TW201639814A - 製備哌啶－４－硫代甲醯胺鹽酸鹽之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露一種新穎之製備哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽的方法。

Description

製備哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽之方法
本發明係有關一種製備哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽(I)之方法。
哌啶-4-硫代甲醯胺衍生物為活性醫藥與農化成份之重要前體(參見WO 2008/013622、WO 2011/072207與WO 2011/076699)。
作為製備哌啶-4-硫代甲醯胺之起始物4-氰基哌啶通常由哌啶-4-羧醯胺開始製備，且係各種不同參考文獻與專利案已知者(J.Org.Chem. 1957,22,984-986；US 2006/0084808)。首先利用例如：磷醯氯或亞硫醯氯脫水，產生相應之4-氰基哌啶鹽酸鹽，使用合適鹼中和後，萃取，即可產生游離胺(4-氰基哌啶)。
哌啶-4-硫代醯胺之製備亦可在添加硫化氫下進行，產生4-氰基哌啶。然而在利用硫化氫製備哌啶-4-硫代甲醯胺衍生物之已知製法中，例如：WO 2008/013622與WO 2011/072207，及WO 2011/146182、WO 2009/094407與US 2010/0240619等其他文獻中，均需要N-經取代之4-氰基哌啶起始物，而需要額外之合成步驟。此等製法中另一個缺點為需要使用化學計量之鹼(例如：二乙醇胺)、必須使用DMF作為溶劑、需要使用乾冰冷凝器、或必須進行水溶液(有大量廢棄物)處理。可使用其他替代之鹼，特別在WO 2011/072207與Armi ski khimicheski zhurnal 1983,36,610-614(二乙基胺、吡啶與三乙基胺)；此時，硫化氫亦可呈其一種鹽型使用(硫化鈉、氫硫化鈉，等等)。可使用之其他硫化氫源亦可為硫化銨(其僅在水溶液狀態下安定)，如，例如WO 2013/127808中，經取代之哌啶-4-硫代甲醯胺之合成法。
在唯一有文獻說明之哌啶-4-硫代甲醯胺合成法中(參見J.Org.Chem. 1957,22,984-986)，先添加30%氨之甲醇溶液與4-氰基哌啶，最後引進硫化氫直到完全飽和為止。此製法亦出現上述缺點，例如：額外使用鹼(氨)。
由4-氰基哌啶得到之哌啶-4-硫醯胺可用於廣泛目的，包括噻唑衍生物之合成。為了此目的，在所謂漢奇(Hantzsch)噻唑合成法中，由硫醯胺與例如：氯乙醯基衍生物反應，產生相應噻唑。有些硫醯胺衍生物宜選擇酸性反應條件，例如：當其中一個共同反應物具有一級或二級胺作為另外的官能基時，其反應性會因刻意質子化而會顯著下降，因此不會在噻唑合成法中造成任何不需要之競爭性副反應。
因此需要得到直接產生哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽(I)之途徑，先製得之4-氰基哌啶鹽酸鹽(II)不需要中和，即可繼續與硫化氫反應。其優點在於節省為了進行中和操作所需要之化學計量之鹼及在製備哌啶-4-硫代甲醯胺後為了再度形成相應鹽酸鹽所需額外量之化學計量鹽酸。
基於上述先前技藝，本發明提供一種沒有上述缺點之製法來解決這些問題，因此提出一種形成高產量哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽(I)之更直接途徑。
上述問題已可採用製備式(I)哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽之方法解決 其特徵在於式(II)4-氰基哌啶鹽酸鹽 與硫化氫(III)，於觸媒量之式(IV)鹼R1N(R2)R3 (IV)，其中R1、R2、R3 分別獨立為氫、C1-C20烷基、芳基或雜芳基，或觸媒量之選自吡啶類(V)群組之雜芳香鹼之存在下，及在溶劑之存在下反應，產生式(I)化合物。
令人驚訝地，可在各種不同溶劑中，僅添加觸媒量之鹼即可製備產量佳且高純度之式(I)哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽，此表示根據本 發明製法可克服先前技藝曾說明製法之缺點。此反應較佳係於密閉反應容器中進行。
製法說明
哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽(I)之製法係由4-氰基哌啶鹽酸鹽(II)與硫化氫(III)及觸媒量之鹼(IV)或(V)，於合適溶劑中反應。
觸媒量鹼(IV)或(V)之用量通常分別佔哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽(I)用量之0.1%與20%之間，較佳為1%與5%之間。
合適溶劑為選自下列群組之溶劑：醚類(例如：四氫呋喃、乙醚、甲基第三丁基醚)、脂系與芳香系(例如：庚烷、環己烷、苯、甲苯或二甲苯)、醇類(例如：甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、環戊醇、環己醇)、醯胺類(例如：二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺)、水或此等溶劑群組之混合物。較佳為醇類：一級、二級 與三級醇類。特別佳為具有1至10個碳原子之醇類。極特別佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、環己醇、環戊醇。以正丁醇尤其佳。又以甲醇尤其佳。又以乙醇尤其佳。又以異丙醇尤其佳。又以異丁醇尤其佳。又以環己醇尤其佳。又以環戊醇尤其佳。
硫化氫(III)係呈氣體型式引進反應器中，監控反應器之內壓，調整壓力至0與10巴(相對壓力)之間之範圍。依所使用特定溶劑之溶解度而定，通常必需使用相對式(II)化合物之至少等莫耳量或過量之硫化氫(III)(1.00至10當量，較佳為1.1至5當量，更佳為1.5至3當量)。
根據本發明所使用之鹼類可為式(IV)鹼：R1N(R2)R3，其中R1、R2、R3分別獨立如下定義：氫、C1-C20烷基、苯基、吡啶基；或選自吡啶類(V)群組之雜芳香系鹼類，例如：甲基吡啶。較佳鹼類為三乙基胺、3-甲基吡啶、二-正丁基胺、正丁基胺。特別佳鹼為三乙基胺與二-正丁基胺。
根據本發明製法通常在0℃與200℃之間進行，較佳範圍為20℃與100℃之間，更佳範圍為40℃與80℃之間。
反應時間通常為30分鐘與48小時之間，較佳為2與24小時之間。進行式(I)化合物之操作與單離法時，通常使反應混合物冷卻至-20℃與25℃之間之溫度範圍，釋出任何殘存之壓力後，濾出沉澱，使用各例所使用之溶劑洗滌，及乾燥。
哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽(I)之製備實例
取50ml乙醇、15g 4-氰基哌啶鹽酸鹽(102.2mmol)與0.52g三乙基胺(5.1mmol)於250ml壓力反應器中加熱至60℃。隨後，將硫化氫引進反應器中，以保持恆定表壓4巴。5小時後，不再引進硫化氫，反應混合物再於60℃下攪拌12小時後，冷卻至20℃。經由氯漂白劑滌氣器排放過量硫化氫後，再度冷卻反應混合物至10℃，使用氮氣 吹掃反應器之氣體空間15分鐘。隨後使用玻璃抽吸過濾器抽吸濾出反應器中之固體，使用少量乙醇(25ml)再洗滌一次，及抽吸乾燥。於40℃減壓下完全乾燥後，得到16.8g(92.9mmol,91%理論值)所需之哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽(I)，純度99%(1H NMR)。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ=9.49(1H,s),9.37(1H,s),9.03(1H,bs),3.40(1H,bs),3.28(2H,m),2.81(3H,m),1.93(2H,m),1.82(2H,m)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ=209.8,45.7,42.5,28.2ppm.依相同反應製法，但改用其他鹼類，產生如下產量：

Claims (8)

  1. 一種製備式(I)哌啶-4-硫代甲醯胺鹽酸鹽之方法 其特徵在於式(II)4-氰基哌啶鹽酸鹽 與硫化氫(III)於觸媒量之式(IV)鹼R1N(R2)R3 (IV)，其中R1、R2、R3 分別獨立為氫、C1-C20烷基、芳基或雜芳基，或觸媒量之選自吡啶類(V)之雜芳香系鹼之存在下及在溶劑之存在下反應，產生式(I)化合物。
  2. 根據請求項1之方法，其特徵在於所使用之鹼為三乙基胺、3-甲基吡啶、二-正丁基胺、或正丁基胺。
  3. 根據請求項1之方法，其特徵在於所使用之鹼為三乙基胺。
  4. 根據請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該反應係於密閉之反應容器中進行。
  5. 根據請求項1至4中任一項之方法，其特徵在於該反應係於0℃之反應溫度下，較佳在20℃至100℃下，更佳在40℃至80℃下進行。
  6. 根據請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於該溶劑為一級、二級、或三級醇類，或此等醇類之混合物，或其中任何醇類與其他溶劑之混合物。
  7. 根據請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於該溶劑為具有1至10個碳原子之醇類。
  8. 根據請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於該溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、異丁醇、正丁醇、環戊醇、或環己醇。
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