CN107406387A - 制备哌啶‑4‑硫代甲酰胺盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明记载了一种制备哌啶‑4‑硫代甲酰胺盐酸盐的新方法。

Description

制备哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐的方法
本发明涉及一种制备哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐(I)的新方法。
哌啶-4-硫代甲酰胺衍生物是活性药物和农用化学成分的重要前体(参见WO2008/013622、WO 2011/072207和WO 2011/076699)。
4-氰基哌啶——作为制备哌啶-4-硫代甲酰胺的原料——的制备通常从哌啶-4-脲(piperidine-4-carbamide)开始进行，并且从多种参考文献和专利已知(J.Org.Chem.1957,22,984-986；US 2006/0084808)。首先，例如用三氯氧磷或氯化亚砜进行脱水，得到相应的4-氰基哌啶盐酸盐，其在使用合适的碱中和并随后萃取后，得到游离胺(4-氰基哌啶)。
哌啶-4-硫代酰胺的制备又通过将硫化氢加入到4-氰基哌啶中而实现。然而，在已知的使用硫化氢制备哌啶-4-硫代甲酰胺衍生物的方法中，例如在WO 2008/013622和WO2011/072207中以及在WO 2011/146182、WO 2009/094407和US 2010/0240619及其他文献中，在所有情况下均需要N-取代的4-氰基哌啶原料，这需要额外的合成步骤。发现这些方法的另外的缺点是需要按化学计量使用碱(例如二乙醇胺)，必须使用DMF作为溶剂，需要干冰冷凝器或者必须进行水溶液后处理(大量废弃物)。特别地，在WO 2011/072207和36,610-614中使用可选的碱(二乙胺、吡啶和三乙胺)；在这种情况下，硫化氢也可以其盐(硫化钠、硫氢化钠等)之一的形式使用。所使用的另一个硫化氢源还可以是硫化铵(其仅作为水溶液是稳定的)，例如在WO 2013/127808中在合成取代的哌啶-4-硫代甲酰胺中。
在描述合成哌啶-4-硫代甲酰胺的唯一文献(参见J.Org.Chem.1957,22,984-986)中，初始进料为30％甲醇氨溶液和4-氰基哌啶，最后引入硫化氢直到完全饱和。该方法也显示了上述缺点，例如额外使用碱(氨)。
由4-氰基哌啶获得的哌啶-4-硫代酰胺可用于各种目的，包括合成噻唑衍生物。在所谓的Hantzsch噻唑合成中，为此目的，使硫代酰胺例如与氯乙酰基衍生物反应，得到相应的噻唑。在一些硫代酰胺衍生物的情况下，选择酸性反应条件可能是有利的，例如当共反应物之一具有伯胺或仲胺作为另外的官能团时，其反应性由于有目的的质子化而明显降低，并因此不会在噻唑合成中导致任何不希望的、竞争性的副反应。
因此，期望获得一种制备哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐(I)的直接路线，而不必中和最初获得的用于随后与硫化氢反应的4-氰基哌啶盐酸盐(II)。优点在于节省了在每种情况下中和操作所需要的化学计量量的碱以及在制备哌啶-4-硫代甲酰胺之后重新形成相应的盐酸盐的额外的化学计量量的氯化氢。
鉴于上述现有技术，本发明所解决的问题在于提供一种没有上述缺点的方法并因此给出以高收率制备哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐(I)的更直接的路线。
上述问题通过一种制备式(I)的哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐的方法而解决
其特征在于，使式(II)的4-氰基哌啶盐酸盐
与硫化氢(III)在催化量的式(IV)的碱
R1N(R2)R3 (IV)，
其中
R1、R2、R3各自独立地为氢、C1-C20烷基、芳基或杂芳基
或催化量的选自吡啶类的杂芳族碱(V)以及溶剂的存在下反应而得到式(I)的化合物。
出人意料地，式(I)的哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐可在多种溶剂中在仅加入催化量的碱的情况下以高收率和高纯度制备，这意味着本发明的方法克服了现有技术中所述制备方法的上述缺点。该反应优选在密闭的反应容器中进行。
方法说明
方案1：
哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐(I)通过使4-氰基哌啶盐酸盐(II)与硫化氢(III)和催化量的碱(IV)或(V)在合适的溶剂中反应而制备。
所使用的催化量的碱(IV)或(V)通常在0.1％和20％之间，优选在1％和5％之间，每种情况下基于所使用的哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐(I)的量计。
合适的溶剂为选自如下的溶剂：醚(例如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚)、脂族和芳族化合物(例如庚烷、环己烷、苯、甲苯或二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环戊醇、环己醇)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、水或这些溶剂的混合物。在本文中，优选醇：伯醇、仲醇和叔醇。特别优选具有1至10个碳原子的醇。非常特别 优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环己醇、环戊醇。特别优选正丁醇。还特别优选甲醇。还特别优选乙醇。还特别优选异丙醇。还特别优选异丁醇。还特别优选环己醇。还特别优选环戊醇。
将硫化氢(III)以气体形式引入至反应容器中，监控反应容器的内部压力并调节至0至10巴(相对压力)的压力。根据硫化氢(III)在所使用的具体溶剂中的溶解度，通常需要使用至少等摩尔量或过量(1.00至10当量，优选1.1至5当量，更优选1.5至3当量)的硫化氢(III)，基于式(II)的化合物计。
用于本发明的反应的碱可为式(IV)的碱：R1N(R2)R3，其中R1、R2、R3各自独立地定义如下：氢、C1-C20烷基、苯基、吡啶基；或选自吡啶类的杂芳族碱(V)，例如甲基吡啶。优选的碱是三乙胺、3-甲基吡啶、二正丁胺、正丁胺。特别优选的碱是三乙胺和二正丁胺。
本发明的方法通常在0℃和200℃之间进行，优选在20℃至100℃的范围内进行，更 优选在40℃和80℃之间进行。
反应时间通常在30分钟和48小时之间，优选在2和24小时之间。
式(I)的化合物的后处理和分离通常通过以下方式进行：将反应混合物冷却至-20℃和25℃之间的温度范围，释放仍存在的任何超压，然后滤出沉淀物，将其使用在每种情况下所用的溶剂洗涤并干燥。
制备哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐(I)的实施例
在250mL的压力反应器中，将50mL乙醇、15g 4-氰基哌啶盐酸盐(102.2mmol)和0.52g三乙胺(5.1mmol)加热到60℃。随后，将硫化氢引入到反应器中，使得恒定表压为4巴。5小时后，不再引入硫化氢，并将反应混合物在60℃下再搅拌12小时，然后冷却至20℃。经由氯漂白洗涤器释放过量的硫化氢，然后将反应混合物再冷却至10℃，并将反应器的气体空间用氮气吹扫15分钟。随后使用玻璃吸滤器抽滤出存在于反应器中的固体，再用少量乙醇(25mL)洗涤一次并抽干。在40℃、减压下完成干燥后，得到16.8g(92.9mmol，理论值的91％)所需的哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐(I)，纯度为99％(1H NMR)。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ＝9.49(1H,s),9.37(1H,s),9.03(1H,bs),3.40(1H,bs),3.28(2H,m),2.81(3H,m),1.93(2H,m),1.82(2H,m)；
13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ＝209.8,45.7,42.5,28.2ppm。
进行相同的反应步骤——除了使用可选的碱——得到以下所列的收率：

Claims (8)

1.制备式(I)的哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐的方法
其特征在于，使式(II)的4-氰基哌啶盐酸盐
与硫化氢(III)在催化量的式(IV)的碱
R1N(R2)R3(IV)，
其中
R1、R2、R3各自独立地为氢、C1-C20烷基、芳基或杂芳基
或催化量的选自吡啶类的杂芳族碱(V)以及溶剂的存在下反应而得到式(I)的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所用的碱为三乙胺、3-甲基吡啶、二正丁胺或正丁胺。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所用的碱为三乙胺。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，所述反应在密闭的反应容器中进行。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于，所述反应在≥0℃的反应温度下进行，优选在20℃至100℃下进行，更优选在40℃至80℃下进行。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于，所述溶剂为伯醇、仲醇或叔醇或这些醇的混合物，或者将这些醇中的任一种与其他溶剂混合。
7.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于，所述溶剂为具有1至10个碳原子的醇。
8.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、环戊醇或环己醇。
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