,16.6(d,J＝17.8Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C13H16F2 +[M]+:210.1215；found:210.1216.
实施例6
本实施例制备了化合物2f，1-(2,2-二氟环丁基)-4-氟苯，英文名为1-(2,2-difluorocyclobutyl)-4-fluorobenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-4-氟苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌4h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为43％。
化合物2f的结构式如下所示：
对化合物2f进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.17(m,2H),7.04(t,J＝8.7Hz,2H),3.99–3.85(m,1H),2.69–2.43(m,2H),2.28–2.13(m,1H),2.10–1.96(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.80(d,J＝188.0Hz),-112.34(d,J＝188.0Hz),-115.47.
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.2(d,J＝245.4Hz),131.3(d,J＝3.1Hz),129.6(d,J＝8.1Hz),121.6(dd,J＝292.3,275.4Hz),115.4(d,J＝21.4Hz),50.7(t,J＝21.9Hz),32.7(dd,J＝23.2,21.2Hz),16.8(d,J＝17.7Hz).
实施例7
本实施例制备了化合物2g，1-氯-4-(2,2-二氟环丁基)苯，英文名为1-chloro-4-(2,2-difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-4-氯苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为60％。
化合物2g的结构式如下所示：
对化合物2g进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.29(m,2H),7.20–7.15(m,2H),4.06–3.79(m,1H),2.70–2.42(m,2H),2.29–2.14(m,1H),2.10–1.96(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.58(d,J＝188.2Hz),-112.03(d,J＝188.2Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ134.0,133.3,129.4,128.7,121.5(dd,J＝293.5,276.7Hz),50.8(t,J＝21.9Hz),32.7(dd,J＝23.5,21.4Hz),16.6(d,J＝17.7Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H9ClF2 +[M]+:202.0355；found:202.0356.
实施例8
本实施例制备了化合物2h，1-溴-4-(2,2-二氟环丁基)苯，英文名为1-bromo-4-(2,2-difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-4-溴苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为66％。
化合物2h的结构式如下所示：
对化合物2h进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.44(m,2H),7.16–7.09(m,2H),4.00–3.80(m,1H),2.69–2.44(m,2H),2.28–2.12(m,1H),2.10–1.94(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.53(d,J＝188.2Hz),-111.98(d,J＝188.2Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ134.6,131.6,129.7,121.5(dd,J＝292.7,276.5Hz),121.4,50.87(t,J＝22.0Hz),32.7(t,J＝22.3Hz),16.5(d,J＝17.6Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H9BrF2 +[M]+:245.9850；found:245.9851.
实施例9
本实施例制备了化合物2i，1-(2,2-二氟环丁基)-4-碘苯，英文名为1-(2,2-difluorocyclobutyl)-4-iodobenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-4-碘苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为17％。
化合物2i的结构式如下所示：
对化合物2i进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),4.01–3.81(m,1H),2.67–2.42(m,2H),2.27–2.12(m,1H),2.08–1.94(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.49(d,J＝188.1Hz),-111.90(d,J＝188.3Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ137.6,135.2,130.0,121.4(dd,J＝292.4,275.7Hz),92.9,50.9(t,J＝21.9Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.2Hz),16.4(d,J＝17.5Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H9F2I+[M]+:293.9712；found:293.9713.
实施例10
本实施例制备了化合物2j，1-(2,2-二氟环丁基)-4-硝基苯，英文名为1-(2,2-difluorocyclobutyl)-4-nitrobenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、氯化银(0.04mmol,20mmol％)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-4-硝基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为68％。
化合物2j的结构式如下所示：
对化合物2j进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26–8.19(m,2H),7.43–7.38(m,2H),4.14–3.99(m,1H),2.75–2.48(m,2H),2.36–2.22(m,1H),2.17–2.04(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-79.78(d,J＝188.8Hz),-111.68(d,J＝188.9Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.3,143.0,128.9,123.7,121.2(dd,J＝293.3,275.5Hz),51.0(t,J＝22.0Hz),32.8(t,J＝22.0Hz),16.5(d,J＝17.1Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H9O2NF2 +[M]+:213.0596；found:213.0595.
实施例11
本实施例制备了化合物2k，4-(2,2-二氟环丁基)苄腈，英文名为4-(2,2-difluorocyclobutyl)benzonitrile，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入4-(环丙基亚甲基)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为64％。
化合物2k的结构式如下所示：
对化合物2k进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68–7.61(m,2H),7.39–7.31(m,2H),4.09–3.92(m,1H),2.72–2.48(m,2H),2.32–2.20(m,1H),2.14–2.00(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-79.87(d,J＝188.7Hz),-111.73(d,J＝188.7Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ140.9,132.3,128.8,121.2(dd,J＝292.5,274.6Hz),118.9,111.3,51.2(t,J＝22.2Hz),32.8(dd,J＝23.0,21.1Hz),16.3(d,J＝17.3Hz).
HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C11H9F2 +[M+H]+:194.0776；found:194.0748.
实施例12
本实施例制备了化合物2l，4-(2,2-二氟环丁基)苯甲酸甲酯，英文名为methyl4-(2,2-difluorocyclobutyl)benzoate，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入4-(环丙基亚甲基)苯基乙酸酯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌10h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为73％。
化合物2l的结构式如下所示：
对化合物2l进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05–7.97(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),4.09–3.94(m,1H),3.91(s,3H),2.68–2.47(m,2H),2.30–2.16(m,1H),2.15–2.04(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.12(d,J＝188.4Hz),-111.53(d,J＝188.3Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.0,140.7,129.8,129.2,128.0,121.5(dd,J＝292.5,275.8Hz),52.2,51.3(t,J＝21.8Hz),32.8(dd,J＝23.2,21.3Hz),16.4(d,J＝17.2Hz).
HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C12H12F2O2 +[M+H]+:227.0878；found:227.0881.实施例13
本实施例制备了化合物2m，1-氯-2-(2,2-二氟环丁基)苯，英文名为1-chloro-2-(2,2-difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-氯-2-(环丙基亚甲基)苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为35％。
化合物2m的结构式如下所示：
对化合物2m进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.36(m,2H),7.31–7.26(m,1H),7.22(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.48–4.30(m,1H),2.70–2.45(m,2H),2.30–2.18(m,1H),2.17–2.08(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-79.85(d,J＝187.7Hz),-110.95(d,J＝187.7Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ134.5,133.4,129.7,129.2(d,J＝2.5Hz),128.6,126.8,121.8(dd,J＝293.8,276.1Hz),48.4(t,J＝21.9Hz),32.7(dd,J＝22.6,21.9Hz),16.2(d,J＝16.8Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H9ClF2 +[M]+:202.0355；found:202.0357.
实施例14
本实施例制备了化合物2n，1-(2,2-二氟环丁基)-2-硝基苯，英文名为1-(2,2-difluorocyclobutyl)-2-nitrobenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1-(环丙基亚甲基)-2-硝基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为56％。
化合物2n的结构式如下所示：
对化合物2n进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.64–7.53(m,2H),7.43(ddd,J＝8.5,7.4,1.6Hz,1H),4.66–4.45(m,1H),2.71–2.44(m,2H),2.37–2.24(m,1H),2.09–1.95(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-79.95(d,J＝188.9Hz),-110.37(d,J＝188.9Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ132.7,130.2,129.9,129.9,128.2,124.6,121.4(dd,J＝294.6,275.4Hz),47.2(dd,J＝22.8,20.6Hz),32.7(dd,J＝23.0,21.5Hz),16.8(d,J＝16.4Hz).
实施例15
本实施例制备了化合物2o，2-(2,2-二氟环丁基)苄腈，英文名为2-(2,2-difluorocyclobutyl)benzonitrile，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2-(环丙基亚甲基)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为58％。
化合物2o的结构式如下所示：
对化合物2o进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.52(m,2H),7.50–7.43(m,2H),4.06–3.90(m,1H),2.71–2.48(m,2H),2.31–2.19(m,1H),2.13–1.97(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.18(d,J＝188.8Hz),-111.99(d,J＝188.9Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ137.1(d,J＝1.5Hz),132.6,131.6,131.1,129.3,121.2(dd,J＝293.0,275.2Hz),118.8,112.8,50.7(t,J＝22.0Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.3Hz),16.4(d,J＝17.3Hz).
HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C11H9F2N+[M+H]+:194.0776；found:194.0784.实施例16
本实施例制备了化合物2p，3-(2,2-二氟环丁基)苄腈，英文名为3-(2,2-difluorocyclobutyl)benzonitrile，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入3-(环丙基亚甲基)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为52％。
化合物2p的结构式如下所示：
对化合物2p进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.51(m,2H),7.50–7.43(m,2H),4.07–3.92(m,1H),2.72–2.48(m,2H),2.33–2.20(m,1H),2.13–1.98(m,1H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.19(d,J＝188.3Hz),-111.98(d,J＝188.9Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ137.1,132.6,131.6,131.1,129.3,121.2(dd,J＝293.0,275.3Hz),118.8,112.8,50.7(t,J＝22.1Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.3Hz),16.4(d,J＝17.3Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C11H9NF2 +[M]+:193.0698；found:193.0699.
实施例17
本实施例制备了化合物2q，2,4-二氯-1-(2,2-二氟环丁基)苯，英文名为2,4-dichloro-1-(2,2-difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2,4-二氯-1-(环丙基亚甲基)苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌10h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为34％。
化合物2q的结构式如下所示：
对化合物2q进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.23–7.19(m,1H),4.35–4.19(m,1H),2.64–2.39(m,2H),2.29–2.12(m,1H),2.08–1.94(m,1H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-79.74(d,J＝188.1Hz),-111.17(d,J＝187.7Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ135.2,133.8,132.0,130.0(d,J＝2.6Hz),129.5,127.1,121.6(dd,J＝294.3,275.7Hz),48.28–47.65(m),32.7(t,J＝22.3Hz),16.3(d,J＝16.6Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C10H8Cl2F2 +[M]+:236.9966；found:236.9967.
实施例18
本实施例制备了化合物2r，2-溴-1-(2,2-二氟环丁基)-4-甲基苯，英文名为2-bromo-1-(2,2-difluorocyclobutyl)-4-methylbenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2-溴-1-(环丙基亚甲基)-4-甲苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为26％。
化合物2r的结构式如下所示：
对化合物2r进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),4.42–4.26(m,1H),2.67–2.44(m,2H),2.30(s,3H),2.26–2.17(m,1H),2.12–1.98(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.48(d,J＝1.9Hz),-110.63(d,J＝187.6Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ139.1,133.6,131.9,129.0(d,J＝2.7Hz),128.2,124.8,121.9(dd,J＝294.0,276.5Hz),51.1–49.7(m),32.7(t,J＝22.8,21.9Hz),20.8,16.7(d,J＝16.7Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C11H11BrF2 +[M]+:260.0007；found:260.0003.
实施例19
本实施例制备了化合物2s，5-(2,2-二氟环丁基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑，英文名为5-(2,2-difluorocyclobutyl)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxole，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入5-(环丙基亚甲基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌11h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为63％。
化合物2s的结构式如下所示：
对化合物2s进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.08–6.90(m,3H),4.03–3.83(m,1H),2.70–2.44(m,2H),2.30–2.14(m,1H),2.09–1.94(m,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-49.97,-80.76(d,J＝188.7Hz),-112.77(d,J＝188.2Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ144.1,143.1,131.8(t,J＝255.0Hz),131.7,123.2,121.4(dd,J＝292.8,275.0Hz),109.3,51.0(t,J＝22.0Hz),32.6(dd,J＝23.0,21.6Hz),16.9(d,J＝17.7Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C11H8O2F4 +[M]+:248.0455；found:248.0456.
实施例20
本实施例制备了化合物2t，2-(2,2-二氟环丁基)萘，英文名为2-(2,2-difluorocyclobutyl)naphthalene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2-(环丙基亚甲基)萘(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌5h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为71％。
化合物2t的结构式如下所示：
对化合物2t进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.87–7.80(m,3H),7.69(s,1H),7.51–7.43(m,2H),7.43–7.38(m,1H),4.22–4.08(m,1H),2.74–2.52(m,2H),2.34–2.16(m,2H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-80.30(d,J＝187.9Hz),-111.41(d,J＝188.2Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ133.4,133.1,132.8,128.1,127.9,127.8,126.7,126.3,126.2,126.0,121.91(dd,J＝292.0,276.0Hz),51.6(t,J＝21.8Hz),32.8(dd,J＝23.1,21.3Hz),16.4(d,J＝17.6Hz).
实施例21
本实施例制备了化合物2u，2-(2,2-二氟-1-甲基环丁基)萘，英文名为2-(2,2-difluoro-1-methylcyclobutyl)naphthalene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2-(1-环丙基乙基)萘(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为54％。
化合物2u的结构式如下所示：
对化合物2u进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87–7.81(m,3H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.37(dt,J＝8.6,1.5Hz,1H),2.82–2.62(m,1H),2.57–2.39(m,2H),2.04–1.94(m,1H),1.61(s,3H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-93.19(d,J＝187.6Hz),-105.11(d,J＝187.8Hz).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ140.3(d,J＝2.8Hz),133.4,132.4,128.1,127.9,127.8,126.2,125.8,124.9,124.5,122.9(dd,J＝297.2,276.3Hz),54.6(dd,J＝22.1,20.7Hz),31.2(dd,J＝23.8,21.6Hz),26.0(dd,J＝5.4,1.7Hz),23.9(d,J＝15.8Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C15H14F2 +[M]+:232.1058；found:232.1059.
实施例22
本实施例制备了化合物2v，4-(2,2-二氟-1-甲基环丁基)-1,1'-联苯，英文名为4-(2,2-difluoro-1-methylcyclobutyl)-1,1'-biphenyl，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入4-(1-环丙基乙基)-1,1'-联苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为54％。
化合物2v的结构式如下所示：
对化合物2v进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63–7.57(m,4H),7.49–7.42(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.32–7.28(m,2H),2.81–2.62(m,1H),2.56–2.42(m,1H),2.39–2.28(m,1H),1.99–1.88(m,1H),1.59–1.57(m,3H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-93.29(d,J＝188.0Hz),-105.00(d,J＝187.4Hz).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ141.7(d,J＝2.7Hz),141.0,139.7,128.9,127.3,127.2,127.2,126.7,122.7(dd,J＝297.4,275.4Hz),54.2(dd,J＝22.3,20.3Hz),31.2(dd,J＝24.0,21.5Hz),26.0(d,J＝4.9Hz),23.9(d,J＝15.6Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C17H16F2 +[M]+:258.1215；found:258.1213.
实施例23
本实施例制备了化合物2w，(2,2-二氟环丁烷-1,1-二基)二苯，英文名为(2,2-difluorocyclobutane-1,1-diyl)dibenzene，具体过程为：
向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入(环丙基亚甲基)二苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌4h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为34％。
化合物2w的结构式如下所示：
对化合物2w进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38(d,J＝7.9Hz,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,4H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H),2.71–2.65(m,2H),2.64–2.54(m,2H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d,composite pulse decoupling)δ-92.99.
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ141.9,128.5,127.4,126.9,121.9(t,J＝289.1Hz),63.2(t,J＝21.0Hz),32.2(t,J＝22.7Hz),24.6(t,J＝8.0Hz).
HRMS(EI):m/z calculated for C16H14F2 +[M]+:244.1058；found:244.1062.
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (5)
1.一种偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：式II化合物
在亲电氟试剂、亲核氟试剂、碱添加剂和溶剂存在的条件下发生反应即可得到目标产物；所述亲电氟试剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐或N-氟代二苯磺酰亚胺；所述亲核氟试剂选自氟化氢吡啶溶液或氟化氢吡啶络合盐；所述碱添加剂选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二(三氟甲基磺酰)胺、乙酸钠、碳酸钠或叔丁醇钾；
所述偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐如式I：
其中：Ar选自苯基、R1单取代或多取代苯基、杂环芳基；R选自氢、C1～C4烷基、苯基；R1选自卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、烷氧基苯。
2.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：R1选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、C1～C4烷氧基苯。
3.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的C5～C12芳香环。
4.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的五元芳香环、六元芳香环、十一元芳香环或十二元芳香环。
5.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈或取代苯；所述取代苯可为甲苯、联苯、苄氧基苯、异丙基苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、硝基苯、氰基苯、甲酸甲酯苯、萘的任意一种。
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