BR112016028698B1 - preparação de piperidina-4-carbotioamida - Google Patents

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Abstract

PREPARAÇÃO DE PIPERIDINA-4-CARBOTIOAMIDA. A presente invenção descreve um novo processo de preparação de piperidina-4-carbotioamida.

Description

[001] A presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de piperidina-4-carbotioamida.
[002] Os derivados de piperidina-4-carbotioamida são precursores importantes para ingredientes agroquímicos e farmacêuticos ativos (cf. WO 2008/013622, WO 2011/072207 e WO 2011/076699).
[003] Os processos referidos em WO 2008/013622 e WO 2011/072207 e inter alia, também em WO 2011/146182, WO 2009/094407 e US 2010/0240619 para preparar os derivados de piperidina-4- carbotioamida todos empregam 4-cianopiperidina N-substituída como material inicial. Entretanto, a desvantagem desses processos é que eles exigem suas quantidades estequiométricas de uma base (por ex., dietanolamina), DMF como solvente, um condensador de gelo seco ou uma elaboração aquosa (grandes quantidades de resíduos). Pode ser assumido que os processos citados requerem um grande excedente de sulfeto de hidrogênio.
[004] Dietilamina, piridina e trietilamina são citados como bases alternativas em, inter alia, WO 2011/072207 e Armi'a'nskii khimicheskii zhurnal 1983, 36, 610-614, da mesma forma, o sulfeto de hidrogênio também pode ser usado na forma de um de seus sais (sulfeto de sódio, sulfeto de hidrogênio sódico etc.). O primeiro documento denominado se refere a um longo tempo de reação (72 horas) em uma reação de exemplo descrita em termos experimentais.
[005] Uma outra fonte de sulfeto de hidrogênio que pode ser empregada, conforme descrito, por exemplo, em WO 2013/127808 na síntese de uma piperidina-4-carbotioamida substituída, é o sulfeto de amônio (estável apenas como uma solução aquosa). Este documento novamente descreve tempos de reação relativamente longos (24 horas) e, além disso, há novamente uma necessidade de elaboração aquosa da solução da reação de DMF e também para extração do produto com purificação cromatográfica subsequente.
[006] O documento US2010/197703 descreve uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano em vez de dimetilformamida usado predominantemente. O sulfeto de amônio é igualmente usado neste caso. Entretanto, as desvantagens citadas acima são encontradas aqui também, com um problema adicional sendo o rendimento muito baixo, de apenas 25%.
[007] A única síntese literária de piperidina-4-carbotioamida (I), sobre esse assunto consulte J. Org. Chem. 1957, 22, 984-986, compreende inicialmente o carregamento de uma solução de amônia metanólica a 30% e 4-cianopiperidina e introdução subsequente de sulfeto de hidrogênio até a saturação completa. Entretanto, este processo também tem desvantagens, por exemplo, o uso adicional de uma base (amônia) e um longo tempo de reação de 48 horas.
[008] O problema tratado pela presente invenção devido à arte antecedente descrita anteriormente é o fornecimento de um processo que não tenha as desvantagens citadas anteriormente e, consequentemente, forneça uma rota de alto rendimento para piperidina-4-carbotioamida (I).
[009] Foi constatado que o problema descrito acima é solucionado por um processo para preparar piperidina-4-carbotioamida da fórmula (I),
Figure img0001
caracterizado por 4-cianopiperidina da fórmula (II),
Figure img0002
reagir com sulfeto de hidrogênio (III) na presença de um solvente para produzir o composto de fórmula (I).
[010] Surpreendentemente, a piperidina-4-carbotioamida da fórmula (I) é obtida em ótimos rendimentos e com pureza elevada em vários solventes sem a adição de uma outra base, assim, o processo, de acordo com a invenção, supera as desvantagens dos métodos de preparação da arte antecedente. Essa reação é executada preferencialmente em um recipiente de reação vedado. Descrição do processo Esquema 1:
Figure img0003
[011] A piperidina-4-carbotioamida (I) é preparada pela reação de 4-cianopiperidina (II) com o sulfeto de hidrogênio (III) em um solvente adequado a uma temperatura de > 0°C em um recipiente de reação vedado.
[012] Os solventes adequados são os aqueles selecionados no grupo que consiste em éteres (por ex., tetra-hidrofurano, dietil éter, metil tert-butil éter), alifáticos e aromáticos (por ex., heptano, ciclohexano, benzeno, tolueno ou xileno), alcoóis (por ex., metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, tertbutanol, ciclopentanol, ciclohexanol), amidas (por ex., dimetilformamida, dimetilacetamida), água e também suas misturas. Entre esses elementos, é dado preferência a alcoóis, primários e secundários e também a alcoóis terciários. É dado preferência particular a alcoóis que compreendem 1 a 10 átomos de carbono. É dado preferência muito particular a metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, ciclohexanol, ciclopentanol. O n-Butanol é especificamente preferencial. Metanol é especificamente preferencial. Etanol é especificamente preferencial. Isopropanol é especificamente preferencial. i- Butanol é especificamente preferencial. Ciclohexanol é especificamente preferencial. Ciclopentanol é especificamente preferencial.
[013] o ácido sulfídrico (III) é introduzido no recipiente da reação na forma gasosa e a pressão interna do recipiente da reação é monitorada e ajustada a uma pressão entre 0 e 10 bar (pressão relativa). Geralmente, dependendo da solubilidade no solvente empregado em particular, o sulfeto de hidrogênio (III) precisa ser empregado em pelo menos uma quantidade equimolar ou em excesso (1,00 a 10 equivalentes, preferencialmente 1,1 a 5 equivalentes, mais preferencialmente 1,5 a 3 equivalentes) com base no composto da fórmula (II).
[014] O processo, de acordo com a invenção, geralmente é executado entre 0°C e 200°C, preferencialmente no intervalo entre 20°C e 100°C, mais preferencialmente entre 40°C e 80°C.
[015] Geralmente, o tempo de reação fica entre 30 minutos e 24 horas, preferencialmente entre 2 e 12 horas.
[016] A elaboração e o isolamento do composto da fórmula (I) geralmente compreendem o resfriamento da mistura da reação a uma temperatura que varia entre -20°C e 25°C para reduzir o composto da fórmula (I) como precipitado. Qualquer pressão em excesso remanescente é liberada e o precipitado é filtrado, lavado com solvente em particular empregado e secado.
[017] Quando o composto da fórmula (I) obtido dessa forma submetido ao tratamento com ácidos, são produzidos os sais correspondentes.
Exemplo de preparação de piperidina-4-carbotioamida
[018] Em um reator de pressão de 250 ml , 100 ml de n-butanol e 25 g de cianopiperidina (220 mmol) são aquecidos a 60°C e o sulfeto de hidrogênio é introduzido no reator para manter uma pressão excedente constante de 4 bar (um total de 17,5 g (513 mmol) de sulfeto de hidrogênio é introduzido no reator durante o tempo de reação). Depois de 6 horas não é introduzido mais sulfeto de hidrogênio, e a mistura da reação é agitada a 60°C por mais 6 horas e depois é resfriada a 10°C durante 2 horas. O excesso de sulfeto de hidrogênio é liberado via purificador de alvejante de cloro, o espaço de gás do reator é purificado com nitrogênio durante 15 minutos e o sólido produzido é filtrado com sucção via filtro de sucção de vidro. O sólido obtido é lavado uma vez com n-butanol e secado com sucção antes de ser totalmente secado a vácuo a 40°C.
[019] Isso produz 29,9 g (207 mmol, 90% de possibilidade) do produto desejado, piperidina-4-carbotioamida (I), em pureza de 97% (1H NMR). 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ = 9,31 (1H, bs), 9,04 (1H, bs), 2,94 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,43 (m, 2H), 2,30 (bs, 1H), 1,58 ppm (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ = 212,1, 50,2, 45,5, 32,2 ppm.
[020] A mesma reação executada com solventes alternativos produz os rendimentos e as purezas informados abaixo:
Figure img0004

Claims (6)

1. Processo para preparação de piperidina-4-carbotioamida da fórmula (I),
Figure img0005
caracterizado por 4-cianopiperidina da fórmula (II),
Figure img0006
reagir com sulfeto de hidrogênio (III) na presença de um solvente e sem adição de uma base adicional para produzir o composto da fórmula (I).
2. Processo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pela reação ser executada em um recipiente de reação vedado.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 e 2, caracterizado pela reação ser executada em uma temperatura da reação de ^ 0°C, preferencialmente de 20°C a 100°C, mais preferencialmente de 40°C a 80°C.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo solvente ser um álcool primário, secundário ou terciário ou sua mistura dos mesmos ou qualquer um desses alcoóis ser misturado com outros solventes.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo solvente ser um álcool que compreende 1 a 10 átomos de carbono.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo solvente ser metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, i-butanol, n-butanol, ciclopentanol ou ciclohexanol
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