KR101504189B1 - 구리 촉매를 이용한 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법 - Google Patents

구리 촉매를 이용한 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구리 촉매를 이용한 새로운 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 구리 촉매를 이용하여 간단하고 효율적으로 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 제조방법은 구리 촉매를 이용함에 따라 고수율로 목적물질을 얻을 수 있고, 이때 제조된 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체는 의약품 및 천연물의 중간체 합성에 이용될 수 있다.

Description

구리 촉매를 이용한 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법{METHOD OF PREPARING FURO[3.2-c]COUMARIN DERIVATIVES USING Cu CATALYST}
본 발명은 구리 촉매를 이용하여 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체를 간단하고 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
퓨로쿠마린은 많은 천연물에서 찾아 볼 수 있으며 잠재적인 생리활성을 나타내는 물질이다. 또한, 이러한 물질들은 본질적으로 감광성을 나타내어 치료법에 적용되었다. 단삼(Salvia miltiorrhiza Bunge)의 뿌리줄기에서 추출한 퓨로[3.2-c]쿠마린 구조로 이루어진 네오탄신락톤(Neo-tanshinlactone)이란 물질은 유방암에 대해 효능이 있음이 밝혀졌다. 이처럼 퓨로쿠마린은 살충, 항암, 항산화, 항응고, 항균 및 항진균 등의 다양한 생물학적 활성을 보이는 이유로 이들 구조에 대한 합성법을 개발하는 것에 많은 관심을 불러 일으켰다.
대부분의 퓨로쿠마린의 합성은 벤조퓨란(Benzofuran)과 쿠마린(Coumarin) 골격이 결합된 쿠메스테롤 구조에 초점이 맞춰져있다. 그 중 퓨로[3.2-c]쿠마린 구조를 합성하는 방법은 매우 적은 예만이 보고되었다.
일반적으로 퓨로[3.2-c]쿠마린을 합성하는 방법은 주로 4-하이드록시 쿠마린(4-hydroxycoumarin) 또는 그의 유도체를 출발물질로 하여 고리화 반응을 통하여 이루어진다.
최근 퓨로[3.2-c]쿠마린 합성은 4-하이드록시쿠마린 유도체와 나이트로스타이렌(Nitrosyrene), 방향족 알데하이드유도체(Aromatic aldehyde), 암모니움 아세테이트(AcONH4)를 출발물질로 하여 피페리딘(Piperidine) 염기 하에서 반응하는 방법과 4-하이드록시쿠마린과 방향족 알데하이드 유도체를 출발물질로 하여 요오드(I2)를 촉매로 하여 싸이오황산칼륨(K2S2O8) 탄산나트륨(Na2CO3)을 넣어 고리화하는 방법이 알려져 있다(Chem. Commun. 2007, 31, 3285-3287; Top. Heterocycl. Chem. 2007, 9, 265-276; Curr. Drug Ther. 2009, 4, 38-58; Curr. Med. Chem. 2004, 11, 3239-3261; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 971-974; Molecules. 2004, 9, 50-66; Tetrahedron. 1998, 54, 12215-12222; Tetrahedron. 1998, 54, 10819-10826; Tetrahedron. 2010, 66, 9493-9496; J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 1991, 10, 165-174; J. Med. Chem. 2004, 47, 5816-5819; Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2293-2295; Org. Lett. 2009, 11, 5254-5257; Tetrahedron. 2012, 68, 6721-6726; ACS Comb. Sci. 2013, 15, 363-369).
그러나 공지의 방법들은 반응에 넣어주는 물질들이 많으며, 반응 방법이 복잡하며, 반응 시간이 길고, 반응 온도가 높다는 단점이 있다.
Gang Cheng; Youhong Hu, One-pot synthesis of furocoumarins through cascade addition-cyclizationoxidation, Chem. Commun. 2007, 31, 3285-3287 Roberto Gambari et al., Structure and Biological Activity of Furocoumarins, Top. Heterocycl. Chem. 2007, 9, 265-276 Filomena Conforti et al., Natural and Synthetic Furanocoumarins as Treatment for Vitiligo and Psoriasis, Curr. Drug Ther. 2009, 4, 38-58 Santana L. et al., Furocoumarins in Medicinal Chemistry. Synthesis, Natural Occurrence and Biological Activity, Curr. Med. Chem. 2004, 11, 3239-3261 Y.B. Ryu et al., Inhibition of neuraminidase activity by polyphenol compounds isolated from the roots of Glycyrrhiza uralensis, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 971-974 Valery F. Traven, New Synthetic Routes to Furocoumarins and Their Analogs: A Review, Molecules. 2004, 9, 50-66 Y.R. Lee et al., Silver(I)/celite promoted oxidative cycloaddition of 4-hydroxycoumarin to olefins. A facile synthesis of dihydrofurocoumarins and furocoumarins, Tetrahedron. 1998, 54, 12215-12222 Giovanni Appendino et al., Synthesis of fercoprolone, a degraded prenylated coumarin, Tetrahedron. 1998, 54, 10819-10826 Elisa Altieri et al., Regio and diastereoselective synthesis of functionalized 2,3-dihydrofuro[3.2-c]coumarins via a one-pot three-component reaction, Tetrahedron. 2010, 66, 9493-9496 R.L. Edelson, Photopheresis: recent and future aspects, J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1991, 10, 165-174 Xihong Wang et al., Antitumor Agents. 239. Isolation, Structure Elucidation, Total Synthesis, and Anti-Breast Cancer Activity of Neo-tanshinlactone from Salvia miltiorrhiza, J. Med. Chem. 2004, 47, 5816-5819 Vijay Nair et al., A facile three-component reaction involving [4+1] cycloaddition leading to furan annulated heterocycles, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2293-2295 Guillaume Raffa et al., A Pd-Catalyzed Heteroannulation Approach to 2,3-Disubstituted Furo[3.2-c]coumarins, Org. Lett. 2009, 11, 5254-5257 Zeinab Zareai et al., Synthesis of functionalized furo[3.2-c]coumarins via a one-pot oxidative pseudo three-component reaction in poly(ethylene glycol), Tetrahedron. 2012, 68, 6721-6726 Zhengquan Zhou et al., Novel Synthesis of Substituted Furo[3.2-c]chromen-4-ones via Four-component Reaction from Substituted Nitrostyrenes, Aromatic Aldehydes, Coumarins, and Ammonium Acetate, ACS Comb. Sci. 2013, 15, 363-369
따라서, 본 발명은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위해 다각적으로 연구를 수행한 결과 하이드록시쿠마린 화합물과 프로파질 알코올 화합물의 프로파질화, 고리화 반응을 통해 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체를 제조하였고, 이때 구리 촉매를 이용함으로써 상기 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체를 온화한 조건에서 간단하면서도 높은 수율로 제조가 가능함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 반응을 통해 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 합성방법을 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로 하기 화학식 2와 3으로 표시되는 4-하이드록시 쿠마린 화합물과 프로파질 알코올 화합물을 구리 촉매 및 용매 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 1의 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112014094601111-pat00001
(상기 반응식 1에서 R1은 및 R2는 명세서 내에 기재한 바와 같다)
이때 구리 촉매는 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(∥)염 (Copper(II) trifluoromethanesulfonate , Cu(OTf)2), 테트라키스아세토니트릴 트리플레이트 구리(I)염((Tetrakisacetonitrile copper(I) triflate), 테트라키스(피리딘) 트리플레이트 구리(∥)염((Tetrakis(pyridine)copper(II) triflate), CuO4S · 5H2O , C5H3CuO2S , C6H5CuS, CuBr, CuI, CuO, CuF2, CuCl2, CuCl2·2H2O, CuBr2, CuI2, Cu(NO3)2, Cu(트리플루오로아세테이트)2, Cu2O, Cu(OAc)2·H2O, Cu(OAc)2, Cu(OSO2CF3)2, Cu(아세틸아세토네이트)2, Cu(ClO4)2, 헥사플루오로에세틸아세토네이트 구리(∥)염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 구리 촉매는 상기 화학식 3으로 표시되는 프로파질 알코올 화합물 1 당량에 대하여 0.05 내지 0.1 당량 범위로 사용할 수 있다.
상기 반응은 50 내지 160 ℃ 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법은 4-하이드록시 쿠마린 유도체와 프로파질 알코올 유도체를 구리 촉매 하에서 반응함으로서 부산물로 퓨로[2.3-b]크로몬의 생성 없이 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체만 선택적으로 생성이 되며, 온화한 조건에서 상기 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체를 고수율로 합성할 수 있고 반응 단계의 간소화가 가능하다는 이점이 있다.
본 발명은 구리 촉매를 이용하여 간단하고 효율적으로 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체 제조방법을 제시한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 구리 촉매 및 용매 존재 하에 화학식 2의 하이드록시 쿠마린 화합물과 화학식 3의 프로파질 알코올 화합물을 프로파질화, 고리화 반응시켜 화학식 1의 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체 제조한다:
[반응식 1]
Figure 112014094601111-pat00002
(상기 반응식 1에서,
R1은 수소(hydrogen); 할로겐(halogen); C1 내지 C6의 알킬(alkyl); C1 내지 C6의 할로알킬(haloalkyl); C1 내지 C6의 알콕시(alkoxy); C1 내지 C6의 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl); C3 내지 C20의 시클로알킬(cycloalkyl); C6 내지 C20의 아릴(aryl); 또는 고리 내 탄소 원자가 N, S, 또는 O로 치환된 C3 내지 C20의 포화 또는 불포화 헤테로아릴(heteroaryl)이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 융착 고리(fused ring) 형성이 가능하고,
R2는 C6 내지 C20의 아릴(aryl); 또는 고리 내 탄소 원자가 N, S, 또는 O로 치환된 C3 내지 C20의 포화 또는 불포화 헤테로아릴(heteroaryl)이고, 이때 상기 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)은 적어도 하나의 수소가 할로겐(halogen), C1 내지 C6의 알킬(alkyl), C1 내지 C6의 할로알킬(haloalkyl), C1 내지 C6의 알콕시(alkoxy), C1 내지 C6의 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl), C3 내지 C20의 시클로알킬(cycloalkyl), C6 내지 C20의 아릴(aryl), 또는 C3 내지 C20의 헤테로아릴(heteroaryl)로 치환 또는 비치환된다)
이때, 상기 반응식 1에서 할로겐은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)이다.
또한, 상기 반응식 1에서 아릴(aryl)은 페닐(phenyl), 나프틸(naphtyl), 비페닐(biphenyl), 안트릴(anthryl), 인데닐(indenyl), 또는 플루오레닐(fluorenyl)이다.
또한, 상기 반응식 1에서 헤테로아릴(heteroaryl)은 피롤릴(pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl), 싸이오페닐(thiophenyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라닐(piranyl), 인돌릴(indolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 또는 피페라지닐(piperazinyl) 일 수 있다.
바람직하기로, 상기 R1은 수소; 할로겐; C1 내지 C4의 알킬; C1 내지 C4의 할로알킬; C1 내지 C4의 알콕시; C6 내지 C12의 아릴; 또는 C3 내지 C12의 융착 고리(fused ring)를 형성한 아릴이다.
또한, 상기 R2는 C6 내지 C12의 아릴; 또는 고리 내 탄소 원자가 N, S, 또는 O로 치환된 C3 내지 C12의 포화 또는 불포화 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 할로알킬, C1 내지 C4의 알콕시, C6 내지 C12의 아릴, C3 내지 C12의 헤테로아릴로 치환 또는 비치환된다.
더욱 바람직하기로, 상기 R1은 수소, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 또는 퓨즈드 페닐(fused phenyl)이고, 상기 R2는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I), 싸이올(thiol), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 플루오로메틸(fluoromethyl), 다이플루오로메틸(difluoromethyl) 또는 트라이플루오로에틸(trifluoroethyl)로 치환 또는 비치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphtyl), 비페닐(biphenyl), 안트릴(anthryl), 피롤릴(pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl) 또는 싸이오페닐(thiophenyl)이다.
상기 반응식 1에서 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체는 하기 화학식 1로 표시된다.
Figure 112014094601111-pat00003
가장 바람직하기로, 상기 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체는 하기 화합물로부터 선택된다:
1) 2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl- 3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
2) 3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]]쿠마린(3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
3) 2-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4H- furo[3.2-c]coumarin)
4) 3-(3-(클로로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(3-chlorophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
5) 2-메틸-3-(오쏘-토릴)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(o-tolyl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
6) 3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
7) 2-메틸-3-(싸이오펜-2-일)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (2-methyl-3-(thiophen-2-yl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
8) 2-메틸-3-(나프탈렌-1-일)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(naphthalen-1-yl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
9) 3-(2-브로모페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(2-bromophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
10) 3-(4-클로로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(4-chlorophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
11) 2-메틸-3-(메타-토릴)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(m-tolyl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
12) 8-메톡시-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(8-methoxy-2-methyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
13) 8-클로로-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(8-chloro-2-methyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]]coumarin)
14) 7-메톡시-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(7-methoxy-2-methyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
15) 2,6-다이메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2,6-dimethyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
16) 3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(3-fluorophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
17) 2,8-다이메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2,8-dimethyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
18) 2-메틸-1-페닐-11H-벤조[h]퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-1-phenyl-11H-benzo[h]furo[3.2-c]coumarin).
이때 출발 물질로 사용하는 화학식 2의 하이드록시 쿠마린 화합물은 R1 관능기의 정의를 만족시키는 것이면 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.
Figure 112014094601111-pat00004
일례로, 본 발명의 실시예에서는 4-하이드록시쿠마린, 4-하이드록시-6-메톡시쿠마린, 4-하이드록시-6-클로로쿠마린, 4-하이드록시-7-메톡시쿠마린, 4-하이드록시-8-메틸쿠마린, 4-하이드록시-6-메틸쿠마린 및 7,8-벤조-4-하이드록시쿠마린 등을 사용하였다. 이러한 물질은 직접 제조하거나 시판되는 제품을 구입하여 사용이 가능하다.
또한, 상기 반응식 1에서 화학식 3의 프로파질 알코올 화합물은 R2 관능기의 정의를 만족시키는 것이면 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.
Figure 112014094601111-pat00005
일례로, 본 발명의 실시예에서는 1-페닐-2-프로핀-1-올, 1-(4-메톡시페닐)-2-프로핀-1-올, 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로핀-1-올, 1-(3-(클로로페닐)-2-프로핀-1-올, 1-(오쏘-토릴)-2-프로핀-1-올, 1-(3-메톡시페닐)-2-프로핀-1-올, 1-(3-싸이오펜-2-일)-2-프로핀-1-올, 1-(나프탈렌-1-일)-2-프로핀-1-올, 1-(2-브로모페닐)-2-프로핀-1-올, 1-(4-클로로페닐)-2-프로핀-1-올, 1-(메타-토릴)-2-프로핀-1-올 및 1-(3-플루오로페닐)-2-프로핀-1-올 등을 사용하였다. 이러한 물질은 직접 제조하거나 시판되는 제품을 구입하여 사용이 가능하다.
상기 반응식 1에서 화학식 2의 하이드록시 쿠마린 화합물과 화학식 3의 프로파질 알코올의 프로파질화, 고리화 반응시 본 발명에 따른 화학식 1의 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체 이외에 부산물로 퓨로[2,3-b]쿠마린 유도체가 얻어질 수 있다. 상기 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 생성으로 인해 추가의 분리 정제 공정이 필요하며, 본 발명에서 요구하는 퓨로[3.2-c]쿠마린의 수율이 낮아질 우려가 있다.
이에 따라 본 발명에서는 선택적으로 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체만을 고수율로 얻기 위해 구리 촉매 하에 반응을 수행하여 높은 수율로 목적 물질을 얻을 수 있다.
사용 가능한 구리 촉매는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 공지된 바의 모든 구리 촉매가 가능하다. 대표적으로, 상기 구리 촉매로는 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(∥)염 (Copper(II) trifluoromethanesulfonate , Cu(OTf)2), 테트라키스아세토니트릴 트리플레이트 구리(I)염((Tetrakisacetonitrile copper(I) triflate), 테트라키스(피리딘) 트리플레이트 구리(∥)염((Tetrakis(pyridine)copper(II) triflate), CuO4S · 5H2O , C5H3CuO2S , C6H5CuS, CuBr, CuI, CuO, CuF2, CuCl2, CuCl2·2H2O, CuBr2, CuI2, Cu(NO3)2, Cu(트리플루오로아세테이트)2, Cu2O, Cu(OAc)2·H2O, Cu(OAc)2, Cu(OSO2CF3)2, Cu(아세틸아세토네이트)2, Cu(ClO4)2, 헥사플루오로에세틸아세토네이트 구리(∥)염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하고, 가장 바람직하기로는 반응의 선택성 및 수율 측면에서 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(∥)염을 사용한다.
이때 구리 촉매 사용량은 화학식 2로 표시되는 프로파질 알코올 화합물 1 당량에 대해 0.05 당량 내지 0.1 당량 범위로 사용한다. 상기 구리 촉매 사용량이 0.05 당량 미만이면 그 양이 미미하여 촉매로서 원활한 작용이 어려워 반응 수율이 낮아질 수 있고, 0.1 당량을 초과하는 경우에는 반응 수율의 증가에 큰 영향을 미치치 않을 뿐만 아니라 목적 물질의 제조단가의 상승을 초래하는 문제점이 있다.
상기 용매는 유기 용매이며 상기 반응물질을 용해시키고 반응을 저해하지 않는 용매라면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하기로, 다이옥신, 나이트로메탄, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N'-다이메틸포름아마이드, N,N'-다이메틸아세트아마이드 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하고, 더욱 바람직하기로는 반응 시간, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 다이클로로메탄을 사용한다.
이러한 용매는 추가로 다른 용매와 혼합하여 사용이 가능하여, 추가 가능한 용매로는 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 운데칸, 도데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 2,2,4-트라이메틸 펜탄, 부틸 아세테이트, 3급 부틸 메틸 에테르, 다이옥산, 에틸 에테르, 아이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 벤젠, 자일렌, 에틸벤젠, 나이트로벤젠, 벤조니트릴, 아니솔, 피리딘, 브로모벤젠, 다이클로로벤젠, 트라이클로로벤젠, 다이브로모벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로폼, 클로로부탄, 사염화탄소, 다이클로로메탄, 트라이클로로에탄, 트라이클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 테트라클로로에틸렌, 클로로다이플루오로아세트산 또는 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이때 반응온도는 통상의 유기합성에서 사용되는 온도에서 사용가능하나, 반응시간 반응물질 및 출발물질의 양에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하기로 50 내지 160℃ 범위에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응온도가 상기 온도 범위를 벗어나는 경우 반응 수율이 저하될 수 있는 문제점이 있다.
반응시간은 출발물질, 용매의 종류 및 용매의 양, 반응온도 등에 따라 적절히 조절하는 것이 좋다. 예를 들어 상기 반응은 박층 크로마토그래피(Thin-layer chromatography) 등을 통하여 출발물질인 화학식 3의 프로파질 알코올 화합물이 모두 소모되었으며, 고리화되기 전에 중간체가 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다.
반응이 완결되면 유기층에 녹아있는 촉매를 물층으로 녹여 제거하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체 제조방법은 부산물이 최소화되며, 반응단계가 간단하고 수율을 높이는 효과가 있다.
이렇게 제조된 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체는 살충, 항암, 항산화, 항응고, 항균 및 항진균 등의 생물학적 활성과 관련된 다양한 분야에서 적절하게 응용될 수 있다. 특히, 의약품 및 천연물의 중간체 합성에 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[실시예 1] 2-메틸-3-페닐-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(2-methyl- 3-phenyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00006
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-페닐-2-프로핀-1-올 (39.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 4의 2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (63 mg, 76%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.84 (dd, 1H, J1=1.3Hz, J2= 7.8Hz), 7.52-7.30 (m, 8H), 2.51 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.7, 156.3, 152.3, 151.7, 130.3, 130.0, 129.9, 128.2, 127.8, 124.3, 120.6, 120.5, 117.1, 112.8, 109.6, 12.6
[실시예 2] 3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00007
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(4-메톡시페닐)-2-프로핀-1-올 (48.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 5의 3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (79.4 mg, 86%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.83 (dd, 1H, J1=1.4Hz, J2= 7.8Hz), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 159.2, 157.8, 156.1, 152.2, 151.2, 131.1, 130.2, 124.3, 122.2, 120.5, 120.1, 117.0, 113.7, 112.8, 109.7, 55.3, 12.6
[실시예 3] 2-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(2-methyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4 H - furo[3.2- c ]coumarin) 의 제조
Figure 112014094601111-pat00008
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로핀-1-올 (60.48 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 48시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 6의 2-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (23.2 mg, 23%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.90 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 2.55 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.7, 156.7, 152.4, 152.3, 133.8, 130.6, 130.2, 125.3, 125.2, 124.5, 120.7, 119.4, 117.2, 112.6, 109.3, 12.6
[실시예 4] 3-(3-(클로로페닐)-2-메틸-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(3-(3-chlorophenyl)-2-methyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00009
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(3-(클로로페닐)-2-프로핀-1-올 (49.98 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 6시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 7의 3-(3-(클로로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (45 mg, 48%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.85 (dd, 1H, J1=1.4Hz, J2= 7.8Hz), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.5, 156.4, 152.3, 152.1, 134.0, 131.8, 130.5, 129.7, 129.5, 128.3, 128.0, 124.4, 120.6, 119.3, 117.1, 112.6, 109.4, 12.6
[실시예 5] 2-메틸-3-(오쏘-토릴)-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(2-methyl-3-(o-tolyl)-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00010
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(오쏘-토릴)-2-프로핀-1-올 (43.85 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 8의 2-메틸-3-(오쏘-토릴)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (69.3 mg, 80%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.88 (dd, 1H, J1=1.5Hz, J2= 7.8Hz), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.7, 156.1, 152.4, 151.9, 137.8, 130.5, 130.2, 130.1, 129.7, 128.4, 125.7, 124.3, 120.6, 119.5, 117.2, 112.9, 111.0, 19.9, 12.2
[실시예 6] 3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00011
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(3-메톡시페닐)-2-프로핀-1-올 (48.66 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 9의 3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (28 mg, 30%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.87 (dd, 1H, J1=1.3Hz, J2= 7.8Hz), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 159.3, 157.7, 156.3, 152.3, 151.8, 131.2, 130.3, 129.2, 124.3, 122.2, 120.6, 120.4, 117.1, 115.6, 113.6, 112.8, 109.6, 55.3 12.7
[실시예 7] 2-메틸-3-(싸이오펜-2-일)-4 H -퓨로[3.2-c]쿠마린 (2-methyl-3-(thiophen-2-yl)-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00012
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(3-싸이오펜-2-일)-2-프로핀-1-올 (41.46 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 3시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 10의 2-메틸-3-(싸이오펜-2-일)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (45.1 mg, 64%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.82 (dd, 1H, J1=1.4Hz, J2= 7.8Hz), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 2.54 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.6, 156.3, 152.4, 152.0, 130.5, 129.1, 127.4, 125.8, 124.4, 120.7, 117.0, 114.4, 112.5, 109.3, 13.4
[실시예 8] 2-메틸-3-(나프탈렌-1-일)-4 H -퓨로[3.2 -c ]쿠마린(2-methyl-3-(naphthalen-1-yl)-4 H -furo[[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00013
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(나프탈렌-1-일)-2-프로핀-1-올 (54.67 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하여였다. 2시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 11의 2-메틸-3-(나프탈렌-1-일)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (66.7 mg, 68%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.94-7.90 (m, 3H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.4, 156.4, 152.9, 152.5, 133.7, 132.3, 130.3, 128.9, 128.6, 128.5, 127.7, 126.3, 125.9, 125.5, 125.3, 124.4, 120.7, 118.3, 117.2, 113.0, 111.4, 12.6
[실시예 9] 3-(2-브로모페닐)-2-메틸-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(3-(2-bromophenyl)-2-methyl-4 H -furo[[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00014
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(2-브로모페닐)-2-프로핀-1-올 (63.31 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 5.5시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 12의 3-(2-브로모페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (55.5 mg, 52%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.88 (dd, 1H, J1=1.3Hz, J2= 7.8Hz), 7.69 (dd, 1H, J1=0.9Hz, J2=8.1Hz), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.43-7.2 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.4, 156.0, 152.6, 152.5, 132.9, 132.8, 132.1, 131.4, 130.3, 129.9, 129.8, 127.3, 124.8, 124.4, 120.6, 119.4, 117.2, 112.9, 110.7, 12.7
[실시예 10] 3-(4-클로로페닐)-2-메틸-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(3-(4-chlorophenyl)-2-methyl-4 H -furo[[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00015
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(4-클로로페닐)-2-프로핀-1-올 (49.98 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 13의 3-(4-클로로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (69.8 mg, 75%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.86 (dd, 1H, J1=1.4Hz, J2= 7.8Hz), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 1H), 2.51 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.7, 156.5, 152.4, 151.8, 131.8, 131.2, 130.5, 129.2, 128.5, 124.4, 120.7, 119.5, 117.1, 112.7, 109.4, 12.6
[실시예 11] 2-메틸-3-(메타-토릴)-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(2-methyl-3-(m-tolyl)-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00016
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(메타-토릴)-2-프로핀-1-올 (43.86 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 3시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 14의 2-메틸-3-(메타-토릴)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (63.6 mg, 73%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.83 (dd, 1H, J1=1.3Hz, J2= 7.8Hz), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.19-7.17 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.7, 156.2, 152.3, 151.7, 137.7, 130.6, 130.2, 129.9, 128.6, 128.1, 127.0, 124.3, 120.6, 117.1, 112.8, 109.7, 21.5, 12.6
[실시예 12] 8-메톡시-2-메틸-3-페닐-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(8-methoxy-2-methyl-3-phenyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00017
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시-6-메톡시쿠마린 (69.18 mg, 0.36 mmol)과 1-페닐-2-프로핀-1-올 (39.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 4시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 15의 8-메톡시-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (34.6 mg, 38%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.52-7.44 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J= 2.9Hz), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.9, 156.2, 156.1, 151.7, 146.9, 130.0, 129.9, 128.2, 127.8, 120.1, 118.4, 113.3, 113.0, 109.8, 102.5, 55.9, 12.6
[실시예 13] 8-클로로-2-메틸-3-페닐-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(8-chloro-2-methyl-3-phenyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00018
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시-6-클로로쿠마린 70.77 mg, 0.36 mmol)과 1-페닐-2-프로핀-1-올 (39.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 16의 8-클로로-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (55.4 mg, 60%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.80 (d, 1H, J= 2.4Hz), 7.50-7.32 (m, 8H), 2.51 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.1, 154.9, 152.5, 150.6, 130.2, 129.9, 129.8, 129.7, 128.3, 128.0, 120.7, 120.1, 118.5, 113.8, 110.4, 12.7
[실시예 14] 7-메톡시-2-메틸-3-페닐-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(7-methoxy-2-methyl-3-phenyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00019
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시-7-메톡시쿠마린 (69.18 mg, 0.36 mmol)과 1-페닐-2-프로핀-1-올 (39.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 5.5시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 17의 7-메톡시-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (25 mg, 27%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.76-7.75 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 161.7, 158.0, 157.0, 154.1, 150.7, 130.2, 129.9, 128.2, 127.7, 121.6, 120.1, 112.7, 107.2, 106.3, 101.1, 55.7, 12.5
[실시예 15] 2,6-다이메틸-3-페닐-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(2,6-dimethyl-3-phenyl-4 H -furo[[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00020
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시-8-메틸쿠마린 (63.42 mg, 0.36 mmol)과 1-페닐-2-프로핀-1-올 (39.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 5.5시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 18의 2,6-다이메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (65.6 mg, 76%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.68 (dd, 1H, J1= 0.9Hz, J2= 7.7Hz), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.7, 156.7, 151.5, 150.8, 131.6, 130.2, 129.9, 128.2, 127.7, 126.6, 123.8, 120.4, 118.2, 112.4, 109.4, 16.1, 12.7
[실시예 16] 3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(3-(3-fluorophenyl)-2-methyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00021
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시쿠마린 (58.37 mg, 0.36 mmol)과 1-(3-플루오로페닐)-2-프로핀-1-올 (44.43 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 3시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 19의 3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (41.2 mg, 47%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.68 (dd, 1H, J1=1.4Hz, J2= 7.8Hz), 7.52-7.20 (m, 6H), 7.10-7.05 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 163.7, 161.3, 157.6, 156.4, 152.4, 152.1, 132.2, 132.1, 130.5, 129.8, 129.7, 125.8, 125.7, 124.4, 120.7, 119.5, 117.1, 117.0, 116.8, 114.9, 114.7, 112.7, 109.4, 12.7
[실시예 17] 2,8-다이메틸-3-페닐-4 H -퓨로[3.2- c ]쿠마린(2,8-dimethyl-3-phenyl-4 H -furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00022
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 4-하이드록시-6-메틸쿠마린 (63.42 mg, 0.36 mmol)과 1-페닐-2-프로핀-1-올 (39.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2.5시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 20의 2,6-다이메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (54.6 mg, 65%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 7.61 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.9, 156.4, 151.5, 150.5, 134.1, 131.3, 130.1, 129.9, 128.2, 127.7, 120.5, 120.3, 116.8, 112.4, 109.5, 20.9, 12.6
[실시예 18] 2-메틸-1-페닐-11 H -벤조[h]퓨로[[3.2- c ]쿠마린(2-methyl-1-phenyl-11 H -benzo[h]furo[3.2- c ]coumarin)의 제조
Figure 112014094601111-pat00023
테스트 튜브에 다이클로로에탄 (1.5 mL)을 용매로 하여 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(II)염 ((Cu(OTf)2), 5.43 mg, 0.015 mmol) 존재 하에 7,8-벤조-4-하이드록시쿠마린 (76.39 mg, 0.36 mmol)과 1-페닐-2-프로핀-1-올 (39.65 mg, 0.3 mmol)을 혼합한 후 80℃에서 교반하였다. 2.5시간 후 반응이 종결되면 물을 이용하여 촉매를 제거하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 화학식 21의 2-메틸-1-페닐-11H-벤조[h]퓨로[3.2-c]쿠마린 (37.7 mg, 39%)을 얻었다. 이때 부산물인 퓨로[2.3-b]크로몬 화합물이 생성되지 않았다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 293K, TMS): δ 8.58-8.55 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H) 2.54 (s, 3H) ppm ; 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 157.6, 157.3, 151.5, 149.0, 134.0, 130.1, 129.9, 128.2, 128.0, 127.9, 127.7, 127.2, 124.5, 123.3, 122.6, 120.4, 116.9, 109.2, 107.9, 12.7
실험예 1: 촉매 종류에 따른 수율 분석
본 실험예 1에서는 촉매 종류에 따른 수율 변화를 확인하였다. 실시예 1에서 제조된 2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(화학식 4) 합성에 있어 사용 촉매를 달리하여 반응을 수행하였다.
반응은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2a의 4-하이드록시쿠마린과 화학식 3a의 1-페닐-2-프로핀-1-올을 다이클로로에탄(1.5 mL)을 용매로 하여 반응시켰으며, 생성물로 화학식 4의 2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린, 부산물로 화학식 4′의 2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[2.3-b]크로몬을 얻었다. 반응산물의 수율은 1H NMR을 통해 분석하였다.
Figure 112014094601111-pat00024
R1=H, R2=
Figure 112014094601111-pat00025
구분 사용 촉매
(mol%)		 용매 온도
(℃)		 반응 시간
(hr)		 수율: 1a /1b
(%)
실시예 1 Cu(OTf)2 (5) 다이클로로에탄 80 2 83/0
비교예 1 TfOH (30) 다이클로로에탄 80 4 5/84
비교예 2 Bi(OTf)3 (5) 다이클로로에탄 reflux 3.5 42/39
상기 표 1을 참조하면, 구리 촉매를 대신 종래 알려진 TfOH 또는 Bi(OTf)3를 사용한 경우, 반응 시간이 각각 2시간, 3.5시간으로 실시예 1에서 반응 시간이 2시간이었던 것에 비해 증가한 것을 알 수 있었다.
특히 상기 화학식 4의 수율을 보면, 구리 촉매를 사용한 실시예 1의 경우 83%인 것에 비해 비교예 1 및 2의 경우 각각 5%, 42%로 현저히 감소함을 확인하였다. 또한, 목적물질이 아닌 화학식 4′의 수율을 살펴보면, 비교예 1 및 2에서는 각각 84%, 39% 생성됨을 확인하였다.
본 발명에 제조방법을 이용하면 부산물이 거의 없는 고순도의 퓨로-[3.2-c]쿠마린 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법은 구리 촉매를 이용함에 따라 고수율 및 고순도로 목적물질을 얻을 수 있다.
제조된 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체는 의약품 및 천연물의 중간체 합성에 이용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 반응식 1로 표시되며,
    구리 촉매 및 용매 존재 하에 화학식 2의 하이드록시 쿠마린 화합물과 화학식 3의 프로파질 알코올 화합물을 프로파질화, 고리화 반응시켜 화학식 1의 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체를 제조하는 방법:
    [반응식 1]
    Figure 112014119609139-pat00026

    (상기 반응식 1에서,
    R1은 수소(hydrogen); 할로겐(halogen); C1 내지 C6의 알킬(alkyl); C1 내지 C6의 할로알킬(haloalkyl); C1 내지 C6의 알콕시(alkoxy); C1 내지 C6의 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl); C3 내지 C20의 시클로알킬(cycloalkyl); 또는 C6 내지 C20의 아릴(aryl)이고, 이때 상기 아릴은 융착 고리(fused ring) 형성이 가능하고,
    R2는 C6 내지 C20의 아릴(aryl); 또는 고리 내 탄소 원자가 적어도 하나의 N, S, 또는 O로 치환된 C3 내지 C20의 포화 또는 불포화 헤테로아릴(heteroaryl)이고, 이때 상기 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)은 적어도 하나의 수소가 할로겐(halogen), C1 내지 C6의 알킬(alkyl), C1 내지 C6의 할로알킬(haloalkyl), C1 내지 C6의 알콕시(alkoxy), C1 내지 C6의 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl), C3 내지 C20의 시클로알킬(cycloalkyl), 또는 C6 내지 C20의 아릴(aryl)로 치환 또는 비치환된다)
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 R1은 수소; 할로겐; C1 내지 C4의 알킬; C1 내지 C4의 할로알킬; C1 내지 C4의 알콕시; C6 내지 C12의 아릴; 또는 C6 내지 C12의 융착 고리(fused ring)를 형성한 아릴이고,
    R2는 C6 내지 C12의 아릴; 또는 고리 내 적어도 하나의 탄소 원자가 S로 치환된 C5 내지 C12의 불포화 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 할로알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 또는 C6 내지 C12의 아릴로 치환 또는 비치환되는 것을 특징으로 하는 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 R1은 수소, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 또는 퓨즈드 페닐(fused phenyl)이고,
    상기 R2는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I), 싸이올(thiol), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 플루오로메틸(fluoromethyl), 다이플루오로메틸(difluoromethyl) 또는 트라이플루오로에틸(trifluoroethyl)로 치환 또는 비치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphtyl), 비페닐(biphenyl), 또는 싸이오페닐(thiophenyl)인 것을 특징으로 하는 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법:
    1) 2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl- 3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    2) 3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]]쿠마린(3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    3) 2-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4H- furo[3.2-c]coumarin)
    4) 3-(3-(클로로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(3-chlorophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    5) 2-메틸-3-(오쏘-토릴)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(o-tolyl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    6) 3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    7) 2-메틸-3-(싸이오펜-2-일)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린 (2-methyl-3-(thiophen-2-yl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    8) 2-메틸-3-(나프탈렌-1-일)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(naphthalen-1-yl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    9) 3-(2-브로모페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(2-bromophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    10) 3-(4-클로로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(4-chlorophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    11) 2-메틸-3-(메타-토릴)-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-3-(m-tolyl)-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    12) 8-메톡시-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(8-methoxy-2-methyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    13) 8-클로로-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(8-chloro-2-methyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]]coumarin)
    14) 7-메톡시-2-메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(7-methoxy-2-methyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    15) 2,6-다이메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2,6-dimethyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    16) 3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(3-(3-fluorophenyl)-2-methyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    17) 2,8-다이메틸-3-페닐-4H-퓨로[3.2-c]쿠마린(2,8-dimethyl-3-phenyl-4H-furo[3.2-c]coumarin)
    18) 2-메틸-1-페닐-11H-벤조[h]퓨로[3.2-c]쿠마린(2-methyl-1-phenyl-11H-benzo[h]furo[3.2-c]coumarin).
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 구리 촉매는 트리플루오로메탄설폰네이트 구리(∥)염 (Copper(II) trifluoromethanesulfonate , Cu(OTf)2), 테트라키스아세토니트릴 트리플레이트 구리(I)염((Tetrakisacetonitrile copper(I) triflate), 테트라키스(피리딘) 트리플레이트 구리(∥)염((Tetrakis(pyridine)copper(II) triflate), CuO4S · 5H2O , C5H3CuO2S , C6H5CuS, CuBr, CuI, CuO, CuF2, CuCl2, CuCl2·2H2O, CuBr2, CuI2, Cu(NO3)2, Cu(트리플루오로아세테이트)2, Cu2O, Cu(OAc)2·H2O, Cu(OAc)2, Cu(OSO2CF3)2, Cu(아세틸아세토네이트)2, Cu(ClO4)2, 헥사플루오로에세틸아세토네이트 구리(∥)염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 구리 촉매는 화학식 3으로 표시되는 프로파질 알코올 유도체 1 당량에 대해 0.05 당량 내지 0.1 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 용매는 다이옥신, 나이트로메탄, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N'-다이메틸포름아마이드, N,N'-다이메틸아세트아마이드 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 반응은 50 내지 160 ℃ 온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 퓨로[3.2-c]쿠마린 유도체의 제조방법.
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Chem. Commun. 2007, vol31, pp.3285-3287 *

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