BR112017018991B1 - Processo para preparação de hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida - Google Patents
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Abstract
processo para preparação de hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida. a presente invenção descreve um novo processo de preparação de hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida.
Description
[001] A presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de piperidina-4-carbotioamida hidrocloreto (I).
[002] Os derivados de piperidina-4-carbotioamida são precursores importantes para ingredientes agroquímicos e farmacêuticos ativos (cf. WO 2008/013622, WO 2011/072207 e WO 2011/076699).
[003] A preparação de 4-cianopiperidina, como material inicial para a preparação de piperidina-4-carbotioamida, geralmente procede da piperidina-4-carbamida e é conhecida por várias referências bibliográficas e patentes (J. Org. Chem. 1957, 22, 984-986; US 2006/0084808). A desidratação, por exemplo, por oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionil, origina em primeiro lugar o hidrocloreto de 4-cianopiperidina correspondente que, após neutralização com uma base adequada e subsequente extração, possibilita acesso à amina livre (4-cianopiperidina).
[004] A preparação de piperidina-4-tioamida é novamente efetuada com adição de sulfeto de hidrogênio para produzir 4- cianopiperidina. Nos processos de preparação conhecidos para derivados de piperidina-4-carbotioamida por meio de sulfureto de hidrogênio, por exemplo, em WO 2008/013622 e WO 2011/072207 e também em WO 2011/146182, WO 2009/094407 e US 2010/0240619 entre outros documentos, no entanto, o material inicial de 4- cianopiperidina N-substituído é necessário em todos os casos, o que requer uma etapa de síntese adicional. Uma desvantagem adicional nesses processos é que o uso estequiométrico de uma base (por exemplo, dietanolamina) é necessário, o DMF deve ser usado como solvente, é necessário um condensador de gelo seco ou um tratamento aquoso (grandes quantidades de resíduos) deve ser feito. Bases alternativas são usadas, inter alia, em WO 2011/072207 e no Ar mi' a "nskii khimicheskii zhurnal 1983, 36, 610-614 (dietilamina, piridina e trietilamina); nesse caso, o sulfeto de hidrogênio também pode ser usado na forma de um de seus sais (sulfeto de sódio, hidrogenossulfeto de sódio etc.). Uma outra fonte de sulfeto de hidrogênio utilizada também pode ser sulfeto de amônio (que é estável apenas como uma solução aquosa), como, por exemplo, em WO 2013/127808 na síntese de uma piperidina-4-carbotioamida substituída.
[005] Na única síntese literária de piperidina-4-carbotioamida descrita (consulte J. Org. Chem. 1957, 22, 984-986), a carga inicial é uma solução de amônia metanólica a 30% e a 4- cianopiperidina e o sulfeto de hidrogênio são finalmente introduzidos até a saturação estar completa. Este processo também mostra as desvantagens já mencionadas, por exemplo, o uso adicional de uma base (amônia).
[006] A piperidina-4-tioamida obtida a partir da 4- cianopiperidina pode ser usada para uma grande variedade de propósitos, incluindo a síntese de derivados de tiazol. A chamada síntese tiazol de Hantzsch, para este fim, as tioamidas reagem, por exemplo, com derivados de cloroacetil para produzir os tiazóis correspondentes. No caso de alguns derivados de tioamida, pode ser vantajoso escolher condições de reação acídica, por exemplo, quando um dos correagentes tem uma amina primária ou secundária como outro grupo funcional, cuja reatividade é claramente reduzida como resultado da protonação deliberada, e que, portanto, não leva a nenhuma reação lateral indesejada e concorrente na síntese de tiazol.
[007] Portanto, é desejável obter uma via direta para o hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida (I) sem ter que neutralizar o hidrocloreto de 4-cianopiperidina (II) inicialmente obtido para a reação subsequente com sulfeto de hidrogênio. A vantagem está na economia de uma quantidade estequiométrica da base necessária em cada caso para a operação de neutralização e de uma quantidade estequiométrica adicional de cloreto de hidrogênio para reformar o hidrocloreto correspondente após a preparação da piperidina-4-carbotioamida.
[008] Considerando a técnica anterior descrita acima, o problema abordado pela presente invenção é o de proporcionar um processo que não tenha as desvantagens acima mencionadas e, portanto, propicie uma via mais direta ao hidrocloreto de piperidina-4- carbotioamida (I) com rendimentos elevados.
[009] O problema acima descrito foi resolvido por um processo para a preparação de hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida da fórmula (I)
caracterizado por hidrocloreto de 4-cianopiperidina da fórmula (II)
reagir com sulfeto de hidrogênio (III) na presença de uma quantidade catalítica de base da fórmula (IV) R1N(R2)R3 (IV), na qual são cada um independentemente hidrogênio, C1-
[010] R1, R2, R3 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, aril ou heteroaril ou de uma quantidade catalítica de base heteroaromática a partir do grupo das piridinas (V) e de um solvente para produzir os compostos da fórmula (I).
[011] Surpreendentemente, o hidrocloreto de piperidina-4- carbotioamida da fórmula (I) pode ser preparado com bons rendimentos e com elevada pureza em vários solventes com a adição apenas de uma quantidade catalítica de base, o que significa que o processo de acordo com a invenção supera as referidas desvantagens dos processos de preparação descritos na técnica anterior. Essa reação é executada preferencialmente em um recipiente de reação fechado. Descrição do processo Esquema 1:
[012] O hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida (I) é da reação de hidrocloreto de 4- cianopiperidina (II) com sulfeto de hidrogênio (III) e uma base (IV) ou (V) em uma quantidade catalítica em um solvente adequado.
[013] A quantidade catalítica da base (IV) ou (V) usada normalmente varia entre 0,1% e 20%, de preferência entre 1% e 5%, com base em cada caso na quantidade de hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida (I) utilizado.
[014] Os solventes adequados são solventes do grupo dos éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, dietil éter, metil tert-butil éter), alifáticos e aromáticos (por exemplo, heptano, ciclohexano, benzeno, tolueno ou xileno), alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, tert-butanol, ciclopentanol, ciclo-hexanol), amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), água ou outras misturas destes grupos de solventes. É dado preferência aos alcoóis: alcoóis primários, secundários e terciários. É dado preferência particular a alcoóis que contêm 1 a 10 átomos de carbono. É dado preferência muito particular a metanol, etanol, isopropanol, n- butanol, i-butanol, ciclohexanol, ciclopentanol. O n-Butanol é especialmente preferencial. O metanol também é especialmente preferencial. O etanol também é especialmente preferencial. O isopropanol também é especialmente preferencial. O i-butanol também é especialmente preferencial. O ciclohexanol também é especialmente preferencial. O ciclopentanol também é especialmente preferencial.
[015] O sulfeto de hidrogênio (III) é introduzido no recipiente da reação na forma gasosa e a pressão interna do recipiente da reação é monitorada e ajustada a uma pressão entre 0 e 10 bar (pressão relativa). Dependendo da solubilidade no solvente usado em particular, geralmente é necessário usar o sulfeto de hidrogênio (III) pelo menos em uma quantidade equimolar ou em excesso (1,00 a 10 equivalentes, preferencialmente 1,1 a 5 equivalentes, mais preferencialmente 1,5 a 3 equivalentes) com base no composto da fórmula (II).
[016] As bases usadas para a reação de acordo com a invenção podem ser bases da fórmula (IV): R1N(R2)R3 onde R1, R2, R3 são cada um independentemente definido como segue: hidrogênio, C1-C20 alquil, fenil, piridil ou bases heteroaromáticas do grupo das piridinas (V), por exemplo, picolina. As bases preferenciais são trietilamina, 3-picolina, di-n-butilamina, n-butilamina. As bases particularmente preferenciais são a trietilamina e a di-n- butilamina.
[017] O processo, de acordo com a invenção, geralmente é executado entre 0°C e 200°C, preferencialmente no intervalo entre 20°C e 100°C, mais preferencialmente entre 40°C e 80°C.
[018] Geralmente, o tempo de reação fica entre 30 minutos e 48 horas, preferencialmente entre 2 e 24 horas.
[019] A elaboração e o isolamento do composto da fórmula (I) geralmente são geralmente efetuados por resfriamento da mistura da reação até um intervalo de temperatura entre -20°C e 25°C, liberando qualquer excesso de pressão ainda presente e depois filtração do precipitado, lavagem com o solvente usado em cada caso e secagem.
[020] 50 ml de etanol, 15 g de hidrocloreto de 4-cianopiperidina (102,2 mmol) e 0,52 g de trietilamina (5,1 mmol) são aquecidos a 60°C em um reator de pressão de 250 ml. Posteriormente, o sulfureto de hidrogênio é introduzido no reator, de modo que haja uma pressão de calibre constante de 4 bar. Após 5 horas, não é introduzido mais sulfeto de hidrogênio, e a mistura da reação é agitada a 60°C durante mais 12 horas e depois resfriada até 20°C. O excesso de sulfeto de hidrogênio é descarregado via depurador de cloro e depois a mistura da reação é resfriada até 10°C e o espaço de gás do reator é purificado com nitrogênio durante 15 minutos. Os sólidos presentes no reator são posteriormente filtrados com sucção usando um filtro de sucção de vidro, lavados mais uma vez com um pouco de etanol (25 ml) e secados por sucção. Após a conclusão da secagem a 40°C sob pressão reduzida, obtém-se 16,8 g (92,9 mmol, 91% de possibilidade) do hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida (I) desejado com uma pureza de 99% (1H RMN). 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ = 9,49 (1H, s), 9,37 (1H, s), 9,03 (1H, bs), 3,40 (1H, bs), 3,28 (2H, m), 2,81 (3H, m), 1,93 (2H, m), 1,82 (2H, m);13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ = 209,8, 45,7, 42,5, 28,2 ppm.
[021] Um procedimento de reação idêntico, exceto com o uso de bases alternativas, produz os rendimentos listados abaixo:
Claims (7)
1. Processo para preparação de hidrocloreto de piperidina-4- carbotioamida da fórmula (I)
caracterizado pelo hidrocloreto de 4-cianopiperidina da fórmula (II)
reagir com sulfeto de hidrogênio (III) na presença de uma quantidade catalítica de base da fórmula (IV) R1N(R2)R3 (IV), na qual R1, R2, R3 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, aril ou heteroaril ou de uma quantidade catalítica de base heteroaromática a partir do grupo das piridinas (V) e de um solvente para produzir os compostos da fórmula (I) em que a quantidade catalítica da base (IV) ou (V) utilizada está entre 0,1% e 20%, com base na quantidade de hidrocloreto de piperidina-4-carbotioamida (I) utilizada, e em que o solvente é selecionado a partir de álcoois primários, secundários e terciários.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela base usada ser trietilamina, 3-picolina, di-n-butilamina ou n- butilamina.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela base usada ser trietilamina.
4. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pela reação ser executada em um recipiente de reação fechado.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela reação ser executada em uma temperatura da reação de > 0°C.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo solvente ser um álcool com 1 a 10 átomos de carbono.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo solvente ser metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, i-butanol, n-butanol, ciclopentanol ou ciclohexanol.
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
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