CN105837539A - 一种2位芳基取代苯并呋喃环3位氟代的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氟有机化合物技术领域，具体涉及一种2位芳基取代苯并呋喃环3位氟代的方法。本发明以1-氯甲基-4-氟二氮杂双环[2，2，2]辛烷双四氟硼酸盐（Selectfluor）为氟化试剂，在乙腈和亲核试剂水形成的混合溶剂中将苯并呋喃类化合物高效地转化为相应的3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃， 3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃类化合物以吡啶和二氯亚砜做为脱水剂，能高效地转化为3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃类化合物。本发明反应条件温和，极易操作，且具有良好的化学选择性和官能团兼容性，是有效的2位芳基取代的苯并呋喃环3位氟代的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及氟有机化合物技术领域，具体涉及一种2位芳基取代苯并呋喃环3位氟代的方法。
背景技术
研究报道了杂环结构在药物的生物活性方面做出了巨大贡献，苯并呋喃环作为杂环结构的一大类，无论是从天然产物中分离得到还是化学合成得到，都表现出很好的药理活性，特别是2位芳基取代的苯并呋喃环，具有多种药物活性，如抑制胆碱酯酶活性，抑制β淀粉样蛋白聚集，Aβ导致的神经毒性，抗肿瘤，抗菌，抗氧化剂和抗HIV的生物活性。
研究显示，在有机化合物中引入氟原子可以改变分子的物理、化学和生物性质，因此含氟的有机化合物在医药、农药以及材料等领域有着非常重要的用途.由于氟原子的电负性，大小，亲水 /亲脂性，和其他原子的静电相互作用可以显着影响所在分子的化学反应性从而发挥独特的药理活性，但是2位芳基取代的苯并呋喃环3位碳上的氢原子通常在体内容易被代谢，从而降低药效的发挥以及引起一些毒副反应，因此在此位置引入F，将会阻止药物代谢，从而提高药物的药物代谢动力学方面的性质以及提高药物的生物活性。
苯并呋喃3位含氟的化合物合成方法研究甚少，已有的文献报道如通过F和Br交换，通过DAST来得到双氟取代的产物，或者由醇转化为氟，或者通过金属定位，再由氟化试剂引入氟等方法， 但实践证实，所述的方法其产率都很低，反应条件也较苛刻，并且不具有通适性，其有机合成应用价值至今尚未能体现出来。
鉴于此，本申请的发明人拟提供新的易操作，且有效的2位芳基取代的苯并呋喃环3位氟代方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种新的2位芳基取代苯并呋喃环3位氟代的合成方法。
本发明中，以1-氯甲基-4-氟二氮杂双环[2，2，2]辛烷双四氟硼酸盐（Selectfluor）为氟化试剂，在乙腈和亲核试剂如甲醇，乙醇，水等混合溶剂中将苯并呋喃类化合物高效地转化为相应的3-氟-2-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃，3-氟-2-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃，3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃，而3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃类化合物以吡啶和二氯亚砜做为脱水剂，能高效地转化为3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃类化合物。本发明方法反应条件温和，极易操作，且具有良好的化学选择性和官能团兼容性，是一种有效的2位芳基取代的苯并呋喃环3位氟代的合成方法。
本发明方法中按下述反应式进行：
其中，2位芳基取代的苯并呋喃环指各种不含或含不同官能团的2位芳基取代苯并呋喃环类化合物；
所述的 R包含但不限于氟、氯、溴、碘等卤素，C1~C100烃基，优选C1~C20烃基，如甲基、乙基等，C1~C20烷氧基，C2~C10酯基，酰胺基，氰基， C5~C7的环烷基，R的取代位置包含4位，5位，6位，7位等不同取代；
本发明的实施例中，以2位芳基取代苯并呋喃类化合物为原料,在乙腈和水的混合溶剂中,在氟化试剂的作用下,生成3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃类化合物, 3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃类化合物以吡啶和二氯亚砜做为脱水剂，高效地转化为3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃类化合物；
其中，2位芳基取代苯并呋喃类化合物具有如下的结构式：
所述的3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃类化合物具有如下结构式：
本发明中，所采用的溶剂(Solvent)选自 乙腈，水/乙腈，甲醇/乙腈，乙醇/乙腈, 水/丙酮,水/二氯甲烷等；
本发明中，氟化试剂（Fluorinating agent）选自 Selectfluor 或其六氟磷酸盐类似物；
Selectfluor:
本发明中，2位的芳基包括邻位、对位、间位单取代或者双取代或者三取代不同官能团取代的苯环，包含但不限于氟、氯、溴、碘等卤素，C1~C100烃基，优选C1~C20烃基，如甲基、乙基等，C1~C20烷氧基，C2~C10酯基，酰胺基，氰基， C5~C7的环烷基；所述的2位的芳基包括而噻吩环，呋喃环，吡啶环，萘等不同结构的芳香环。
本发明中，所述的2位芳基取代苯并呋喃环类化合物与氟化试剂的摩尔比为：1：1~10；优选为1：1.1；
反应溶剂是水与有机溶剂组成的混合溶剂，如水-丙酮，水-乙腈，水-二氯甲烷等，优选为水-乙腈=1：20（体积比）；
氟化试剂为electfluor 或其六氟磷酸盐类似物；
本发明中，反应一般在零度到35摄氏度进行，反应时间0.5~24小时，优选反应温度为25摄氏度，反应时间为1~2小时；
本发明中，脱水剂选自甲苯磺酸,硫酸,盐酸,三溴化硼等酸，或是吡啶(不限于吡啶还包括1,5-二氮杂双环壬-5-烯（DBN）, 1,8-二氮杂双环十一-7-烯（DBU）、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等不同的有机碱)和二氯亚砜形成的脱水剂，优选的脱水剂是相对于原料的10当量的吡啶和1.5当量的氯化亚砜,脱水的反应体系可以是无水二氯甲烷，无水甲苯，无水四氢呋喃等中进行，优选在无水二氯甲烷中进行。
本发明的典型的反应例为：
如表1所示，以 乙腈和水为混合溶剂，以Selectfluor为氟化试剂，在得到3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃类化合物后，在干燥的二氯甲烷中，相对于原料的10当量的吡啶和1.5当量的氯化亚砜作为脱水剂得到3位氟代苯并呋喃化合物的反应：其中，苯并呋喃类化合物在Selectfluor的作用下，生成不稳定的氧嗡正离子，在亲核试剂如水的作用下，得到中间体3，随之失去一个质子从而得到目标化合物。
表1
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例
1
合成3-氟-2-（4-甲氧基苯基）苯并呋喃（2a）
2-（4-甲氧基苯基）苯并呋喃（1a, 112毫克，0.5毫摩尔）溶解在MeCN（8.0mL）中，加入SelectFluor（195毫克，0.55毫摩尔，1.1当量），在室温下（约25 OC），加入水（0.4毫升）溶液中，然后将形成的混合物室温搅拌1小时，通过TLC监测（PE：EA =10：1），一旦反应完成，EA（30毫升）中的溶液，并用水，盐水洗涤并干燥（Na2SO4），减压情况下除去溶剂，残余物中直接用于下一步骤；残余物溶解在干燥的二氯甲烷（5mL），在0℃滴加吡啶（0.41毫升，5毫摩尔，10当量），然后在该温度下再滴加亚硫酰氯（0.75 毫摩尔,1.5 当量, 0.055毫升）溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌,通过TLC监测，过夜,反应完成，再加入DCM（10毫升）溶液，用水，盐水洗涤并干燥（Na2SO4），在减压蒸去溶剂，得到粗产物；将粗产物通过硅胶柱过柱（PE：EA =100：1至10：1），得纯的目标产物,白色固体(熔点:61-63OC),产率75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.87-7.83 (m, 2H), 7.58
(dd,J 1=7.2 Hz,J 2=2.0 Hz, 1H), 7.46-7.43
(m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) ppm;13C
NMR (100 MHz, CDCl3)δ159.55 (d,J=1.9 Hz), 150.87
(d,J=9.4 Hz), 143.49 (d,J=253.3 Hz), 138.33 (d,J=20.6
Hz), 126.30 (d,J=5.8 Hz), 124.81, 123.11, 121.50 (d,J=5.3 Hz),
120.88, 117.26 (d,J=7.4 Hz), 114.33, 111.60, 55.34 ppm;19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -172.87(d,J=5.64 Hz);IR
:(KBr)νmax 2961, 1608, 1450, 1310,
1258, 1028, 752 cm-1;MS (EI) m/z (%): 242 (M+, 100).HRMS
计算值(calcd for) C15H11FO2:
242.0743; 实测值(found): 242.0744。
实施例2
合成3-氟-2-（2-甲氧基苯基）苯并呋喃（2b）
方法同2a的合成，得无色的油状液体，产率71%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.63
(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H),
7.36-7.28 (m, 2H), 7.10 (t,J=7.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J=8.0 Hz,
1H), 3.87 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 156.75, 151.75 (d,J=8.8
Hz), 144.22 (d,J=255.1 Hz), 136.29 (d,J=24.1 Hz), 130.44,
129.45 (d,J=2.3 Hz), 124.99, 122.88, 120.69 (d,J=20.1 Hz),
120.68, 117.76 (d,J=4.4 Hz), 117.68 (d,J=3.0 Hz), 111.74,
111.57, 55.81 ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -166.06 ppm;IR :(KBr)νmax 2971, 1599, 1495, 1392,
1258, 1026, 744 cm-1; MS (EI) m/z (%): 242 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C15H11FO2:
242.0743; 实测值(found): 242.0741。
实施例3
合成3-氟-2-（3-甲氧基苯基）苯并呋喃（2c）
方法同2a，得白色固体（熔点：59-61OC），产率62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.61 (d,J=7.2 Hz,
1H), 7.53 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40 (t,J=8.0
Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H) ppm;13C
NMR (100 MHz, CDCl3)δ 159.90, 151.11 (d,J=9.3 Hz),
144.74 (d,J=256.2 Hz), 137.98 (d,J=20.0 Hz), 129.90, 129.84,
125.47, 123.23, 120.63 (d,J=19.3 Hz), 117.66, 117.37 (d,J=6.2
Hz), 114.27, 111.80, 109.79, 55.34 ppm.19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -169.48(d,J=1.88
Hz)IR :(KBr)νmax3066, 1643, 1456, 1345, 1291, 1048, 750 cm-1;
MS (EI) m/z (%): 242 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C15H11FO2:
242.0743; 实测值(found): 242.0748。
实施例4
合成3-氟-2-苯基苯并呋喃（2d）
方法同2a，得白色固体（熔点：47-48OC），产率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.93 (d,J=7.2 Hz,
2H), 7.62 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H) ppm;13C
NMR (100 MHz, CDCl3)δ 151.15 (d,J=9.3 Hz), 144.62
(d,J=255.8 Hz), 138.11 (d,J=10.2 Hz), 128.79, 128.69 (d,J=5.3
Hz), 128.16 (d,J=1.7 Hz), 125.39, 124.75 (d,J=5.7 Hz), 123.21,
120.66 (d,J=19.3 Hz), 117.63 (d,J=2.1 Hz), 111.77ppm;19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -170.17(d,J=1.88 Hz);IR
:(KBr)νmax2950, 1632, 1449, 1312,
1257, 1073, 744 cm-1; MS (EI) m/z (%): 212 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C14H9FO:
212.0637; 实测值(found): 212.0633。
实施例5
合成3-氟-2-（对甲苯基）苯并呋喃（2e）
方法同2a，得白色固体（熔点：61-63OC）。产率69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.81 (d,J=8.4 Hz,
2H), 7.6-7.59 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H) ppm;13C
NMR (100 MHz, CDCl3)δ 150.98 (d,J=9.4 Hz), 144.12
(d,J=254.6 Hz), 138.39 (d,J=20.4 Hz), 138.21, 129.49, 125.90
(d,J=5.3 Hz), 125.09, 124.69 (d,J=5.6 Hz), 123.12, 120.77 (d,J=22.3
Hz), 117.44, 111.70, 21.42 ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -171.19(d,J=2.26
Hz);IR :(KBr)νmax 2950, 1632,1512, 1450, 1257, 817, 740 cm-1;MS
(EI) m/z (%): 226 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C15H11FO:
226.0794; 实测值(found): 226.0789。
实施例6
合成3-氟-2-（4-氟苯基）苯并呋喃（2f）
方法同2a，得白色固体（熔点：81-83OC），产率58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.19-8.14 (m, 2H), 7.56
(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.50(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H),
7.21-7.17 (m, 2H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 162.98 (d,J=248.7
Hz), 153.09, 149.51, 129.48, 128.75 (d,J=8.2 Hz), 125.79 (d,J=3.3
Hz), 125.64, 123.56, 119.89, 115.74 (d,J=21.7 Hz), 111.25, 93.53(d,J=1.5
Hz) ppm.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.97-111.04(m),
-170.94 ppm;IR :(KBr)νmax 2923, 1604,1503, 1451, 1234, 1072, 831, 737 cm-1;
MS (EI) m/z (%): 230 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C14H8F2O:
230.0543; 实测值(found): 230.0546。
实施例7
合成2-（4-溴苯基）-3-氟苯并呋喃（2g）
方法同2a，得白色固体（熔点：82-84OC），产率51%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.77 (d,J=8.4 Hz,
2H), 7.64-7.60(m,J=8.8 Hz, 3H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H)
ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 151.22 (d,J=9.2
Hz), 144.90 (d,J=256.8 Hz), 137.18 (d,J=20.1 Hz), 132.00,
131.87, 127.62, 126.15 (d,J=6.0 Hz), 125.76, 123.40, 122.10, 117.77,
111.84 ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -168.92 (d,J=2.26)
ppm;IR :(KBr)νmax 3016, 1631, 1490, 1389, 1074, 821, 738 cm-1;MS
(EI) m/z (%): 290 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C14H8BrFO:
289.9747; 实测值(found): 289.9749。
实施例8
合成3-氟-2-（4-（三氟甲基）苯基）苯并呋喃（2H）
方法同2a，得白色固体（熔点：69-71OC），产率61%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d,J=8.0 Hz,
2H), 7.73 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J=8.0 Hz, 1H),
7.51-7.48 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.32 (t,J=8.0 Hz, 1H) ppm;13C
NMR (100 MHz, CDCl3)δ 151.53 (d,J=9.3 Hz), 145.84
(d,J=258.9 Hz), 136.67 (d,J=20.1 Hz), 131.94, 126.30, 125.83
(d,J=21.4 Hz), 125.78, 124.72, 123.56, 120.26 (d,J=19 Hz),
118.06, 111.99 ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.681,-167.06 (d,J=1.50)
ppm;IR :(KBr)νmax2960, 1632, 1451, 1395, 1210, 1170, 837, 746 cm-1;
MS (EI) m/z (%): 280 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for)C15H8F4O:
280.0511; 实测值(found): 280.0510。
实施例9
合成3-氟-2-（间甲苯基）苯并呋喃（2i）
方法同2a，得白色固体（熔点：31-33OC），产率71%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.73 (d,J=8.0 Hz,
2H), 7.61(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.17
(d,J=7.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 151.11 (d,J=9.3
Hz), 144.53 (d,J=255.5 Hz), 138.47, 138.29 (d,J=20.2 Hz),
129.04, 128.71, 128.59 (d,J=5.2 Hz), 125.31, 125.25, 123.17, 122.01,
120.71 (d,J=19.3 Hz), 117.60, 111.74, 21.55 ppm;19F NMR
(376 MHz, CDCl3) δ -170.32 (d,J=1.13) ppm;IR
:(KBr)νmax2960, 1632, 1451, 1262,
1140, 867, 740 cm-1;MS (EI) m/z (%): 226 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C15H8F4O:
226.0794; 实测值(found): 226.0789。
实施例10
合成5-氯-3-氟-2-（间甲苯基）苯并呋喃（2J）
方法同2a，得白色固体（熔点：71-73OC），产率52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.70 (d,J=7.6 Hz,
2H), 7.57(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19
(d,J=8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 149.40 (d,J=8.8
Hz), 143.56 (d,J=256.2 Hz), 139.90 (d,J=19.7 Hz), 138.571,
129.50, 128.98, 128.77, 128.08 (d,J=5.1 Hz), 125.53, 125.41 (d,J=5.6
Hz), 122.12, 121.88 (d,J=18.9 Hz), 117.20, 112.86, 21.53 ppm;19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -169.86 (d,J=1.88) ppm;IR
:(KBr)νmax 2923, 1629, 1458, 1260,
1088, 862, 740 cm-1;MS (EI) m/z (%): 260 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C15H10ClFO:
260.0404; 实测值(found): 226.0400。
实施例11
合成3，5-氟-2-（4-甲氧基苯基）苯并呋喃（2K）
方法同2a，得白色固体（熔点：69-70OC）。产率68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.84-7. 81 (m, 2H),
7.38-7.34 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 3.87(s, 3H) ppm;13C
NMR (100 MHz, CDCl3)δ159.82, 159.30 (d,J=238.2
Hz), 147.04, 143.24 (d,J=253.1 Hz), 140.30 (d,J=20.1 Hz),
127.92, 126.42 (d,J=5.5 Hz), 121.14, 114.38, 114.17, 112.62 (d,J=12.4
Hz), 112.45 (d,J=6.8 Hz), 103.18, 102.91, 55.35ppm;19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ-119.73-119.79, -169.86 (d,J=2.26)
ppm;IR :(KBr)νmax 2942, 1622,1513, 1261, 1033, 830, 793 cm-1; MS
(EI) m/z (%): 260 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C15H10F2O2:
260.0649; 实测值(found): 260.0652。
实施例12
合成3-氟-2-（4-甲氧基苯基）-5-甲基苯并呋喃（2l）
方法同2a，得白色固体（熔点：90-92OC）。产率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.85-7.81 (m, 2H),
7.35(s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 3.87 (s,
3H), 2.46 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 159.42, 149.38 (d,J=9.5
Hz), 143.35 (d,J=253.2 Hz), 138.37 (d,J=20.7 Hz), 132.70,
126.22, 126.16 (d,J=1.8 Hz), 121.68 (d,J=5.2 Hz), 120.86 (d,J=19.0
Hz), 116.96 (d, 3.0 Hz), 114.29, 111.14, 55.34, 21.32 ppm;19F NMR
(376 MHz, CDCl3) δ -172.86 (d,J=2.26) ppm;IR
:(KBr)νmax 2923, 1633,1513, 1450,
1250, 1024, 831, 801cm-1; MS (EI) m/z (%): 256 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C16H13FO2:
256.0900; 实测值(found): 256.0904。
实施例13
合成甲基-3-氟-2-（4-甲氧基苯基）苯并呋喃-5-羧酸乙酯（2m）
方法同2a，得白色固体（熔点：117-119OC）。产率52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.30 (s, 1H), 8.03-8.01
(m, 1H), 7.83 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J=6.4 Hz, 1H), 7.02 (d,
J=8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm;13C NMR (100
MHz, CDCl3)δ 166.83, 159.90, 153.17 (d,J=8.8 Hz), 143.24 (d,J=254.6
Hz), 139.89 (d,J=20.5 Hz), 126.47, 126.41, 125.58, 121.05, 120.85,
119.77, 114.39, 111.54, 55.35, 52.23ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -172.29 (d,J=1.88)
ppm;IR :(KBr)νmax2953, 1716, 1610, 1513, 1431, 1258, 1026, 827, 764 cm-1;
MS (EI) m/z (%): 300 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C17H13FO4:
300.0791; 实测值(found): 300.0793。
实施例14
合成3-氟-2-（噻吩-2-基）苯并呋喃（2n）
方法同2a，得白色固体（熔点：62-64OC）。产率78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.59 (d,J=7.2 Hz,
1H), 7.53 (d,J=2.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H),
7.17-7.15 (m, 1H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 151.13 (d,J=8.9
Hz), 142.98 (d,J=255.9 Hz), 135.36 (d,J=24.1 Hz), 129.96 (d,J=7.5
Hz), 127.83, 125.88 (d,J=4.2 Hz), 125.34, 124.58 (d,J=5.1 Hz),
123.43, 120.27 (d,J=18.3 Hz), 117.46 (d,J=3.1 Hz), 111.77ppm;19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -170.57 (d,J=1.88) ppm;IR
:(KBr)νmax 3025, 1634 , 1451, 1203,
850, 831, 745, 694 cm-1; MS (EI) m/z (%):218(M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C12H7FOS:
218.0202; 实测值(found): 218.0200。
实施例15
合成甲基-4-（3-氟苯基-2-基）苯甲酸甲酯（2o）
方法同2a，得白色固体（熔点：112-113OC）。产率43%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.14 (d,J=8.0 Hz,
2H), 7.97 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.48
(m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.64, 151.57 (d,J=9.4
Hz), 145.91 (d,J=259.4 Hz), 137.12 (d,J=19.9 Hz), 130.10,
129.90, 126.26, 125.86, 124.37 (d,J=6.1 Hz), 123.508, 119.27, 118.03,
111.97, 52.21ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -166.47 (d,J=1.88)
ppm; IR :(KBr)νmax 2953, 1728, 1608, 1437,
1279, 1108, 859, 757 cm-1; MS (EI) m/z (%):270 (M+, 100).HRMS计算值(calcd for) C16H11FO3:
270.0692; 实测值(found): 270.0697。
Claims (7)
1.一种2位芳基取代苯并呋喃环3位氟代的方法, 其特征是，以2位芳基取代苯并呋喃类化合物为原料,在乙腈和水的混合溶剂中,在氟化试剂的作用下,生成3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃类化合物, 3-氟-2-醇-2，3-二氢苯并呋喃类化合物以吡啶和二氯亚砜做为脱水剂，转化为3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃类化合物；
其中，2位芳基取代苯并呋喃类化合物具有如下的结构式：
所述的3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃类化合物具有如下结构式：
所述的2位芳基取代苯并呋喃类化合物与氟化试剂的摩尔比为1：1~1：10，
所述的氟化试剂选自Selectfluor 或其六氟磷酸盐类似物，
Selectfluor:
所述的溶剂是水与有机溶剂组成的混合溶剂，所述的反应温度是零摄氏度到35摄氏度，所述的脱水剂,选自对甲苯磺酸,硫酸,盐酸,三溴化硼,或吡啶与二氯亚砜形成的脱水剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的吡啶还包括1,5-二氮杂双环壬-5-烯（DBN）, 1,8-二氮杂双环十一-7-烯（DBU）、4-二甲氨基吡啶(DMAP)有机碱。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应中，在无水二氯甲烷，无水甲苯或无水四氢呋喃脱水的反应体系中进行。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的2位芳基取代苯并呋喃类化合物与氟化试剂的摩尔比为1：1.1~1.5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的有机溶剂是乙腈、丙酮或二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的反应温度是25摄氏度。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的脱水剂是相对于原料的10当量的吡啶和1.5当量的氯化亚砜组成的脱水剂，脱水的反应体系是无水二氯甲烷。
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| WO2013178337A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by grignard reaction |
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